CN112274523A - 一种治疗脂肪肝的药物和治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗脂肪肝的药物和治疗方法，具体涉及靶向HCBP6用于治疗或预防单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病、多发性硬化(MS)和心脑血管动脉粥样硬化的药物的筛选方法、及使用上述方法筛选获得的药物单体和药物组合物。HCBP6可以感受肝细胞内TC、TG的水平变化并发生相应变化以及震荡调节细胞内TC、TG的水平，维持细胞内TC和TG内环境的稳定。本发明建立了HCBP6基因敲除的小鼠和斑马鱼动物模型。筛选获得人参皂苷Rh2可以显著上调HCBP6基因的表达，并实现抑制TC、TG的合成，对于脂肪肝、糖尿病、心脑血管动脉粥样硬化等疾病具有显著的治疗作用。
Description
本分案申请的母案申请日为2017年4月12日，申请号为201710235230.X，发明名称为“一 种治疗脂肪肝的药物和治疗方法”。
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种靶向HCBP6基因筛选治疗或预防脂肪 肝等疾病的药物的方法，以及通过上述方法筛选获得的药物。
背景技术
脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。有数据统计，80％的肝 癌是由病毒型肝炎引起，而脂肪肝是公认的隐蔽性肝硬化的常见病因，成为仅次于病毒性肝 炎的第二大肝病。近年来，我国脂肪肝的患病率不断提升并出现年轻化趋势，据统计，脂肪 肝在中国的发病率约为18％，发达城市则更高。
脂肪肝不仅是一种独立疾病，还会引起多种共病的产生。脂肪肝长期患病不仅会引起肝 硬化，患者的血糖、血脂代谢等都会受到严重影响。引起脂肪肝的原因大致可分为代谢性和 病毒感染。代谢性多见于酒精性脂肪肝、糖尿病脂肪肝、肥胖性脂肪肝、快速减肥性脂肪肝、 药物性脂肪肝、妊娠脂肪肝等等，病毒感染则多见于丙型肝炎病毒(HCV)感染。
目前临床上常用的保肝药物有维生素类，促进肝脏解毒的药物，促进能量代谢的药物， 促进蛋白质合成的药物，抗脂肪肝的药物及抗纤维化的药物等多种。但到目前为止，尚无防 治脂肪肝的有效单体药物，对于脂肪肝的治疗多依赖于复方的中药/中成药；或西药常选用保 护肝细胞、去脂药物及抗氧化剂等，以及某些降脂药物，例如他汀类降脂药等等。
目前针对高胆固醇血症，有一系列的他汀类药物，并得到广泛应用。高甘油三脂血症目 前还缺乏有效的治疗药物和治疗方法。关于脂肪性肝炎NASH目前已经成为全球患者数最多 的肝病类型，但是除了调整生活方式，目前还缺乏有效的药物干预。
因此，研究脂肪肝发病机理，并相应筛选或开发出能够治疗脂肪性肝病的有效药物成为 肝病治疗领域的共同诉求。2002年发明人曾报道利用酵母双杂交(yeast-twohybrid)技术从 肝细胞cDNA文库中筛选到与HCV核心蛋白结合的人的基因HCBP6。但是长期以来关于 HCBP6的功能研究推进缓慢，鲜有研究报道。发明人在此基础上应用系列的分子生物学技术， 证实HCBP6可以显著抑制TC和TG的合成，维持细胞内TC和TG内环境的稳定。基于TC、TG等脂类代谢与心脑血管、糖尿病的紧密关系，脂类代谢的分子生物学机制研究具有非常重 要的意义。但是否确实是HCBP6在TC和TG合成中起负调控作用，或是在它的上游存在其 他调控机制，还有待进一步研究。
发明内容
针对上述现有技术中存在的缺陷和空白，本发明建立了HCBP6基因过表达或沉默的细胞 模型，建立了HCBP6基因敲除的小鼠和斑马鱼动物模型，以及建立了脂肪肝小鼠模型。在细 胞模型和动物模型的基础上验证了HCBP6对于TC、TG的负调控作用；并在细胞模型和动 物模型的基础上筛选获得一系列人参皂苷单体化合物，例如Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇，它们可以显著上调HCBP6基因的表达，并实现抑制TC、TG的合成；对于高脂饮 食引起的小鼠脂肪肝模型，具有显著的治疗作用。基于TC、TG等脂类代谢与心脑血管、糖 尿病的紧密关系，Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇可以通过调控HCBP6从而抑制TC、 TG合成，治疗脂肪性肝炎、糖尿病、多发性硬化、高甘油三酯血症、和/或心脑血管动脉粥 样硬化等多种疾病。
本发明的具体技术方案如下：
本发明提供了一种HCBP6基因敲除的动物模型，其特征在于，所述动物为小鼠或斑马鱼。 所述动物模型的制备方法包含以下步骤：
1)靶基因定位：人基因HCBP6在小鼠中对应基因4833415N24Rik(NM_026126.4)；
2)TALEN设计和构建：将基因4833415N24Rik外显子3作为TALEN基因编辑术靶点；
3)基因编辑：小鼠受精卵原核注射经TALEN编辑的mRNA，注射后的受精卵移植入假孕母鼠的体内；
4)获得阳性F0代小鼠：饲养移植受体母鼠，并鉴定阳性F0代小鼠；
5)获得种系遗传的F1代杂合小鼠：将步骤4)获得的阳性小鼠与野生小鼠合笼交配， 获得F1代杂合小鼠；
6)获得HCBP6基因敲除的纯合型小鼠：F1代小鼠自交，获得纯合型HCBP6基因敲除小鼠。
本发明提供了一种HCBP6基因或HCBP6蛋白作为药物靶点在筛选和/或制备预防和/或 治疗脂肪肝药物中的用途。
本发明提供了一种HCBP6激动剂在制备预防和/或治疗脂肪肝药物中的用途。
本发明提供了一种人参皂苷在制备预防和/或治疗脂肪肝、脂肪性肝炎、糖尿病、多发性 硬化、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和/或心脑血管动脉粥样硬化药物中的用途，所述人参 皂苷选自Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇中的一种或多种的组合，优选Rh2、Rb3、Rc、CK。
人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇能够抑制胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG) 的合成和/或积累。
本发明提供了一种包含人参皂苷的药物组合物，其特征在于，人参皂苷为唯一有效药用 组分，组合物中还包含药学可接受的辅料。所述人参皂苷选自Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或 人参二醇中的一种或多种的组合，优选Rh2、Rb3、Rc、CK。上述药物组合物，可经胃肠道、皮下注射和/或静脉注射给药。
本发明提供了一种人参皂苷Rh2用于制备用以预防和/或改善脂肪肝、脂肪性肝炎、糖 尿病、多发性硬化、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和/或心脑血管动脉粥样硬化的健康功能 食品中的用途。
本发明提供了一种健康功能食品，其包含人参皂苷Rh2及其他食品常用辅料，不包含其 他的人参皂苷成分。
在本发明中，人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇可使用从市售或在自然界中栽培或摘取的人参中分离的人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇；或从其他包 含人参皂苷的植物中分离的人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇；或从所分离出 的人参皂苷转化的参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇。或者，可使用通过化学合 成方法或生物发酵方法而合成的人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇，只要为本 发明的表现出肝病预防或治疗效果的人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇，则可 无限制地使用。
上述肝病可选自由肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝功能不全及肝癌所构成的群组，但并不限 制于此。
肝炎是指肝细胞及肝组织的炎症，如果因慢性肝炎而长期反复破坏肝细胞并再生的过程， 则肝内的纤维组织与再生结节增加而演变为肝硬变或肝硬化。如果肝硬变发展到一定等级以 上，则可诱发肝性脑病(Hepatic encephalopathy)、食道静脉曲张(Esophageal varix)等并发症。
脂肪肝(fatty liver)是指肝中堆积有大于在正常的肝中脂肪所占的比例(5％)的脂肪。所述 脂肪肝可为酒精性脂肪肝或因肥胖、快速减肥、糖尿病、高血脂症或药物、妊娠等引起的非 酒精性脂肪肝。
本发明中所使用的术语“预防”可指向个体施用本发明的人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、 Rh1或人参二醇而抑制或延缓肝病的发病的所有行为。
本发明中所使用的术语“治疗”可指向肝病疑似个体施用所述包含人参皂苷Rh2、Rb3、 Rc、CK、Rh1或人参二醇组合物中的一种或其组合而使肝病症状好转或利于症状缓解的所有 行为。
本发明的药物组合物可作为单一制剂来使用，还可加添公认的具有肝病治疗效果的药物 而制备成复合制剂来使用，可通过利用在药学上可接受的载体或赋形剂来制剂化而制备成单 位容量形态或装入到多容量容器内制备。
本发明中所使用的术语“在药学上可接受的载体/辅料”可指既不刺激生物体又不阻碍所 注入的化合物的生物学活性及特性的载体或稀释剂。在本发明中可使用的所述载体的类型并 无特别限制，可使用在本技术领域中普遍使用且在药学上容许的任一载体。作为所述载体的 非限制性的例，可列举食盐水、灭菌水、林格氏液、缓冲食盐水、白蛋白注射溶液、葡萄糖 溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。这些可单独使用或混合两种以上来使用。另外，可 视需要添加抗氧化剂、缓冲液及/或抑菌剂等其他普通添加剂来使用，还可加添稀释剂、分 散剂、表面活性剂、结合剂、润滑剂等而制剂化成如水溶液、悬浮液、乳浊液等的注射用剂 型、丸剂、胶囊、颗粒或片剂等来使用。
本发明的药物组合物可包含在药学上有效量的人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇中的任一种或其组合。
在本发明中，术语“在药学上有效量”是指足以按照可应用于医学治疗的合理的受益/危 险比例治疗疾病的量，通常每天可分1次至数次施用如下量：0.001至1000mg/kg，优选为 0.05至200mg/kg，更优选为0.1至100mg/kg。然而，根据本发明的目的，针对特定患者的 具体治疗有效量优选为按照所要达成的反应的类型及程度、不同情况下是否使用其他制剂等 具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及食疗、施用时间、施用路径及组合 物的分泌率、治疗期间、与具体组合物一起使用或同时使用的药物等各种因子与在医学领域 中公开的类似因子来采用不同的应用方式。
本发明的药物组合物可作为单个治疗剂来施用，或者可与其他治疗剂并用，也可与以往 的治疗剂依次施用或同时施用。另外，可单一施用或多重施用。重要的是考虑所述要素而施 用既不诱发副作用也能够以最少的量获得最大效果的量，这可由本领域技术人员容易地决定。
本发明中所使用的术语“施用”是指采用某种适当的方法向患者导入本发明的药物组合 物，只要可到达靶组织则本发明的组合物的施用路径可为口服或非口服的各种路径。
本发明的药物组合物的施用方式并无特别限制，可采用在本技术领域中普遍使用的方法。 作为所述施用方式的非限制性的方式，可采用口服或非口服方式施用组合物。本发明的药物 组合物可与施用方式对应地制备成各种剂型。
本发明的组合物的施用频度并无特别限制，可一天施用一次或分量施用多次。
发明人对高丽参水溶性提取物进行了系统的筛选，首次发现人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、 CK、Rh1或人参二醇化学成分可以显著提高HCBP6基因的表达水平，并实现对TC和TG合成的显著抑制，在细胞模型和动物模型上均得到证实，从而完成了这一发明。人参皂苷Rh2、Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇在自然界中广泛存在，直接可以成药，无副作用，是开发预 防和/或治疗脂肪肝、脂肪性肝炎、糖尿病、多发性硬化、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、 心脑血管动脉粥样硬化和/或其他脂类代谢疾病药物的重要源泉。
附图说明
图1.HCBP6在L02及HepG2细胞内的过表达及沉默效果：a.HCBP6过表达；b.HCBP6基因干扰。
图2.过表达或沉默HCBP6后，细胞内TC/TG含量测定结果。
图3.过表达或沉默HCBP6后，细胞内SREBP2/HMGCR/SREBP1c/FASN蛋白表达水平检测。
图4.a.HPCD及cholesterol药物处理后HCBP6蛋白表达水平；b.HPCD及cholesterol药 物处理后HCBP6 mRNA水平。
图5.a.HCBP6基因敲除小鼠测序鉴定；b.HCBP6基因敲除小鼠肝脏组织中HCBP6蛋白 表达量明显减少。
图6.对照组及高脂饮食饲喂实验组模型小鼠体重记录。
图7.对照组及高脂饮食饲喂实验组小鼠进食量及血糖变化。
图8.HE染色结果显示不同实验组小鼠肝脏脂肪变程度。
图9.免疫组化结果显示脂肪肝小鼠肝脏组织中HCBP6表达量减少。
图10.对照组及高脂饮食饲喂实验组小鼠mRNA水平HCBP6及脂质合成和分解相关基 因的变化情况。
图11.对照组及高脂饮食饲喂实验组小鼠HCBP6的蛋白表达情况。
图12.a.加入不同浓度的Rh2后，细胞内TC、TG含量降低；b.加入不同浓度的Rh2后，细胞内HCBP6表达量增加(mRNA及蛋白水平)；c.Rh2处理HepG2细胞后，不同时间 点HCBP6表达量的变化情况。
图13.a.加入不同浓度的Rb3后，细胞内TC、TG含量降低；b.加入不同浓度的Rb3后，细胞内HCBP6表达量增加(蛋白水平)。
图14.a.加入不同浓度的Rc后，细胞内TC含量降低、TG无变化；b.加入不同浓度的Rc后，细胞内HCBP6表达量增加(蛋白水平)。
图15.a.加入不同浓度的CK后，细胞内TC含量降低；b.加入不同浓度的CK后，细 胞内HCBP6表达量增加(蛋白水平)。
图16.a.加入不同浓度的Rh1后，细胞内TC无变化、TG含量降低；b.加入不同浓度的Rh1后，细胞内HCBP6表达量增加(蛋白水平)。
图17.a.加入不同浓度的人参二醇后，细胞内TC含量降低；b.加入不同浓度的人参二 醇后，细胞内HCBP6表达量增加(蛋白水平)。
图18.a.加入不同浓度的Rt5后，细胞内TC无变化；b.细胞内HCBP6蛋白水平表达量无变化。
图19.a.加入不同浓度的F11后，细胞内TC无变化；b.细胞内HCBP6蛋白水平表达量无变化。
图20.a.加入不同浓度的R1后，细胞内TC含量升高；b.细胞内HCBP6蛋白水平表达量降低。
具体实施方式
实施例1：HCBP6在细胞水平调节TC、TG的合成和积累
1.验证HCBP6过表达及沉默效果
将pHCBP6瞬时转染到六孔板培养的细胞内，48h后提取总蛋白，用抗HCBP6的一抗检测到21kDa的位置上有条带显示，与对照组相比实验组的HCBP6表达量显著增多。同样 的实验方法验证了上海吉玛公司化学合成的si-HCBP6的干扰效果，Western blot显示，与对照组相比可以干扰掉内源性HCBP6蛋白的60％以上(见图1)。
2.过表达/沉默HCBP6后对细胞内TC/TG的影响
在L02及HepG2细胞系中瞬时转染pHCBP6或si-HCBP6后，检测各组细胞内TC/TG的含量。结果显示HCBP6过表达时细胞内TC/TG含量减少；沉默HCBP6后细胞内TC/TG含 量增加，差异具有统计学意义(*P<0.05,**P<0.01,n＝3)(图2)。
3.过表达/沉默HCBP6后对细胞内SREBP2/HMGCR/SREBP1c/FASN蛋白水平的影响
为了验证HCBP6可以减少细胞内胆固醇合成的机制，在L02及HepG2细胞系中瞬时转 染pHCBP6或si-HCBP6后，提取总蛋白，应用Western blot检测胆固醇合成途径中标志性蛋 白SREBP 2和HMGCR及甘油三酯合成途径中标志性蛋白SREBP1c和FASN的表达情况。 结果显示HCBP6的过表达可以显著下调SREBP2/HMGCR/SREBP1c/FASN蛋白的表达(图3)。 沉默细胞内HCBP6的表达后，SREBP2/HMGCR/SREBP1c/FASN蛋白的表达显著增加(图3)。
4.HCBP6可以感知细胞内总胆固醇水平的改变并发生震荡调节维持细胞胆固醇稳态
(1)经过羟丙基-β-环糊精(HPCD)(Sigma，C0926)处理，细胞内总胆固醇水平降低后，HCBP6在蛋白水平发生相应的降低，作为对照的SREBP2相应的升高，具有统计学差异(图4b)；但在mRNA水平，HCBP6水平有降低的趋势，但没有统计学差异(图4b)。
(2)经过过载细胞内胆固醇试剂(Cholesterol)(Sigma，C3045)处理，细胞内总胆固醇 水平升高后，HCBP6在蛋白水平发生相应的升高，而作为对照的SREBP2相应的降低，具有 统计学差异(图4a中B图)；在mRNA水平，HCBP6水平有升高的趋势，但没有统计学差 异(图4a中B图)。
实施例2：HCBP6基因敲除小鼠模型的构建
1.人基因HCBP6在小鼠中即基因4833415N24Rik(NM_026126.4)，该基因位于小鼠X染色体上；
2.TALEN设计和构建，将基因4833415N24Rik外显子3作为TALEN基因组编辑术靶点；
3.小鼠受精卵原核注射特异的mRNA(TALEN)；
4.获得F0代鼠并繁殖F1代：移植受体母鼠的饲养与F0出生；嵌合鼠F0与野生小鼠合 笼交配，获得种系遗传的F1代杂合小鼠；
5.获得HCBP6基因敲除的纯合型小鼠：F1代小鼠自交，获得纯合型HCBP6基因敲除小鼠，鼠尾基因型鉴定确认种系遗传：
(1)取HCBP6基因敲除小鼠尾巴提取基因组DNA，PCR扩增HCBP6，凝胶电泳验证 产物，送测序比对。
(2)取HCBP6基因敲除小鼠肝脏组织，提取蛋白，Western Blot检测HCBP6表达量。
鉴定结果：
(1)测序结果显示HCBP6小鼠碱基不同程度缺失(非3的倍数)(图5a)；
(2)Western Blot结果显示两种HCBP6基因敲除小鼠HCBP6蛋白表达量明显减少，说 明HCBP6基因敲除小鼠模型构建成功(图5b)。
实施例3：脂肪肝小鼠模型的构建
1.脂肪肝模型动物分组：分别选取10只6-8周C57BL/6J雄性小鼠和10只6-8周HCBP6 基因敲除雄性小鼠(C57BL/6J品系)，随机分为以下4组：
注：WT，野生型小鼠；KO，基因敲除小鼠；Chow，正常饮食饲喂；HFD，高脂饮食饲喂。
2.脂肪肝模型的构建：
(1)对照组小鼠(Chow)：给予正常饮食喂养(华阜康公司常规小鼠饲料)；
(2)脂肪肝模型组(HFD)：给予高脂饮食喂养(惠特比科技发展(北京)有限公司)；
每周称量小鼠体重，观察体重变化；分别于第5周检测小鼠进食量，第12周检测小鼠空 腹血糖变化。
3.标本采集与分析：造模12周后取血，分离血浆，检测肝功指标AST、ALT和HDL、LDL、CHO、TG。取小鼠新鲜肝脏组织，一部分置于10％福尔马林中固定，石蜡包埋、切 片，一部分液氮冻存，提取总RNA及蛋白。以备后续实验：
(1)HE染色观察肝组织的病理学改变及脂肪变程度；
(2)免疫组化方法检测HCBP6表达量的变化；
(3)Q-PCR检测肝组织HCBP6及脂质合成(SREBP2、HMGCR、SREBP1c、FASN) /分解相关基因(ATGL、HSL)及葡萄糖激酶(GCK)mRNA水平的变化；
(4)Western Blot检测肝组织HCBP6及SREBP2、HMGCR、SREBP1c、FASN蛋白水 平的变化。
4.结果：
(1)结果显示脂肪肝模型组小鼠体重明显高于对照组；脂肪肝模型组HCBP6敲除小鼠 体重高于野生组小鼠体重，且具有统计学差异(图6)；
(2)结果显示小鼠进食量无统计学差异；脂肪肝模型组小鼠血糖高于对照组，且HCBP6 敲除小鼠血糖高于野生型小鼠血糖(图7)；
(3)HE染色结果显示与正常饮食组小鼠相比，脂肪肝模型组小鼠肝脏组织中脂滴增多， 脂质堆积，脂肪肝模型构建成功；且脂肪肝模型组HCBP6敲除小鼠脂质聚集明显多于脂肪肝 模型组野生型小鼠(图8)；
(4)免疫组化结果显示与正常饮食组相比，高脂饮食喂养的脂肪肝模型组小鼠肝组织中 HCBP6表达量显著降低，说明HCBP6与肝脏脂类代谢有关(图9)；
(5)小鼠血清生化结果显示与正常饮食组小鼠相比，脂肪肝模型组小鼠血浆中CHO、 TG、LDL升高；且HCBP6敲除小鼠脂肪肝模型组血浆中CHO、TG、LDL水平高于野生型 脂肪肝模型组小鼠；
(6)Q-PCR结果显示各组脂质合成相关基因无明显变化，脂肪肝模型组HCBP6及脂质 分解相关基因ATGL、HSL表达明显减少，且具有统计学差异(图10)；
(7)Western Blot结果显示脂肪肝模型组小鼠HCBP6表达量减少(图11)。
实施例4：治疗脂肪肝的药物筛选
1.Rh2细胞实验：
1)实验方法：
(1)在HepG2细胞系中分别加入不同浓度(0、1、2.5、5、10、25μM)的Rh2，48h 后检测细胞内TC、TG及HCBP6表达量的变化。
(2)在HepG2细胞系中加入50μM Rh2，分别于12h、24h、36h和48h后提取细胞内 总RNA和蛋白，检测HCBP6表达量的变化。
2)结果：
(1)加入不同浓度的Rh2后，细胞内TC、TG含量降低(图12a)；mRNA及蛋白水平HCBP6表达量均呈不同程度增加(图12b)。
(2)细胞内HCBP6水平随Rh2作用时间的长短(12h，24h，36h及48h)呈现不同 程度的升高，并且在处理后48h时升高最明显(图12c)。
2.Rb3、Rc、CK、Rh1、人参二醇、Rt5、F11和R1的细胞实验：
1)实验方法：
(1)在HepG2细胞系中分别加入不同浓度(0、1、5、10、50、100μM)的Rb3、Rc、 CK、Rh1、人参二醇、Rt5、F11或R1，48h后检测细胞内TC和/或TG及HCBP6表达量的 变化。
2)结果：
(1)加入不同浓度的Rb3后，细胞内TC、TG含量降低(图13a)；细胞内HCBP6蛋白 水平表达量增加(图13b)。
(2)加入不同浓度的Rc后，细胞内TC含量降低、TG无变化(图14a)；细胞内HCBP6 蛋白水平表达量增加(图14b)。
(3)加入不同浓度的CK后，细胞内TC含量降低(图15a)；细胞内HCBP6蛋白水平 表达量增加(图15b)。
(4)加入不同浓度的Rh1后，细胞内TC无变化、TG含量降低(图16a)；细胞内HCBP6蛋白水平表达量增加(图16b)。
(5)加入不同浓度的人参二醇后，细胞内TC含量降低(图17a)；细胞内HCBP6蛋白水平表达量增加(图17b)。
(6)加入不同浓度的Rt5后，细胞内TC无变化(图18a)；细胞内HCBP6蛋白水平表 达量无变化(图18b)。
(7)加入不同浓度的F11后，细胞内TC无变化(图19a)；细胞内HCBP6蛋白水平表 达量无变化(图19b)。
(8)加入不同浓度的R1后，细胞内TC含量升高(图20a)；细胞内HCBP6蛋白水平 表达量降低(图20b)。
3.Rh2动物实验：
1)实验方法：
注：WT，野生型小鼠；Chow，正常饮食饲喂；HFD，高脂饮食饲喂；LFD，低脂饮食饲喂；GTT， 葡萄糖耐量试验；ITT，胰岛素耐量试验。
2)结果：
(1)体重结果显示造模12周后，与LFD及Chow组相比，HFD组小鼠体重明显上升， 具有统计学差异；与HFD组相比，HFD+药物组小鼠体重增长变缓；与HFD+Chow组相比， HFD+Chow+药物组小鼠体重降低。
(2)结果显示小鼠进食量无明显差异；造模12周后，与正常饮食组相比，高脂饮食组 小鼠血糖增高；给予药物干预后，与对照相比，小鼠血糖降低。
(3)生化结果显示，给予高脂饮食后，小鼠CHO、TG、LDL明显升高；给予药物治疗4周后，与对照组相比，CHO、TG、LDL明显降低。
(4)HE染色结果显示与正常饮食组小鼠相比，高脂饮食组小鼠肝脏组织中脂滴增多， 脂质堆积，脂肪肝模型构建成功；给予药物治疗4周后，与对照相比，小鼠肝脏组织中脂滴 减少。
(5)免疫组化结果显示与正常饮食组相比，高脂饮食喂养的脂肪肝模型组小鼠肝组织中 HCBP6表达量降低；给予药物治疗后，与对照组相比，HCBP6表达量增加，说明HCBP6与脂 肪肝形成有关。
(6)Q-PCR结果显示脂肪肝模型组HCBP6及脂质分解相关基因表达减少。
(7)Western Blot结果显示脂肪肝模型组小鼠HCBP6表达量减少，给予药物治疗后， HCBP6表达增加。
4.Rb3、Rc、CK动物实验
1)实验方法：
(1)实验动物：6-8周C57BL/6J雄性小鼠
(2)造模时间：12周高脂+4周药物
(3)给药剂量及方式：30mg/kg/d，灌胃
(4)分组：
A组：LFD(n＝10)
B组：Chow(n＝10)
C组：HFD(n＝10)
HFD+药物(n＝10)
HFD+Chow(n＝10)
HFD+Chow+药物(n＝10)
HFD+LFD(n＝10)
(5)检测：小鼠体重、进食量、血糖、生化、HE染色、免疫组化、Q-PCR、Western Blot。
2)结果：
(1)给予Rb3治疗后，与对照相比，小鼠体重、血糖、CHO、TG、LDL均降低；HE 染色结果显示，与对照相比，给予药物治疗的小鼠脂肪肝程度减轻；免疫组化、Q-PCR、WesternBlot显示给予药物治疗后，小鼠HCBP6表达量增多。
(2)给予Rc治疗后，与对照相比，小鼠体重、血糖、CHO、TG、LDL均降低；HE染 色结果显示，与对照相比，给予药物治疗的小鼠脂肪肝程度减轻；免疫组化、Q-PCR、Western Blot显示给予药物治疗后，小鼠HCBP6表达量增多。
(3)给予CK治疗后，与对照相比，小鼠体重、血糖、CHO、TG、LDL均降低；HE 染色结果显示，与对照相比，给予药物治疗的小鼠脂肪肝程度减轻；免疫组化、Q-PCR、Western Blot显示给予药物治疗后，小鼠HCBP6表达量增多。
Claims (5)
1.人参皂苷在制备预防和/或治疗脂肪肝、脂肪性肝炎、糖尿病、多发性硬化、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和/或心脑血管动脉粥样硬化药物中的用途，所述人参皂苷选自Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述用途，其特征在于，人参皂苷能够抑制胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)的合成和/或积累。
3.包含人参皂苷的药物组合物，其特征在于，人参皂苷为唯一有效药用组分，组合物中还包含药学可接受的载体/辅料，所述人参皂苷选自Rb3、Rc、CK、Rh1或人参二醇中的任一种。
4.根据权利要求3所述药物组合物，其特征在于，其经胃肠道、皮下注射和/或静脉注射给药。
5.一种治疗脂肪肝的方法，其特征在于，向患者施用药学上有效量的权利要求3或4所述药物组合物。
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| 卜其涛: ""人参皂苷Rb3的分离及其抗糖尿病和调脂活性研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库（医药卫生科技辑）》 * |
| 池肇春主编: "《实用临床肝病学》", 31 May 2015, 人民军医出版社 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112618560A (zh) * | 2021-02-08 | 2021-04-09 | 北京泛亚同泽生物医学研究院有限公司 | 一种包含人参皂苷的药物组合物及其降血脂和抑制脂肪肝的用途 |
| CN114469970A (zh) * | 2022-02-09 | 2022-05-13 | 中国人民解放军海军军医大学 | 人参皂苷Rc在防治动脉粥样硬化疾病的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018188551A1 (zh) | 2018-10-18 |
| CN108686210A (zh) | 2018-10-23 |
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