CN112843111A - 一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物及其制备方法和应用,涉及医药技术领域,药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物1‑100份、山梨糖醇1‑1000份、微晶纤维素1‑200份、硬脂酸镁1‑50份、透明被膜剂1‑50份。本发明的药物组合物可改善脂代谢,降低肝脏中甘油三酯和胆固醇的合成,减少肝脏中甘油三酯的聚集,改善肝脏组织学变化;改善糖代谢,降低空腹血糖水平,改善糖耐量;促进解耦联蛋白1的表达,增加棕色脂肪的活性,促进能量代谢;减少ALT、AST释放;可用于代谢相关脂肪性肝病、代谢相关脂肪性肝炎等疾病的治疗方法,疗效明显,副作用小,适应症广泛。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
据估计,全球有上亿人受着肝病的影响,在中国,超过五分之一的人群受到肝脏疾病的困扰,尤其是乙肝、丙肝、肝硬化、肝癌、非酒精性脂肪肝(non-alcohol fatty liverdisease,NAFLD)、酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)和药物性肝损伤,使得肝病成为中国发病率和死亡率的主要影响因素之一。近些年,由于现代疾病预防、诊断和治疗的进步,大多数发达国家的病毒性肝炎发病率正在下降。同时,随着包括中国在内的许多国家针对乙肝病毒的免疫规划的推广,病毒性肝炎的新发病例数量也在显著下降。相反,随着生活水平的提高,包括NAFLD在内的代谢性肝病患病率却在不断上升,最终也导致了终末期肝病(肝功能衰竭、肝硬化、肝癌)的病例增多。我国NAFLD的发病率为12.5 22.4%,已成为肝病最常见的病因。目前,生活方式的改变包括饮食的改变,体重减轻和运动干预仍然是代谢相关脂肪性肝病的第一线疗法。而可用于治疗代谢相关脂肪性肝病的药物主要有二甲双胍和吡格列酮,他汀类降脂药物以及维生素E。
目前,对于代谢相关脂肪性肝病的治疗,临床上大多集中在改善相关的代谢指标(血糖、TG、胆固醇),然而这些治疗均存在一定局限性。降糖药物如二甲双胍和吡格列酮,虽然能够通过增加胰岛素敏感性来改善代谢情况,却不能改善肝脏组织学变化。降脂药物如他汀类药物可以通过HMG-CoA降低血液中胆固醇含量,从而降低代谢相关脂肪性肝病患者的心血管疾病发病率,但同样对肝组织学没有任何有益的作用,不推荐单独使用。维生素E可有效改善脂肪性肝炎患者的肝组织学,但前列腺癌的发展可能与维生素E有关。
发明内容
为此,本发明提供一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物及其制备方法和应用,以解决现有治疗代谢相关脂肪性肝病的药物大多集中在改善相关的代谢指标上而不能改善肝脏组织学变化、存在副作用等问题。
为了实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
根据本发明的第一方面,一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物,所述药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物1-100份、山梨糖醇1-1000份、微晶纤维素1-200份、硬脂酸镁1-50份、透明被膜剂1-50份。
进一步地,所述药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物10-30份,山梨糖醇100-350份,微晶纤维素15-50份,硬脂酸镁2-8份,透明被膜剂2-6份。
进一步地,所述药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物15份,山梨糖醇155份,微晶纤维素26份,硬脂酸镁4份,透明被膜剂3份。
本发明一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物以人参提取物为原料,药物组合物在进入肠道后与肠道菌群充分接触,经肠道菌群代谢转化后,以人参皂苷单体Rh2的形式被吸收,以肝脏中浓度最高,进入肝脏的Rh2上调丙型肝炎病毒核心蛋白结合蛋白6(HCBP6)的表达,一方面通过抑制胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)的表达,抑制胆固醇的合成,另一方面通过抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c的表达,抑制甘油三酯的合成,从而减少肝组织中甘油三酯的聚集;此外,人参提取物中的人参皂苷Rh2还可以明显降低血糖,改善糖耐量。
山梨糖醇作为营养性甜味剂、湿润剂、螯合剂和稳定剂,是一种具有保湿功能的特殊甜味剂,在人体内部转化为葡萄糖,不受胰岛素的控制,适合糖尿病人使用。微晶纤维素作为稀释剂和粘合剂,还有一定的润滑和崩解作用,促使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒。硬脂酸镁作为润滑剂,减少黏冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力,使片面光滑美观。透明被膜剂保持本发明药物组合物成品制剂在使用期限内具有稳定性。
进一步地,所述药物组合物成品制剂的剂型为药剂学上常规技术方法制备的可接受的剂型。
进一步地,所述剂型为片剂。
根据本发明的第二方面,上述的药物组合物的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
制备富含人参皂苷Rh2的人参提取物;
将富含人参皂苷Rh2的人参提取物与山梨糖醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、透明被膜剂进行洁净、灭菌、炮制和干燥处理,干燥处理后再进行粉碎,过筛,然后按配比混合后制粒。
进一步地,富含人参皂苷Rh2的所述人参提取物的制备方法如下:
对红参萃取物用氯仿进行三次萃取,合并上层溶液,经过树脂吸附,乙醇洗脱,获得人参二醇,再经过酸洗,过大孔树脂吸附硅胶柱层析,用水洗脱除去人参皂苷中混杂的水溶性杂质,再用甲醇或乙醇洗脱人参皂苷,收集洗脱液,得到含有人参皂苷Rg3和Rh2的洗脱液;将含有人参皂苷Rg3和Rh2的洗脱液进行分离纯化得到富含人参皂苷Rh2的人参提取物。
根据本发明的第三方面,上述的药物组合物在治疗代谢相关脂肪性肝病药物中的应用。
本发明具有如下优点:
1、与西药相比,本发明一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物以人参提取物为原料,属于天然药物,安全、有效;而与中药相比,本发明药物组合物在充分发挥人参药效的基础上,更加明确某一单一药效成分,剂量明确,毒性低,分子量小,脂溶性好。
2、本发明一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物制备方法简便,可制成药剂学上可接受的剂型,如片剂,密度高、体积小,运输、贮存、携带、服用比较方便;生产的机械化、自动化程度高,质量稳定,剂量准确;可以制成不同类型的各种片剂,以满足临床的不同需要。
3、本发明一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物可改善脂代谢,降低肝脏中甘油三酯和胆固醇的合成,减少肝脏中甘油三酯的聚集,改善肝脏组织学变化;改善糖代谢,降低空腹血糖水平,改善糖耐量;促进解耦联蛋白1(UCP1)的表达,增加棕色脂肪的活性,促进能量代谢;减少ALT、AST释放;可用于代谢相关脂肪性肝病、代谢相关脂肪性肝炎等疾病的治疗方法,疗效明显,副作用小,适应症广泛。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地,下面描述中的附图仅仅是示例性的,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
本说明书所绘示的结构、比例、大小等,均仅用以配合说明书所揭示的内容,以供熟悉此技术的人士了解与阅读,并非用以限定本发明可实施的限定条件,故不具技术上的实质意义,任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整,在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下,均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
图1为本发明实验例提供的本发明药物组合物对细胞内HCBP6表达,TC、TG合成的影响图;
图2为本发明实验例提供的本发明药物组合物对HCBP6启动子的调节作用图;
图3为本发明实验例提供的常规饮食饲喂与高脂饮食饲喂小鼠前10周体重变化对比图;
图4为本发明实验例提供的给予本发明药物组合物后,小鼠体重、HE及体脂含量的变化图;
图5为本发明实验例提供的给予本发明药物组合物后,小鼠葡萄糖耐受情况图;
图6为本发明实验例提供的给予本发明药物组合物后,小鼠生化指标的变化图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式,熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物10g、山梨糖醇10g、微晶纤维素10g、硬脂酸镁10g、透明被膜剂10g。
所述药物组合物成品制剂的剂型为药剂学上常规技术方法制备的可接受的剂型。所述剂型优选片剂。
上述的药物组合物的制备方法包括如下步骤:
将红参萃取物50g溶解于适量去离子水中,使其完全溶解,然后用氯仿萃取3次,合并上层溶液得到粗提物,待用。将粗提物装入预处理后的大孔树脂层析柱中,静止吸附20min后,先以2000mL水洗脱,在以2000mL甲醇洗脱,收集甲醇洗脱液,得到含有人参皂苷Rg3和Rh2的洗脱液,减压浓缩,蒸干,再分别过ODS层析柱,以甲醇和水的不同比例洗脱分离纯化,得到富含人参皂苷Rh2的人参提取物。
将分离纯化得到的富含人参皂苷Rh2的人参提取物与山梨糖醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、透明被膜剂进行洁净、灭菌、炮制和干燥处理,干燥处理后进行粉碎,粉碎细度可用100目筛进行筛选。取人参提取物10g、山梨糖醇10g、微晶纤维素10g、硬脂酸镁10g、透明被膜剂10g混合后,将药料与辅料共置快速搅拌制粒机的密封容器内进行制粒。
实施例2
一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物10g、山梨糖醇100g、微晶纤维素20g、硬脂酸镁5g、透明被膜剂5g。
上述的药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例3
一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物10g、山梨糖醇100g、微晶纤维素15g、硬脂酸镁2g、透明被膜剂2g。
上述的药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例4
一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物30g、山梨糖醇350g、微晶纤维素50g、硬脂酸镁8g、透明被膜剂6g。
上述的药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例5
一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物15g、山梨糖醇155g、微晶纤维素26g、硬脂酸镁4g、透明被膜剂3g。
上述的药物组合物的制备方法同实施例1。
实验例
1、本发明的药物组合物上调HCBP6表达,降低细胞内TC、TG的合成
为了证明本发明药物组合物对丙型肝炎病毒核心蛋白结合蛋白6(HCBP6)的表达情况,设计表1的实验,得到的实验结果如图1所示。
表1实验设计表
由图1A、图1B和图1C可以看出,当加入不同浓度的本发明药物组合物刺激细胞后,细胞内HCBP6表达量明显增加,细胞内总胆固醇和甘油三酯含量降低,提示本发明药物组合物可能通过上调HCBP6的表达,抑制了细胞内总胆固醇和甘油三酯的合成。
2、本发明的药物组合物上调HCBP6启动子的表达
为了证明本发明药物组合物对HCBP6启动子的表达情况,设计表2的实验,得到的实验结果如图2所示。
表2实验设计表
备注:每组均做3个复孔,同时转染相同质量(转染总质量的1/30)的海肾荧光素酶报告载体pRL-TK作为内参。质粒的转染的总量均为0.15μg,处理后24h,检测Luciferase活性。
由图2可以看出,与转染pGL4.10的细胞相比,转染pGL4.10-HCBP6后,细胞内萤火虫荧光素酶活性增加,说明HCBP6启动子具有较强活性;而当给予本发明药物组合物刺激后,HCBP6启动子活性进一步增加,且具有显著差异,说明本发明药物组合物可以上调HCBP6启动子的活性。
3、高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠模型的建立及本发明药物组合物的干预
选取60只6~8周龄C57BL/6J雄性小鼠,随机分为正常饮食组(n=10)和高脂饮食组(n=50);造模期间记录小鼠体重变化,造模10周后,根据小鼠体重,将高脂饮食组小鼠随机分为单纯高脂饮食组和高脂饮食同时给予药物干预组,每组10只小鼠;检测小鼠体脂含量、空腹血糖、GTT等指标,给药8周后,通过摘眼球取血,分离血浆送检验科检测ALT、AST、HDL、LDL、CHO、TG等生化指标,取小鼠肝脏,进行组织学HE染色,判定脂肪肝严重程度。整体实验方案如表3所示:
表3非酒精性脂肪肝小鼠模型的建立及本发明药物组合物的干预方案
注:WT,C57BL/6J雄性小鼠;Chow,常规饮食饲喂;HFD,高脂饮食饲喂;GTT,葡萄糖耐量试验;ALT,谷丙转氨酶;AST,谷草转氨酶;HDL,高密度脂蛋白;LDL,低密度脂蛋白;CHO,胆固醇;TG,甘油三酯。
选取60只6~8周龄C57BL/6J雄性小鼠,随机分为正常饮食组(n=10)和高脂饮食组(n=50);造模期间记录小鼠体重变化。如图3的结果显示,小鼠体重逐渐增加,与正常饮食组小鼠相比,给予高脂饮食后小鼠体重增加更明显,在造模3周后,小鼠体重出现统计学差异,造模10周时,两组小鼠体重具有极显著差异。
高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝小鼠模型10周后,通过灌胃的方式,按照25mg/kg/d给予本发明药物组合物,给药期间,继续记录小鼠体重变化,检测小鼠体脂含量变化,以及葡萄糖耐受情况;给药8周后,通过摘眼球取血,分离血浆,检测小鼠转氨酶和血脂情况,取小鼠肝脏,经固定,包埋,切片,HE染色,观察小鼠肝脏脂肪变性情况。由图4A的结果显示:给予高脂饮食后,与正常饮食小鼠相比,小鼠体重增加,而给予本发明药物组合物干预后,与单纯高脂饮食组小鼠相比,小鼠体重无明显变化;同样,由图4C和图4D可以看出,与单纯高脂饮食小鼠相比,给予本发明药物组合物后,小鼠机体脂肪含量无明显变化;小鼠肝组织HE染色结果表明:正常饮食组小鼠肝组织小叶结构完整,细胞浆内未见脂滴形成;由图4B可以看出,单纯高脂饮食诱导后,小鼠肝组织细胞胞浆中可见大量圆形或卵圆形空泡,脂质明显堆积,而给予本发明药物组合物干预后,小鼠肝组织细胞中脂肪空泡明显减少,脂肪肝程度明显低于未给药物治疗组。该结果说明本发明药物组合物对小鼠体重以及体脂含量无影响,但可改善小鼠肝组织脂肪变情况。
如图5所示,小鼠葡萄糖耐受试验结果显示:给予葡萄糖刺激后,正常饮食组小鼠血糖迅速升高,15min达到峰值,然后迅速下降,在2h时,血糖恢复至正常水平左右;与野生型小鼠相比,给予高脂饮食后,小鼠空腹血糖明显增高,给予葡萄糖刺激后,血糖迅速升高,在15~30min左右达到高峰,且随着时间的延长,血糖下降缓慢,刺激后2h仍然处于较高水平;给予本发明药物组合物治疗后,与未治疗的单纯高脂饮食组小鼠相比,小鼠空腹血糖降低,且给予葡萄糖刺激后,血糖恢复速度加快,具有统计学差异。该结果说明本发明药物组合物具有改善血糖水平的作用。
如图6所示,小鼠生化结果显示:给予高脂饮食后,小鼠血浆中AST、ALT、ALP升高,胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白明显升高,给予本发明药物组合物治疗后,血浆中AST、ALT、胆固醇均下降,但无统计学差异。
综合以上实验结果说明本发明药物组合物对HCBP6的上调作用呈浓度依赖性,并能够增强HCBP6启动子的活性,本发明药物组合物还可以改善非酒精性脂肪肝小鼠的肝组织病理学情况和血糖情况,具有抑制肝损伤的趋势。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种治疗代谢相关脂肪性肝病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物1-100份、山梨糖醇1-1000份、微晶纤维素1-200份、硬脂酸镁1-50份、透明被膜剂1-50份。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物10-30份,山梨糖醇100-350份,微晶纤维素15-50份,硬脂酸镁2-8份,透明被膜剂2-6份。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物由包括如下重量份数的原料制备而成:人参提取物15份,山梨糖醇155份,微晶纤维素26份,硬脂酸镁4份,透明被膜剂3份。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物成品制剂的剂型为药剂学上常规技术方法制备的可接受的剂型。
5.如权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述剂型为片剂。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
制备富含人参皂苷Rh2的人参提取物;
将富含人参皂苷Rh2的人参提取物与山梨糖醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、透明被膜剂进行洁净、灭菌、炮制和干燥处理,干燥处理后再进行粉碎,过筛,然后按配比混合后制粒。
7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,富含人参皂苷Rh2的所述人参提取物的制备方法如下:
对红参萃取物用氯仿进行三次萃取,合并上层溶液,经过树脂吸附,乙醇洗脱,获得人参二醇,再经过酸洗,过大孔树脂吸附硅胶柱层析,用水洗脱除去人参皂苷中混杂的水溶性杂质,再用甲醇或乙醇洗脱人参皂苷,收集洗脱液,得到含有人参皂苷Rg3和Rh2的洗脱液;将含有人参皂苷Rg3和Rh2的洗脱液进行分离纯化得到富含人参皂苷Rh2的人参提取物。
8.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物在治疗代谢相关脂肪性肝病药物中的应用。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210528 |
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