CN105377246B - 针对非酒精性脂肪性肝病(nafld)的新组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种式(I)的化合物或其药用物，其中‘R’如本文所述。此外，本发明涉及包含治疗有效量的式(I)的化合物的组合物，和使用该化合物用于治疗或预防诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的紊乱的方法，该非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化(肝脏的晚期瘢痕)。

Description

针对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的新组合物

技术领域

本发明涉及一种含有以下式(I)的药物组合物：

其用于减少和去除积累在肝细胞(肝实质细胞(肝脏细胞，hepatocyte))中和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关的脂肪。本发明还提供了可用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的式(I)的组合物。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指一系列从单纯性脂肪肝(脂肪变性)、到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、再到肝硬化(不可逆，肝脏的晚期瘢痕(advanced scarring))的肝脏疾病。NAFLD的所有阶段的共性是脂肪在肝细胞(肝实质细胞)中的积累(脂肪浸润)。在NASH中，脂肪积累和不同程度的肝脏炎症、纤维化和瘢痕有关。

尽管最通常出现在女性中，尤其是在肥胖者中更为盛行，但是男性和女性患NASH和NAFLD的报道都很频繁。虽然已观察到该疾病伴有一些其它病理症状，包括糖尿病、高血脂、高血糖、所有“代谢综合症”的部分，但是这种疾病的起因和发展以及其与这些症状之间的因果关系或时间关系还未熟知。

然而，在特别是患有NAFLD和NASH的患者中，肝组织的某些特性和功能异常较为典型。具体地，脂肪沉积、组织恶化、炎症、细胞变性、纤维症、肝硬化、游离脂肪酸增多及其它此类异常已经逐渐与非酒精性脂肪性肝炎联系起来，并且也频见于患有各种形式的NAFLD的患者中。

NASH最常见的伴发性生理症状是肥胖，且大约70％或更多的NASH患者表现为临床诊断性肥胖。NASH尤其易发于已进行空肠改道术治疗肥胖症的肥胖患者中。在NASH患者中，肥胖程度通常趋向于与脂肪变性的量有关，而与非胰岛素依赖型糖尿病无关。然而，非胰岛素依赖型糖尿病增加了脂肪性肝炎的传播，尤其在是在需要胰岛素的患者中。除非减掉大量的超重体重，否则患者在死亡前的体重减轻似乎并不能使脂肪变性缓解，有些矛盾的是，在死亡前减重的肥胖患者可能会有更高的脂肪性肝炎患病率。

即使在完全不消费酒精的NASH患者中，肝活检标本也倾向于和患有酒精性肝炎患者的类似。然而，这两种病况的比较揭示了相比于酒精性肝炎，NASH中空泡形成(糖尿病的先兆)和脂肪变性具有较高的发病率。患有酒精性肝炎的患者还具有更高的胆管门静脉周和细胞周的纤维化以及胆管增生的发病率。总之，在酒精性肝炎患者体内观察到的症状和组织损伤要比NASH严重得多。

目前，还没有建立针对患有NASH的患者的疗法。减重是一种常见的处方，这只是因为肥胖常检出于患有NASH的患者中。然而由于肥胖患者很少能保持明显的重量减轻，因此体重减轻对NASH带来的功效还不能确定。因此，需要找寻一种针对NAFLD、尤其是NASH的治疗方法。

发明内容

在一个实施方式中，本发明公开了包含以下式(I)的化合物的药物组合物：

其用于减少和去除积累在肝细胞(肝实质细胞)中的脂肪，需要其用于在需要这种治疗的患者中治疗和预防某些与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关的疾病和症状，该非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝脏的晚期瘢痕)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种方法和一种制剂，其包含有效量的式(I)的化合物，用于治疗包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝脏的晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

该方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物作为药物制剂，如在下文中公开的包括式(I)的化合物的药用盐。

在又一个实施方式中，本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有适用于治疗包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝脏的晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的有效量的式(I)的化合物。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗酒精性脂肪性肝炎的方法，包括向受试者施用有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐作为合适的药用组合物。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗肝衰竭(肝功能衰竭，liver failure)的方法，包括向受试者施用有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐。

本发明的上述及其它实施方式在下文中进一步公开。

附图说明

图1：式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)对PP人群中ALT的影响。

图2：式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)对安全性人群肝功能检查的影响。

图3：式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)对PP人群中C-肽和HOMA功能的影响。

图4：式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)对PP人群中甘油三酯的影响。

具体实施方式

本发明描述了一种药物组合物，其用于减少和去除积累在肝脏细胞(肝实质细胞)中的脂肪，需要其用于治疗和预防患有包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝脏的晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者中的某些疾病和症状，以及用于缓解和/或治疗此类疾病症状的方法。

该制剂包含式(I)的化合物，并且该方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐。

其中，‘R’选自羟基、羟烷基、酰基、烷氧基、烷硫基、硫代烷基、芳氧基、芳硫基，并且M⁺代表合适的金属阳离子，如Na⁺、K⁺、Ca⁺²、Mg⁺²等。

定义和缩写

如以上所用并在整个本公开中出现的以下术语，除非另有说明，否则都应按照下列意思理解：

“患者”包括人类和动物两者。“哺乳动物”表示人类和其它哺乳动物。

“受试者”是指哺乳动物，优选人类，但还可以是需要进行兽疾治疗的动物，如陪伴动物(比如猫、狗等)、农场动物(比如奶牛、羊、猪、马等)和实验动物(比如大鼠、小鼠、豚鼠等)。

这里使用的“治疗”包括达到部分或基本上以下结果中的一种或多种：部分或完全地减轻疾病、失调或综合症的程度(比如，减少脂肪沉积、增加胰岛素活性/敏感性、减轻体重)；缓解或改善与该失调相关的临床症状或指标；延缓、抑制或预防疾病、失调或综合症的进展；或者部分或完全延缓、抑制或预防疾病的发作或发展。延缓、抑制或预防疾病、失调或综合症的发展包括例如延缓、抑制或预防脂肪肝到NASH的发展；延缓、抑制或预防NASH到肝硬化、末期肝病和/或肝细胞癌的发展；延缓、抑制或预防糖尿病前期到糖尿病的发展。

本文所用的术语“烷基”，单独或与其它基团组合时，表示直链或支链的含有1至12个碳的基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基、异己基、庚基、辛基等。

本文所用的术语“烷氧基”，单独或与其它基团组合时，表示指如上所定义的基团烷基直接连接到氧原子上，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等。

本文使用的术语“芳基”或“芳族(aromatic)”，单独或与其它基团组合时，是指含有一个、两个或三个环的可选取代的芳族体系，其中这些环可以以悬垂(pendant)方式连接在一起或可以稠合，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满、联苯基等。术语“芳烷基”表示如上所定义的烷基连接到芳基，如苄基、苯乙基、萘甲基等。术语“芳氧基”表示如上所定义的芳基基团连接于氧原子，如苯氧基、萘氧基等，其可以是取代的。术语“芳烷氧基”表示如上所定义的芳烷基部分，如苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、苯丙氧基等，其可以是取代的。

本文所用的术语“酰基”，单独或与其它基团组合时，是指含有1至8个碳原子的基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等，其可以是取代的。

本文所用的术语“羟基烷基”，单独或与其它基团组合时，是指被一个或多个羟基基团取代的如上定义的烷基基团，如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等。

本文所用的术语“硫代(C₁-C₁₂)烷基”或“硫代(C₁-C₆)烷基”，单独或与其它基团组合时，表示如上所定义的烷基连接于式-SR’的基团，其中R’表示氢、烷基或芳基，例如硫代甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基等，其可以是取代的。

“有效量”或“治疗有效量”意图描述有效抑制上述疾病从而产生期望的治疗、缓解、抑制或预防效果的量的本发明的化合物或组合物。

本发明的一种或多种化合物可以以非溶剂化形式存在，以及与药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本发明意图涵盖溶剂化和非溶剂化形式两者。“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合(physical association)。这种物理结合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况中，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子合并在结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。

本发明的一种或多种化合物可以可选地转化成溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。因此，例如，M.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中及由水制备抗真菌药氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备描述于E.C.van Tonder et al,AAPS PharmSciTech.,5(1),第12章(2004)；以及A.L.Bingham et al,Chem.Commun.,603-604(2001)。

式(I)的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围之内。引用式(I)的化合物在本文中理解为包括引用其盐，除非另有说明。本文使用术语“盐”，表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式(I)的化合物同时包含碱性部分(如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，并且其也包括在本文使用术语“盐”中。

药用(如无毒、生理用)盐是优选的，尽管其它盐也是可用的。式(I)的化合物的盐可以经由例如以下形成：使式(I)的化合物与一定量如当量的酸或碱在诸如盐在其中沉淀的介质或者在水性介质中反应，随后冷冻干燥。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。

示例性碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐、和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱(如有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺形成的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐等。碱性含氮基团可以被以下试剂季铵化(quartemized)，该试剂如低级烷基卤化物(如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、和二丁基硫酸酯)，长链卤化物(如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)等。

所有这些酸式盐及碱式盐都预期为本发明范围内的药用盐，并且认为所有酸式盐及碱式盐等同于游离形式的用于本发明目的的相应化合物。

式(I)的化合物以及式(I)的化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶型形式都包括在本发明中。

本文所用的术语“组合物”预期包括含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。

在实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物或它们的衍生物的合适的药物组合物，其包含一种或多种药物赋形剂、抗氧化剂和螯合剂，其中该组合物的pH高于6，优选范围为约pH 6至约为10的pH。

在这些实施方式中，本发明的药物组合物基本上包含(由以下组成)：

·药物活性物质；

·合适的添加剂；

·合适的稳定剂；

·可选地具有一种或多种药用赋形剂。

肝脏的功能之一为处理从消化的食物而来的脂肪和蛋白质。

脂肪肝类疾病涵盖一系列存在肝细胞中脂肪积聚(build-up)的症状。肝细胞(肝实质细胞)通常含有一些脂肪和相关的脂肪酸化学物质(甘油三酯、脂肪酸等)。多余的脂肪通常排出肝细胞，进入血流，然后被整个身体吸收并储存在脂肪细胞(脂细胞(adiposecell))中。在脂肪肝疾病中，过多的脂肪积聚在肝细胞中。如果在肝脏细胞中正常处理脂肪和相关脂肪酸化学物质中存在问题或中断，认为这种情况会发生。当肝细胞内的脂肪含量占比超过肝脏总重量的5-10％时，出现单纯性脂肪肝(也称为“脂肪变性”)。单纯性脂肪肝并不涉及严重损伤，或有害于肝脏。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指一系列肝病，包括：i)单纯性脂肪肝(脂肪变性)，其中脂肪沉积于肝脏上；ii)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其中脂肪沉积于肝脏上，伴随有肝脏炎症和损伤；和iii)肝硬化，其中肝脏存在不可逆的晚期瘢痕。

NAFLD的所有阶段的共性是脂肪在肝细胞(肝实质细胞)中的积累(脂肪浸润)。脂肪肝(脂肪变性)可以发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在NASH中，脂肪积累与不同程度的炎症和肝脏瘢痕形成相关，并且在许多情况下与胰岛素抗性、血脂异常、高血压相关。NASH可以发展为纤维化、脂肪性肝炎，并且可以引发肝硬化、末期肝病、急性肝衰竭和肝细胞癌。其最常发生在具有超重的体重、升高的血脂如胆固醇和甘油三酯以及胰岛素抗性的人群中。

本发明还提供了一种治疗肝衰竭的方法。当肝脏中的细胞死亡或在很短的时间段内受损时，会发生急性肝衰竭。这会导致肝脏不能正常工作，并且可能是致命的。

任何进行性肝疾病如肝硬化，可以导致肝衰竭。肝衰竭的征兆包括脑病(改变的大脑功能、黄疸、腹水、肝病性口臭和凝血故障)。

在脂肪肝是并发症的情况下，许多患有单纯性脂肪肝的人群会有其它病状。很多单纯性脂肪肝案例发生在饮用超过推荐标准的酒精的人群中。酗酒人群中过半数会发展为单纯性脂肪肝。在这种情况下，单纯性脂肪肝可以发展为酒精性脂肪性肝炎。在这种情况下，在肝细胞中多余的脂肪与肝脏炎症有关，或者可以导致肝脏炎症。酒精性脂肪性肝炎可以最终导致肝脏瘢痕(肝硬化)。

将有效量的这些化合物施用于具有一种或多种这些症状的受试者。

在一个实施方式中，根据式(I)的化合物可以单独使用，或者例如作为辅助疗法与至少一种其它治疗剂联合组合使用。根据式(I)的化合物可用于NASH的治疗，根据式(I)的化合物可与用于减轻一种或多种NASH或NAFLD的症状的治疗剂联合施用，包括但不限于，用于控制血糖水平的药剂，用于控制脂质水平的药剂，例如，用于降低或控制胆固醇的药剂，抗氧化剂，食欲抑制剂，抗肥胖剂，控制血糖水平，如，磺酰脲类、抗生素/益生菌或消炎剂。这些药剂的实例列于此处并且包括氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；氯茴苯酸类，如瑞格列奈和那格列奈；双胍类，如二甲双胍和阿卡波糖；噻唑烷二酮类，如罗格列酮和吡格列酮；以及胰岛素及其衍生物，如普兰林肽、艾塞那肽、优泌乐、诺和锐、优泌林、诺和灵、特慢胰岛素锌混悬液(ultralente)和来得时(lanrus)；用于控制脂质水平的药剂，如辛伐他汀、安妥明和吉非罗齐，血浆HDL升高剂，降胆固醇剂，胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(如斯达汀，如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀)；HMG-CoA合成酶抑制剂，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如，甲亚油酰胺、普罗布考、烟酸(尼克酸，维生素B-3)，尼克酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝；胆汁酸螯合剂，如，消胆胺、降胆宁、和考来维仑；贝特类如氯贝丁酯、非诺贝特和吉非罗齐(gemfibrizol)，维生素B6(也称作吡哆醇)和其生理上可接受的盐，诸如盐酸盐；维生素B12(也称作吡哆醇)，和血管紧张素II拮抗剂转化酶抑制剂；β-阻断剂；用于降低体重或抑制食欲的药剂，如，西布曲明，奥利司他等。

在一个实施方式中，当本发明的方法用于治疗患有酒精性脂肪性肝炎的受试者时，根据式(I)的化合物可以与用于减轻一种或多种酒精性脂肪性肝炎的症状的治疗剂共同施用，包括但不限于，用于控制血糖水平的药剂，用于控制脂质水平的药剂，例如，用于降低或控制胆固醇的药剂，抗氧化剂，食欲抑制药，抗肥胖剂，抗生素或消炎剂，如以上所述的那些。

在另一个实施方式中，当用于本发明的方法中以治疗患有肝衰竭的受试者时，根据式(I)的化合物可以与用于减少一种或多种酒精性脂肪性肝炎的症状的治疗剂共同施用，包括但不限于，用于控制血糖水平的药剂，用于控制脂质水平的药剂，如以上所述的那些。

在进一步的实施方式中，本发明公开了式(I)的化合物的合适的药物组合物，其用于治疗一种或多种以上公开的疾病。式(I)的化合物的优选药物组合物包含(由以下组成)：

·药学活性物质；

·合适的添加剂；

·合适的稳定剂；

·可选地具有一种或多种药用赋形剂。

各组分可选自于本领域已知的那些。

在一个实施方式中，合适的稳定剂可选自于抗氧化剂或螯合剂的类别。

在一个实施方式中，根据本发明的药用赋形剂可选自于本领域已知的增溶剂、稀释剂、填充剂(填料，filler)、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、溶剂等。

在一个实施方式中，合适的添加剂选自于苯甲酸钠、氢氧化钠、亚硫酸钠或碳酸钠。

在一个实施方式中，根据本发明所使用的抗氧化剂包括，但不限于柠檬酸、α生育酚、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、硫代甘油、维生素C(抗坏血酸)和没食子酸丙酯及其组合，以及本领域技术人员已知的其它此类物质。

根据本发明所使用的螯合剂包括，但不限于EDTA二钠、柠檬酸和/或其盐、马来酸、苯丁酸氮芥(chlorambutol)、双氯苯双胍己烷或其盐、氯甲酚、其组合以及本领域技术人员已知的其它此类物质。

如本文中使用的，术语“粘合剂”是指用于在片剂造粒中使粉末颗粒粘附的物质。此类化合物包括，通过示例而非限制的方式，阿拉伯胶藻酸(acacia alginic acid)、黄芪胶、羧甲基纤维素钠、聚(乙烯吡咯烷酮)、可压缩糖(如NuTab)、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮或预胶化淀粉、其组合以及本领域技术人员已知的其它此类材料。

当需要时，本发明也可以包含其它粘合剂。示例性的粘合剂包括淀粉、聚(乙二醇)、瓜尔胶、多糖、膨润土、糖类、转化糖、泊洛沙姆(普朗尼克(PLURONIC)F68，普朗尼克F127)、胶原、白蛋白、非水性溶剂中的纤维素等，或它们适当的组合。可以包含的其它粘合剂可以是，例如聚(丙二醇)、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯脱水山梨糖醇酯(polyethylene sorbitan ester)、聚(环氧乙烷)、微晶纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、其组合以及本领域技术人员已知的其它类似物质。如本文中使用的，术语“稀释剂”或“填充剂”是指在片剂和胶囊剂的制备中作为填料用于产生期望固型(本体，块形，bulk)、流动性和压缩特性的惰性物质。此类化合物包括，通过示例而非限制的方式，磷酸氢钙、高岭土、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末状纤维素、沉淀碳酸钙、山梨糖醇、淀粉、其组合以及本领域技术人员已知的其它此类物质。

如在本文中所用的，术语“助流剂”是指用于片剂和胶囊制剂中用以改善片剂压缩过程中的流动性以及产生抗结块作用的试剂。通过示例而非限制的方式，此类化合物包括胶体二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石、其组合以及本领域技术人员已知的其它此类物质。

在一个实施方式中，“润滑剂”是指在片剂制剂中使用的用以在片剂压缩过程中减少摩擦的物质。通过示例而非限制的方式，此类化合物包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、硬脂酸锌、其适当组合以及本领域技术人员已知的其它此类物质。

在一个实施方式中，术语“崩解剂”是指以固体剂型使用的用于促进固体物块(mass)破碎成更易于分散或溶解的更小颗粒的化合物。通过示例而非限制的方式，示例性的崩解剂包括淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶化和改性的淀粉)、甜味剂、粘土(如膨润土)、微晶纤维素(如Avicel^TM)、carsium(如Amberlite^TM)、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠(sodiumstarch glycolate)、树胶(例如琼脂)、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、黄蓍胶、它们的组合以及本领域技术人员已知的其它此类物质。

在一个实施方式中，术语“润湿剂”是指用于帮助固体颗粒和液体之间实现密切接触的化合物。通过示例而非限制的方式，示例性的润湿剂包括泊洛沙姆、明胶、酪蛋白、甘油单油酸酯、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、月桂酸基硫酸钠(sodium lauryl sulphate)、十二烷基硫酸钠、胆汁酸盐(牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐等)、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(如吐温(TWEEN))、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，和其适当的组合，以及本领域技术人员已知的其它此类物质。泰洛沙泊(一种烷基芳基聚醚醇类的非离子型液体聚合物，也被称为四丁酚醛或triton)是另一种可以被使用的有用润湿剂。根据本发明的稳定药物组合物可以是片剂或胶囊剂或散剂或液体中的混悬液或气溶胶制剂或溶液剂的形式，优选以片剂或胶囊剂的形式。

本发明的另一个实施方式是所描述的用于制备式(I)的化合物或它们的衍生物的稳定药物组合物的方法。

这种稳定的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术采用直接压片法、湿式造粒法或者干式造粒法制备。因此，例如，在湿式造粒法过程中，药物与一种或多种药物赋形剂混合，并使用前文所述的合适的粘合溶剂造粒，以形成湿粒料，将该湿粒料干燥并可选地筛分。经干燥的粒料和一种或多种其它部分所述的合适赋形剂混合，然后压缩成片剂或者装入胶囊中。

在直接压片法过程中，药物和所有需要的药物赋形剂混合，然后压缩成片剂或者装入胶囊中。

在干式造粒法过程中，药物和一种或多种药物赋形剂混合并压缩成小块(slugs)，并使这些小块通过所需的网筛。经筛分的粒料和一种或多种其它部分所述的合适的赋形剂混合，然后压缩成片剂或者装入胶囊中。

制剂中使用的一种或多种溶剂选自丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇及其组合，以及本领域技术人员已知的其它此类物质。

在一个实施方式中，将式(I)的化合物或含有式(I)的化合物的药物组合物按照约0.5mg至5g的剂量提供给需要其的受试者。技术人员知晓如何根据患者的体型(profile)、病情的严重性、二级药物的存在等决定最佳剂量。

当R是-SMe且M⁺是Mg时，将式(I)的化合物按照如下一般方案给药至需要其的患者用于治疗上述一种或多种疾病。

研究设计和方案：

研究题目-“一种预期性多中心开放式(open-label)单组研究(single armstudy)以评估上述药物组合物中4mg的式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)在非酒精性脂肪性肝炎中的安全性和功效”

目的：

评估4mg的式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的安全性和功效

测量以下功效参数：

主要功效(6至12周的时间期限(时间范围，timeframe))

1.丙氨酸氨基转移酶(ALT)从基线的变化

次要功效(6至12周的时间期限)

·ALT水平的持续减少

·针对稳态模型评价(HOMA)β和HOMA-IR的C-肽测试

·甘油三酯(TG)

安全标准：

1.综合及全身临床检查：心血管系统(CVS)、呼吸系统(RS)、胃肠系统(GIS)、中枢神经系统(CNS)等。

2.实验室调查：全部血球数(CBC)、天冬氨酸转氨酸(AST)、ALT、碱性磷酸酶(ALP)、血清胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、血清蛋白、血液尿素氮(BUN)、血清肌酸酐、肌酐磷酸激酶(CPK)、空腹血糖(FPG)。

3.记录所有登记受试者不良反应(AE)的频率和严重程度

所有AE使用以下分类：

·因果关系

·严重程度(severity)

·严重性(seriousness)

方法：

其为介入式单组安全性及功效研究，从而考察上述适当配制的式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)对NASH的影响。

通过活检(biopsy)被诊断为在过去的一年里患有NASH并且愿意参加研究的受试者受邀参加了该项研究的筛选计划。

符合纳入和排除标准的受试者将被纳入研究。

持续12周给予所有受试者4mg的化合物式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)的适宜制剂。生活方式的调整如这项研究之前一样继续。监测患者对式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)的安全性和功效。

研究计划

在任何试验相关活动之前均获得知情同意

·访问1，筛选访问/登记[第-1到0周]

按照纳入和排除标准对受试者进行筛选，并且合格的那些会被邀请参加该研究。临床评估基线特征和人体测量学(anthropometry)。

临床评估之后，按照如下示出的表(I)记录所有基线安全性及效参数。所有的实验室调查都在禁食一夜后进行。

在12周的计划期间，从中心指定的人会通过电话对受试者的总体健康状况进行采访。

入选受试者会收到接下来两周的研究药物。

建议患者在研究阶段保持和这项研究之前一样生活方式调整。

·访问2[第2周]

对受试者进行临床检查并给予四周的研究药物，并且按照如下示出的表(I)评定安全性参数。

·访问3[第6周]

对受试者进行临床检查并给予随后6周的研究药物。

按照如下示出的表(I)评定安全性和功效参数。

访问4[第12周]

对受试者进行临床检查，按照如下示出的表(I)评定安全性和功效参数。

如果在任何AE情况下需要进一步研究，将建议调查员评估AE，并且如果需要的话要采取必要措施。将建议受试者在未来两周内联系调查员进行投诉。

在上述阶段期间，如果任何受试者至多连续3天未进行药物给予，则不认为是退出(drop-out)或方案偏离。

访问和调查时间表

纳入/排除标准：

纳入标准：

·受试者对参加本次试验知情同意。

·活检确诊NASH(活检在过去的一年中进行)。

·ALT>1.5倍正常值上限。

·患者目前的生活方式针对NASH调整至少一个月。

·BMI指数为23-40kg/m²

·进入方案的代偿性肝病(Compensated liver disease)具有以下血液学、生物化学和血清学标准：

·血红蛋白>9gm/dL

·白细胞(WBC)>2.5K/UL

·中性粒细胞计数>1.5K/UL

·血小板>100K/UL

·血清胆红素，<1.5mg％

·白蛋白>3.2g/dL

·血肌酐在正常限制范围内

排除标准：

·怀孕和哺乳期

·受试者有胆结石病史

·受试者有肌病病史或活动性肌肉疾病的迹象

·受试者有大于20克/周的饮酒史和/或药物滥用史

·已知的过敏，敏感或者不耐受研究药物及其制剂成分。

·在过去3个月内参与任何其它临床试验

·恶性肿瘤史；活性肿瘤。

·以前的肝活检证实存在肝硬化或影像学检查存在肝硬化或门静脉高压

·使用不同于促分泌素的其它制剂(包括胰岛素噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂、艾塞那肽、普兰林肽的那些)治疗的2型糖尿病。如果在最近6个月剂量稳定，则二甲双胍也是允许的。

·有难以控制的糖尿病迹象[糖化血红蛋白(HbA1c)>9％]。

·I型糖尿病。

·异常PT/INR(凝血酶原时间/国际标准化比值)

·使用贝特类药物的患者(如果在最近6个月剂量稳定，则其它抗高脂血症药物将是允许的)

·在开始这项研究之前的1年中，使用符合脂肪肝疾病或NASH的临床或组织学影像(picture)相关的药物超过连续12周；(这些包括胺碘酮、他莫昔芬、甲氨蝶呤、糖皮质激素、促蛋白合成类固醇、四环素类、雌激素、丙戊酸钠/丙戊酸、氯喹、抗HIV药物等)

·使用处方药难以控制的甲状腺疾病史

·心脏节律紊乱史或当前患有心脏节律紊乱和/或心血管疾病史，包括心肌梗死，仅有良好控制的高血压的患者除外。

·有减肥手术史或进行减肥手术评估史。

·有严重疾病或任何其它症状的病史或其他迹象，会使研究者认为患者不适合本研究(如难以控制的精神疾病、冠状动脉疾病、或可能干扰药物吸收的活性肠胃病症)

·使用其他宣称治疗NASH的药物(己酮可可碱，熊去氧胆酸，乙酰胆碱酯酶酶(ACE)抑制剂，抗氧化剂如维生素E、维生素C、谷胱甘肽、α-生育酚、或非处方互补替代药物(包括饮食补充剂，大剂量维生素，中药制剂和特种茶))或NASH临床试验的任何药物治疗的受试者。

·导致慢性肝病的其他因素[免疫性，原发性胆汁性肝硬化，乙型肝炎病毒(HBV)，威尔逊病，α-1-抗胰蛋白酶逆差，血色病等]，即抗核抗体(ANA)>1:160，抗平滑肌抗体阳性>1:160，血清乙肝表面抗原(HepBsAg)阳性，血清丙型肝炎抗体(HepC Ab)阳性，转铁饱和度>45％

结果：

受试者获得知情同意后进行纳入该研究的筛选，其中有32位受试者被纳入研究。32位受试者中，29名受试者完成了该研究。

在第12周式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)对肝功能的各种参数的影响如下。

·在访问3和访问4时，在PP人群中，式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)4mg治疗组中存在ALT水平从基线发生统计学显著减少的现象。(图1)

·在访问3和访问4时，在PP人群中，各有63.16％和78.95％的患者出现ALT的持续降低。

·在安全性人群中，式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)在第3周和第4周显示出天门冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶的统计学显著下降。(图2)

·在第6周和12周，根据PP分析式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)4mg中C肽水平无显著改变，并且HOMA-β细胞功能、HOMA-胰岛素抗性无统计学显著降低(图3)

·基线TG<150mg/dl–与基线相比式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)4mg在12周观察到甘油三酯降低，但在PP人群中并非是统计学显著的。(图4)

·基线TG≥150mg/dl–与基线相比在第6周和12周观察到血清甘油三酯降低，但式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)4mg在PP人群中并非是统计学显著的。(图4)

安全性总结：

总之，式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)4mg是安全且耐受性良好的。

·式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)4mg治疗组并没有死亡或SAE的报告。

·AE的总发生率为零。

·各实验室参数都没有从基线的持久变化。在研究过程中只报道了少数肌酐升高事件和五次CPK值升高事件。这些事件是轻度的，且这些时间都没有被研究者认为具有临床显著性。

·与基线相比式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)4mg组在访问2、3和4中没有出现NASH患者体重的显著改变。

因此，本发明的化合物和说明书中描述的药物组合物适用于减少和去除脂质在肝细胞(肝实质细胞)的积累，以用于治疗涉及宽范围的从单纯性脂肪肝(脂肪变性)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在内的肝病的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

Claims (16)

1.一种药物组合物在制备用于治疗非酒精性脂肪性肝病的药物中的用途，所述组合物包括：

i.式(I)的药物活性物质：

ii.合适的添加剂，其中所述合适的添加剂选自苯甲酸钠、氢氧化钠、亚硫酸钠和碳酸钠；

iii.合适的稳定剂，选自抗氧化剂或螯合剂；以及

iv.可选地具有一种或多种药用赋形剂，选自增溶剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂和溶剂。

2.根据权利要求1所述的用途，用于在患有非酒精性脂肪性肝病的患者中减少和去除脂质在肝脏细胞中的积累中使用。

3.根据权利要求1或2所述的用途，用于在患有非酒精性脂肪性肝病的患者中预防和/或减少/缓解脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎中使用。

4.根据权利要求3所述的用途，其中疾病病症是脂肪肝。

5.根据权利要求3所述的用途，其中疾病病症是非酒精性脂肪性肝炎。

6.根据权利要求1所述的用途，其中合适的所述抗氧化剂选自柠檬酸、α生育酚、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、BHT、硫代甘油、维生素C。

7.根据权利要求1所述的用途，其中合适的所述螯合剂选自EDTA二钠、柠檬酸和或其盐、马来酸、苯丁酸氮芥、双氯苯双胍己烷。

8.根据权利要求1或2所述的用途，其中式(I)的药物活性物质以0.5mg至5g的范围使用。

9.根据权利要求1所述的用途，其中合适的所述粘合剂选自阿拉伯胶藻酸、黄芪胶、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、明胶、液体葡萄糖、聚维酮和预胶化淀粉、它们的组合；聚(乙二醇)、瓜尔胶、多糖、膨润土、转化糖、泊洛沙姆、胶原或白蛋白；聚(丙二醇)、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯脱水山梨糖醇酯、聚(环氧乙烷)、微晶纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)。

10.根据权利要求9所述的用途，其中可压缩糖选自NuTab并且泊洛沙姆选自普朗尼克F68和普朗尼克F127。

11.根据权利要求1所述的用途，其中合适的所述助流剂选自胶体二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉和滑石。

12.根据权利要求1所述的用途，其中合适的所述润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌。

13.根据权利要求1所述的用途，其中合适的所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化和改性淀粉，甜味剂，粘土，微晶纤维素，carsium，藻酸盐，淀粉羟乙酸钠，树胶，瓜尔胶，刺槐豆，刺梧桐树胶，果胶，黄蓍胶。

14.根据权利要求1所述的用途，其中合适的所述润湿剂选自泊洛沙姆、明胶、酪蛋白、甘油单油酸酯、卵磷脂、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、月桂酸基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、胆汁酸盐、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。

15.根据权利要求1或2所述的用途，所述药物组合物被配制成片剂或胶囊剂形式。

16.根据权利要求1或2所述的用途，其中pH维持在6至10的范围内。