CN103479635A - 一种用于预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物，所述药物组合物包含姜黄素和小檗碱，或包含以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物和以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物。本申请的组合物具有良好的协同效应，对非酒精性脂肪肝有很好的疗效，而且，与组合物中的单一组分相比，预防和治疗的效果更为显著。
Description
技术领域
本申请涉及一种药物组合物。具体地，本申请涉及一种用于预防和治疗非酒精性脂肪肝以及脂质代谢异常相关性疾病的药物组合物，且涉及所述药物组合物在制备用于预防和治疗非酒精性脂肪肝以及脂质代谢异常相关性疾病（例如肥胖症、高脂血症、高血糖症和糖尿病）的药物中的用途。
背景技术
非酒精性脂肪肝病（non-alcohol fatty liver disease，NAFLD）是一种以无过量饮酒史的肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积为特征的临床病理综合症。随着社会经济的发展和人民生活水平的日益提高，NAFLD的发病率逐年增加，已成为一种危害人类健康的常见的慢性肝脏疾病。全球流行病学调查表明，成人的NAFLD发病率为20%～33%。在我国，NAFLD发病率明显地逐年上升，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。然而，到目前为止，世界范围内尚无专门用于NAFLD的特效药物。
另外，近年来，随着儿童饮食结构和生活方式发生的变化，儿童及青少年超体重肥胖者呈明显增长的趋势，有关儿童及青少年肥胖与脂肪肝的研究也越来越受关注。文献报导，在中重度肥胖儿童中，NAFLD的发病率已高达68%。青少年NAFLD若不加以有效地防治，成年后发展成肝纤维化、肝硬化的比例就会提高。而对青少年NAFLD的防治，目前主要是根据美国肝病学会非酒精性脂肪肝防治指南“Intensive lifestylemodification improves aminotrans-ferases and liver histology in children withNAFLD and thus should be the first line of treatment”（加强的生活方式改变改善患有NAFLD的儿童的氨基转移酶及肝脏组织学且因此应为一线治疗）来进行。
在我国，NAFLD的临床治疗多以对症治疗为主，如维生素E、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、肌酐、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸等保护肝细胞的药物及抗氧化剂和联苯双酯等降酶药物。另外，对于一些血脂较高的患者，医生还建议服用他汀类药物辅助治疗。但上述药物都不是直接针对NAFLD进行干预和治疗的，因此对NAFLD的本质问题——肝细胞脂质沉积等没有起到改善作用。
国内外研究均发现，NAFLD与肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗有关。病理情况下，脂质摄入过多，同时发生代谢障碍，脂质过度堆积在肝脏不能及时地排出去，疾病进行性发展，最终导致肝硬化甚至恶性病变。目前，对于NAFLD的药物治疗多处于探索阶段，目前尚无公认的特效药物。市售的大部分对脂肪肝有治疗作用的药物通常都是只针对NAFLD的一个靶点，或者单纯降脂，或者改善胰岛素抵抗，尚没有一个药物能同时影响NAFLD发病机制的上、中、下游（即脂质吸收、脂质代谢及脂质排泄）。
由此可见，迫切需要研制并开发一种安全有效的NAFLD治疗药物。
发明内容
单独的姜黄素或小檗碱对脂肪肝的预防或治疗作用已经在相关的文献中被报道，但目前为止，还没有两者联合使用的相关报道。我们在研究中意外发现，这两种药物在联合用于非酒精性脂肪肝及脂质代谢异常相关性疾病的预防和治疗中表现出良好的协同效应，对NAFLD发病机制的上、中、下游均有改善作用，其疗效比单一组分的疗效更为显著。
因此，本申请的目的是提供一种用于预防和治疗非酒精性脂肪肝以及脂质代谢异常相关性疾病的药物组合物。
具体地，根据本申请的第一个方面，本申请提供一种用于预防和治疗非酒精性脂肪肝以及脂质代谢异常相关性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含姜黄素和小檗碱。
在一些实施方式中，所述姜黄素和所述小檗碱的重量比可以为1:9-9:1；优选地，所述姜黄素与所述小檗碱的重量比可以为1:3-3:1；更优选地，所述姜黄素与所述小檗碱的重量比可以为2:1。
其中，所述姜黄素和所述小檗碱可以为市售产品或根据本领域已知的方法合成或提取纯化的姜黄素单体和小檗碱单体。
根据本申请的第二个方面，本申请提供一种用于预防和治疗非酒精性脂肪肝以及脂质代谢异常相关性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物和以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物。
在本申请中，术语“以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物”是指姜黄提取物中的姜黄素的重量百分比大于50%，以保证主要起药效的成分为姜黄素。
术语“以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物”是指黄连提取物中的小檗碱的重量百分数大于50%，以保证主要起药效的成分为小檗碱。
在一些实施方式中，所述以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物与所述以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物分别以姜黄素和小檗碱计的重量比可以为1:9-9:1；优选地，所述以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物与所述以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物分别以姜黄素和小檗碱计的重量比可以为1:3-3:1；更优选地，所述以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物与所述以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物分别以姜黄素和小檗碱计的重量比可以为2:1。
在本申请中，所述以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物可以通过本领域已知的方法来提取，比如用75%（体积百分数）乙醇水溶液在室温下提取姜黄（姜黄：乙醇水溶液=10：1（重量比）），浸泡24小时后，倒出乙醇水溶液，重新加入新的75%（体积百分数）乙醇水溶液再次浸泡24小时，重复三次，然后合并乙醇水溶液，浓缩除去乙醇水溶液，得到所述姜黄提取物。当然，在制备以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物的过程，还可以包括提取之前粉碎姜黄干燥根茎的步骤，且可以包括在浸提的过程进行超声波振荡等其它有助于提取的本领域已知的辅助操作。
在本申请中，所述以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物可以通过本领已知的方法来提取，比如用95%（体积百分数）乙醇水溶液在室温下提取黄连（黄连：乙醇水溶液=10：1（重量比）），浸泡24小时后，倒出乙醇水溶液，重新加入新的95%（体积百分数）乙醇水溶液再次浸泡24小时，重复三次，然后合并乙醇水溶液，浓缩除去乙醇水溶液，得到所述黄连提取物。当然，在制备以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物的过程，还可以包括提取之前粉碎黄连干燥根茎的步骤，且可以包括在浸提的过程进行超声波振荡等其它有助于提取的本领域已知的辅助操作。
同时，还应注意的是，虽然本申请分别对姜黄提取物和黄连提取物中的姜黄素和小檗碱的含量做了限定，但是实际上，姜黄素重量百分比小于50%的姜黄提取物和小檗碱重量百分比小于50%的黄连提取物的组合物在一定程度上也可以起到预防和治疗酒精性脂肪肝的作用。因此，姜黄素重量百分比小于50%的姜黄提取物和小檗碱重量百分比小于50%的黄连提取物的组合物来预防和治疗酒精性脂肪肝实际上是对本申请预期效果的有意劣化，理应包含在本申请的保护范围之内。
根据本申请的第三个方面，本申请又一目的是提供前述药物组合物在制备用于预防和治疗非酒精性脂肪肝以及脂质代谢异常相关性疾病（例如肥胖症、高脂血症、高血糖症和糖尿病）的药物中的用途。
本申请的前述药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料或赋形剂，如淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、无机盐类、柠檬酸、明胶浆、羧甲基纤维素钠等的一种或几种物质的混合物。同时，本申请的组合物还可以包含稳定剂、抗氧化剂、着色剂和稀释剂或任意的药学赋形剂。
而且，可以采用本领域的常规方法将本申请的前述组合物制备成适合患者服用的任何药剂学上可接受的适当的剂型，例如包括但不限于普通片剂、缓释片剂、控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、普通胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、口服液。其中，特别优选的剂型是片剂或胶囊。
本申请的组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道内给药,优选口服给药。
本申请的药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的性别、年龄、体重及个体差异，给药途径、给药次数、治疗目的，因此所述组合药物的治疗剂量可以有大范围的变化。一般而言，本申请的组合药物中的药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的，可以根据药物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，实现本申请的预防或治疗目的。对于本申请的姜黄素、小檗碱、姜黄提取物（按所含姜黄素计）、黄连提取物（按所含小檗碱计），每天的合适剂量范围：1-50mg/Kg体重，每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药，而且本申请的组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
本申请的药物组合物在预防和治疗非酒精性脂肪肝及脂质代谢异常相关性疾病中具有很好的疗效，且二者表现出显著的协同效应，因此与组合物中的单一组分相比，预防和治疗的效果更为显著。
附图说明
图1是正常大鼠组的肝脏HE染色图（为图2-图12的对照）；
图2是脂肪肝模型组的肝脏HE染色图（为图3-图12的对照）；
图3是脂肪肝模型姜黄素干预组（100mg/kg.d）的肝脏HE染色图；
图4是脂肪肝模型小檗碱干预组（100mg/kg.d）的肝脏HE染色图；
图5-图12分别是脂肪肝模型组合物干预组（（姜黄素+小檗碱）mg/kg.d：（100+100）、（50+50）、（100+50）、（50+100）、（90+60）、（60+90）、（120+40）、（40+120）mg/kg.d）的肝脏HE染色图；
图13是正常大鼠组的肝脏HE染色图（为图14-图24的对照）；
图14是脂肪肝模型组的肝脏HE染色图；（为图15-图24的对照）；
图15是脂肪肝模型姜黄提取物干预组（100mg/kg.d）的肝脏HE染色图；
图16是脂肪肝模型黄连提取物干预组（100mg/kg.d）的肝脏HE染色图；
图17-图24分别是脂肪肝模型提取组合物干预组（（姜黄素提取物+小檗碱提取物）mg/kg.d：（100+100）、（50+50）、（100+50）、（50+100）、（90+60）、（60+90）、（120+40）、（40+120）mg/kg.d）的肝脏HE染色图。
其中，姜黄提取物和黄连提取物分别指以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物和以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物。
具体实施方式
下面通过实施例来描述本发明的实施方式，对于本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，都属于本申请保护的范围。
实施例1
制备包含姜黄素与小檗碱的组合物的片剂
（1）组合物中的姜黄素与小檗碱的重量百分比可以为，但不限于此：
（2）选取姜黄素：小檗碱=67：33、60：40、50：50、40：60、33：67的配比，组成以下表1中片剂配方并制备相应的片剂：
表1.
片剂的制备方法：
①称取处方量的姜黄素（购自郑州星耀科技有限公司）和盐酸小檗碱（购自四川省维克奇生物科技有限公司）分别过100目筛后按等量递增法混匀备用；
②按照表1的片剂处方，称取处方量的除5%聚维酮K-30和硬脂酸镁以外的其它辅料混匀备用；
③加入适量粘合剂5%聚维酮K-30，使①中制得的混合物和②中制得的混合物混合制软材，24目筛制粒，40-45℃干燥；
④通过20目筛整粒；
⑤干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀；
⑥含量测定后压片，制得片剂。
其中，微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、5%聚维酮K-30及硬脂酸镁均为市售产品，且均购自安徽山河药用辅料有限公司。
实施例2
制备包含以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物和以小檗碱为主要
药效成分的黄连提取物的组合物的片剂
（1）以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物、以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物的制备
姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物：粉碎姜黄干燥根茎50kg（产自：四川），按液料比10：1加75%（体积百分数）乙醇水溶液，室温下浸泡24h，倒出乙醇水溶液，重新加入新的75%（体积百分数）乙醇水溶液再次浸泡24小时，重复3次，合并乙醇水溶液，减压浓缩除去乙醇水溶液，得到以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物（粉末，干燥后重量：8.5kg），根据高效液相色谱分析，其中姜黄素的重量百分比为50%。
以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物：粉碎黄连干燥根茎40kg（产自：四川)，按液料比10：1加95%（体积百分数）乙醇水溶液，室温下浸泡24h，倒出乙醇水溶液，重新加入新的95%（体积百分数）乙醇水溶液重新浸泡24小时，重复3次，合并乙醇水溶液，减压浓缩除去乙醇水溶液，得到以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物（粉末，7.1kg），根据高效液相色谱分析，其中小檗碱的重量百分比为60%。
（2）组合物中的以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物（在下文中简称为姜黄提取物）与以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物（在下文中简称为黄连提取物）分别以姜黄素和小檗碱计的重量百分比可以为，但不限于此：
姜黄提取物：黄连提取物=80：20
姜黄提取物：黄连提取物=75：25
姜黄提取物：黄连提取物=70：30
姜黄提取物：黄连提取物=67：33
姜黄提取物：黄连提取物=60：40
姜黄提取物：黄连提取物=50：50
姜黄提取物：黄连提取物=40：60
姜黄提取物：黄连提取物=33：67
姜黄提取物：黄连提取物=30：70
姜黄提取物：黄连提取物=20：80
姜黄提取物：黄连提取物=10：90
（3）选取姜黄提取物：黄连提取物=67：33、60：40、50：50、40：60、33：67的配比，组成以下表2中片剂配方并制备相应的片剂：
表2.
片剂的制备方法：
①称取处方量的（1）中的姜黄提取物和黄连提取物，分别过100目筛后按等量递增法混匀备用；
②按照上述处方，称取处方量的除5%聚维酮K-30硬脂酸镁以外的其他辅料混匀备用；
③加入适量粘合剂5%聚维酮K-30，使①中制得的混合物和②中制得的混合物混合制软材，24目筛制粒，40-45℃干燥；
④通过20目筛整粒；
⑤干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀；
⑥含量测定后压片，制得片剂。
其中，表2中的所有辅料的来源与表1的所有辅料的来源相同。
实施例3
包含姜黄素和小檗碱的组合物的药理活性实验
①对脂肪肝的治疗作用：
实验动物：SD种大鼠，120只，♂，清洁级，动物初始为6-8周龄,100-150g。正常或高脂饲料喂食。高脂饲料喂食10周造成脂肪肝模型。
实验分组：正常大鼠组（10只）、脂肪肝模型组（10只）、脂肪肝模型姜黄素干预组（100mg/kg.d）（10只）、脂肪肝模型小檗碱干预组（100mg/kg.d）（10只）、脂肪肝模型组合物干预组（（姜黄素+小檗碱）mg/kg.d：（100+100）、（50+50）、（100+50）、（50+100）、（90+60）、（60+90）、（120+40）、（40+120）mg/kg.d）（每一个剂量的组合物干预组分别为10只）。每组给药10周，灌胃给药。
其中，姜黄素购自郑州星耀科技有限公司，盐酸小檗碱购自四川省维克奇生物科技有限公司。而且，在本实例中，小檗碱的量是以盐酸小檗碱中含有的小檗碱的量给出的，即以小檗碱计。
实验结果：
肝脏HE染色病理结果表明，各给药组的肝脏肝细胞肿胀程度明显减轻，细胞内空泡减少，肝细胞排列相对整齐。详见图1-12。其中，给予组合物（姜黄素+小檗碱（100+50）mg/kg.d，相当于姜黄素（mg）：小檗碱（mg）=2:1）的组恢复至接近正常水平。同时，图1-12说明组合物的疗效优于单独的姜黄素或小檗碱的疗效。
而且，在给药组中测得的血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）均有所下降，其中给予组合物（姜黄素+小檗碱（100+50）mg/kg.d，相当于姜黄素（mg）：小檗碱（mg）=2:1）的组的下降最为明显，接近正常对照组。结果见表3（数据以均数±标准差
表示，用SPSS10.0软件来做统计分析，两样本均数的比较采用t检验，以p<0.05表示两者的差异有显著性意义）。从表3可以看到，组合物给药组与单独的姜黄素或小檗碱给药组的AST、ALT和ALP之间均具有显著差异，说明组合物的疗效显著优于单独的姜黄素或小檗碱的疗效。
表3.
a：P<0.05，与正常组比较；b：P<0.05，与模型组比较；c：P<0.05，与单独的姜黄素或小檗碱给药组比较
②对肥胖、高脂血症、高糖血症、糖尿病的治疗作用：
实验动物：SD种大鼠，120只，♂，清洁级，动物初始为6-8周龄,100-150g。正常或高脂饲料喂食。高脂饲料喂食10周。
实验分组：正常大鼠组（10只）、脂肪肝模型组（10只）、高脂模型姜黄素干预组（100mg/kg.d）（10只）、高脂模型小檗碱干预组（100mg/kg.d）（10只）、高脂模型组合物干预组（（姜黄素+小檗碱）mg/kg.d：（100+100）、（50+50）、（100+50）、（50+100）mg/kg.d）（每一个剂量的组合物干预组分别为10只）。每组给药10周，灌胃给药。
实验结果：
对肥胖的影响：造模后，大鼠体重明显增加。给药后，各给药组的大鼠体重明显低于高脂饮食对照组，其中给予组合物（姜黄素+小檗碱（100+50）mg/kg.d，相当于姜黄素（mg）：小檗碱（mg）=2:1）的组的大鼠体重减轻最明显。结果见表4（统计方法同表3）。从表4可以看到，组合物给药组与单独的姜黄素或小檗碱给药组的内脏脂肪重量和体重之间均具有显著差异，说明组合物的疗效显著优于单独的姜黄素或小檗碱的疗效。
表4.
a：P<0.05，与正常组比较；b：P<0.05，与模型组比较；c：P<0.05，与单独的姜黄素或小檗碱给药组比较
对高脂血症的影响：造模后，大鼠血脂水平显著高于正常值。给药后，各给药组血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、LDL-c（低密度脂蛋白胆固醇）明显低于高脂饮食对照组，同时提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c），其中给予组合物（姜黄素+小檗碱（100+50）mg/kg.d，相当于姜黄素（mg）：小檗碱（mg）=2:1）的组的改善作用最明显，接近正常对照组。结果见表5（统计方法同表3）。从表5可以看到，组合物给药组与单独的姜黄素或小檗碱给药组的TG、TC、HDL-c和LDL-c之间均具有显著差异，说明组合物的疗效显著优于单独的姜黄素或小檗碱的疗效。
表5.
a：P<0.05，与正常组比较；b：P<0.05，与模型组比较；c：P<0.05，与单独的姜黄素或小檗碱给药组比较
对高糖血症及糖尿病的影响：造模后，大鼠血糖与胰岛素水平升高。给药后，给药组的血糖显著下降，血清胰岛素水平也低于高脂饮食对照组。结果见表6（统计方法同表3）。从表6可以看到，组合物给药组与单独的姜黄素或小檗碱给药组的胰岛素和血糖之间均具有显著差异，说明组合物的疗效显著优于单独的姜黄素或小檗碱的疗效。
表6.
a：P<0.05，与正常组比较；b：P<0.05，与模型组比较；c：P<0.05，与单独的姜黄素或小檗碱给药组比较
实施例4
包含以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物和以小檗碱为主要药效
成分的黄连提取物的组合物的药理活性实验
①对脂肪肝的治疗作用：
实验动物：SD种大鼠，120只，♂，清洁级，动物初始为6-8周龄,100-150g。正常或高脂饲料喂食。高脂饲料喂食10周造成脂肪肝模型。
实验分组：正常大鼠组（10只）、脂肪肝模型组（10只）、脂肪肝模型姜黄提取物干预组（100mg/kg.d）（10只）、脂肪肝模型黄连提取物干预组（100mg/kg.d）（10只）、脂肪肝模型提取组合物干预组（（姜黄提取物+黄连提取物）mg/kg.d：（100+100）、（50+50）、（100+50）、（50+100）、（90+60）、（60+90）、（120+40）、（40+120）mg/kg.d）（每一个剂量的提取组合物干预组分别为10只）。每组给药10周，灌胃给药。
其中，姜黄提取物和黄连提取物来自实施2的（1）。在本实施例中，姜黄提取物是指以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物，且黄连提取物是指以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物。
实验结果：
肝脏HE染色病理结果表明，各给药组的肝脏肝细胞肿胀程度明显减轻，细胞内空泡减少，肝细胞排列相对整齐。结果见图13-24。其中，给予提取组合物（姜黄提取物+黄连提取物（100+50）mg/kg.d，相当于姜黄提取物（mg）+黄连提取物（mg）=2:1）的组恢复至接近正常水平。同时，图13-24说明提取组合物的疗效优于单独的姜黄素或小檗碱的疗效。
而且，在给药组中测得的血清ALT、AST、ALP均有所下降，其中给予提取组合物（姜黄提取物+黄连提取物（100+50）mg/kg.d（相当于姜黄提取物（mg）：黄连提取物（mg）=2:1）的组的下降最明显，接近正常对照组。结果见表7（统计方法同表3）。从表7可以看到，提取组合物给药组与单独的姜黄提取物或黄连提取物给药组的AST、ALT和ALP之间均具有显著差异，说明提取组合物的疗效显著优于单独的姜黄提取物或黄连提取物的疗效。
表7.
a：P<0.05，与正常组比较；b：P<0.05，与模型组比较；c：P<0.05，
与单独的姜黄提取物或黄连提取物给药组比较
②对肥胖、高脂血症、高糖血症、糖尿病的治疗作用：
实验动物：SD种大鼠，120只，♂，清洁级，动物初始为6-8周龄,100-150g。正常或高脂饲料喂食。高脂饲料喂食10周。
实验分组：正常大鼠组（10只）、高脂模型组（10只）、高脂模型姜黄提取物干预组（100mg/kg.d）（10只）、高脂模型黄连提取物干预组（100mg/kg.d）（10只）、高脂模型组合物提取干预组（（姜黄提取物+黄连提取物）mg/kg.d：（100+100）、（50+50）、（100+50）、（50+100）mg/kg.d）（每一个剂量的提取组合物干预组分别为10只）。每组给药10周，灌胃给药。
实验结果：
对肥胖的影响：造模后，大鼠体重明显增加。给药后，各给药组的大鼠体重明显低于高脂饮食对照组，其中给予提取药物组合物（姜黄提取物+黄连提取物（100+50）mg/kg.d，相当于姜黄提取物（mg）：黄连提取物（mg）=2:1）的组的大鼠体重减轻最明显。结果见表8（统计方法同表3）。从表8可以看到，提取组合物给药组与单独的姜黄提取物或黄连提取物给药组的内脏脂肪重量和体重之间均具有显著差异，说明提取组合物的疗效显著优于单独的姜黄提取物或黄连提取物的疗效。
表8.
a：P<0.05，与正常组比较；b：P<0.05，与模型组比较；c：P<0.05，与单独的姜黄提取物或黄连提取物给药组比较
对高脂血症的影响：造模后，大鼠血脂水平显著高于正常值。给药后，各给药组血清TG、TC、LDL-c明显低于高脂饮食对照组，同时提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)，其中给予提取组合物（姜黄提取物+黄连提取物（100+50）mg/kg.d，相当于姜黄提取物（mg）：黄连提取物（mg）=2:1）的组的改善作用最明显，接近正常对照组。结果见表9（统计方法同表3）。从表9可以看到，提取组合物给药组与单独的姜黄提取物或黄连提取物给药组的TG、TC、HDL-c和LDL-c之间均具有显著差异，说明提取组合物的疗效显著优于单独的姜黄提取物或黄连提取物的疗效。
表9.
a：P<0.05，与正常组比较；b：P<0.05，与模型组比较；c：P<0.05，与单独的姜黄提取物或黄连提取物给药组比较
对高糖血症及糖尿病的影响：造模后，大鼠血糖与胰岛素水平升高。给药后，给药组的血糖显著下降，血清胰岛素水平也低于高脂饮食对照组。结果见表10（统计方法同表3）。从表10可以看到，提取组合物给药组与单独的姜黄提取物或黄连提取物给药组的胰岛素和血糖之间均具有显著差异，说明提取组合物的疗效显著优于单独的姜黄提取物或黄连提取物的疗效。
表10.
a：P<0.05，与正常组比较；b：P<0.05，与模型组比较；c：P<0.05，与单独的姜黄提取物或黄连提取物给药组比较
以上实施例表明，姜黄素（或以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物）与小檗碱（或以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物）在预防或治疗非酒精性脂肪肝及脂质代谢异常相关性疾病上具有良好的协同效应，其疗效显著优于单独的姜黄素（或以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物）或小檗碱（或以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物）的疗效。
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种用于预防和治疗非酒精性脂肪肝以及脂质代谢异常相关性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含姜黄素和小檗碱。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述姜黄素与所述小檗碱的重量比为1:9-9:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述姜黄素与所述小檗碱的重量比为1:3-3:1。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述姜黄素与所述小檗碱的重量比为2:1。
5.一种用于预防和治疗非酒精性脂肪肝以及脂质代谢异常相关性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物和以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物与所述以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物分别以姜黄素和小檗碱计的重量比为1:9-9:1。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物与所述以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物分别以姜黄素和小檗碱计的重量比为1:3-3:1。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述以姜黄素为主要药效成分的姜黄提取物与所述以小檗碱为主要药效成分的黄连提取物分别以姜黄素和小檗碱计的重量比为2:1。
9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和治疗非酒精性脂肪肝以及脂质代谢异常相关性疾病的药物中的用途。
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