CN104622877A - 20(R)-人参皂苷Rg3在制备治疗高血脂症药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种20(R)-人参皂苷Rg3在制备治疗高血脂药物中的新应用。试验证明，20(R)-人参皂苷Rg3治疗高血脂的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗高血脂药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为治疗高血脂提供了一种新的药物来源。

Description

20(R)-人参皂苷Rg3在制备治疗高血脂症药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及一种预防、治疗高血脂的药物或保健食品，特别涉及一种中药人参提取成分在制备预防、治疗高血脂症药物或保健食品中的应用。

背景技术

由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常称为高脂血症，脂质不溶或微溶于水必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，因此，高脂血症常为高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia），表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有，临床上分为两类：①原发性，罕见，属遗传性脂代谢紊乱疾病；②继发性，常见于控制不良糖尿病，饮酒、甲状腺功能减退症、肾病综合征，肾透析、肾移植、胆道阻塞，口服避孕药等。

血脂主要包括胆固醇(或称总胆固醇TC)和甘油三酯，在血循环中以非游离状态存在，和蛋白结合成脂蛋白这样的大分子运输.主要的脂蛋白分类---乳糜微粒，极低密度(前-β)脂蛋白(VLDL)，低密度(β-)脂蛋白(LDL)，和高密度(a-)脂蛋白(HDL)---这些蛋白是紧密相联的，而分类常就物理化学特性而言(例如电泳移动率及超速离心分离后的密度).血中主要的脂蛋白转运为甘油三酯，乳糜微粒是最大的脂蛋白携带者，外源性的甘油三酯经过胸导管到静脉系统，在脂肪的毛细血管和肌肉组织中，90%的乳糜甘油三酯通过一组特定的酯酶被转运，乳糜微粒被水解成脂肪酸和甘油进入到脂肪细胞和肌肉细胞中被利用或储存，这种脂酶快速地使VLDL中的内源性甘油三酯降解，引起中密度脂蛋白(IDL)丧失甘油三酯和脱辅基蛋白，2～6小时内IDL通过分离更多的甘油三酯而进一步降解成为LDL，LDL在血浆中的半衰期为2～3天，VLDL为血浆LDL的主要来源。LDL的排泄不是很清楚，肝脏清除约占70%，有活性的受体位点清除循环中的大多数LDL，这些位点在肝细胞和特定的与载脂蛋白B(apoB)结合的细胞表面，和LDL关联的配体，LDL则和LDL受体结合量很少但重要的一部分LDL被循环中的非-LDL受体旁路所清除，包括被巨噬细胞上的受体所摄入，清除，巨噬细胞可移动到动脉壁上成为动脉硬化斑上的泡沫细胞。高脂血症由VLDL产生过多或清除障碍以及VLDL转变成LDL过多所致.肥胖，糖尿病，酒精过量，肾病综合征或基因缺陷可引起肝脏VLDL产生过多，LDL和TC增高亦常与血高甘油三酯相关联，LDL的清除障碍和apoB的结构缺陷有关.另外，清除障碍亦可能由于LDL受体数量减少或功能异常(活力降低)，这可能为基因或饮食因素所致，LDL受体蛋白结构的分子缺陷是LDL受体功能异常常见的遗传学原因---基因缺陷的常见机制会在以下描述。当食物中的胆固醇(乳糜微粒的残余部分)到达肝脏时，引起细胞内的胆固醇(或肝细胞的胆固醇代谢产物)升高抑制了LDL-受体合成，亦抑制了LDL基因的转录，受体数量的下降引起血浆LDL和TC水平增高.饱和脂肪酸亦使血浆LDL和TC水平增高，作用机制为它使LDL受体功能下降.在美国，食物胆固醇和饱和脂肪酸的摄入量很高，LDL血浆水平可高达25～40mg/dl(0.65～1.03mmol/L)这使冠心病的发病率显著升高。

如果血脂过多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉积，逐渐形成小斑块(就是我们常说的“动脉粥样硬化”)这些“斑块”增多，增大，逐渐堵塞血管，使血流变慢，严重时血流被中断，这种情况如果发生在心脏，就引起冠心病;发生在脑，就会出现脑中风;如果堵塞眼底血管，将导致视力下降，失明;如果发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化，肾功能衰竭;发生在下肢，会出现肢体坏死，溃烂等，此外，高血脂可引发高血压，诱发胆结石，胰腺炎，加重肝炎，导致男性性功能障碍，老年痴呆等疾病，最新研究提示高血脂可能与癌症的发病有关。

据统计，心脑血管病的死亡率已超过人口全部死亡率的1/2，冠心病也叫冠状动脉粥样硬化性心脏病，冠状动脉是专门给心脏供血的动脉，由于过多脂肪沉积，造成动脉硬化，使血流受阻，引起心脏缺血，发生一系列症状，即冠心病，引起冠心病的危险因素：高血脂，吸烟，糖尿病，肥胖，高血压，缺乏体力活动，精神过度紧张，冠心病家族史，口服避孕药等，其中，高血脂是引起冠心病的重要危险因素之一，调节血脂是防治冠心病最基本疗法：血清总胆固醇水平下降1%，则冠心病的发生率下降2%，只要有冠心病，不论你血脂高或不高，均应长期服用调脂药，因为长期调脂治疗可以减少冠心病心绞痛，心肌梗死的发生率和死亡率。

当血液中胆固醇增高时，容易形成动脉硬化斑块，这些斑块在动脉壁内堆积，使动脉官腔狭窄，阻塞血液流入相应部位，引起动能缺损，它发生在脑血管时引起脑梗塞，医学证明：长期调脂治疗不仅能治疗脑梗塞，还能预防脑梗塞，调脂治疗与脑中风：脑中风的原因很多，有高血压，高血脂，吸烟，饮酒，肥胖，高龄，糖尿病，血液病等，其中高血脂，脑动脉粥样硬化是脑梗塞的重要危险因素之一，许多研究证明，长期调脂治疗能明显减低脑中风的发生率和致残率，因此，临床医师对高血脂的治疗越来越重视。

高血脂，高血压与高血糖被称为“三高”，是威胁糖尿病患者健康与生命的主要危险因素，三者密切相关，高血脂可加重糖尿病，所以糖尿病患者除治疗高血糖外，还需要调节血脂，是减少糖尿病患者死亡率和致残率的关键，糖尿病患者应注意调血脂：糖尿病合并高血脂更容易导致脑中风，冠心病，肢体坏死，眼底病变，肾脏病变，神经病变等，这些糖尿病的远期并发症是造成糖尿病患者残疾或过早死亡的主要原因，半数以上糖尿病患者合并高血脂，积极治疗高血脂对控制血糖，预防并发症大有好处，调整血糖能一定程度改善血脂，但要达到理想水平，还需调脂药干预治疗，糖尿病与脂代谢的治疗状况已成为糖尿病患者病情控制优劣的标准。

脂肪肝是脂肪在肝内大量蓄积所致，常合并有血脂增高，B超检查是目前检查脂肪肝的主要手段，脂肪肝发病率高达5～10%，成人体检中转氨酶增高者约35%为脂肪肝，部分患者可发展成肝硬化，因此，脂肪肝的防治对防止慢性肝病的进展和改善预后十分重要，哪些人易患脂肪肝：高血脂患者，糖尿病患者，腹部脂肪堆积者，长期大量饮酒者，肥胖者和患有病毒性肝炎者，脂肪肝有那些症状：轻度脂肪肝多数无自觉症状，中度，重度表现为肝肿大，食欲减退，肝区胀痛，转氨酶升高，少数出现轻度黄疸，脾大等，脂肪肝患者应该怎么办：早期治疗，可以阻止脂肪肝的发展，大多数脂肪肝是可以治愈的，包括祛除病因，改善生活方式，调节饮食结构；应用调脂药进行治疗。

人参中药中名贵药材，现代医学研究表明人参的主要功效和作用有：对于神经中枢系统的作用，抗癌抗肿瘤作用，免疫功能调节作用，抗糖尿病的作用，增强肝功能作用，心脑血管障碍改善，抗动脉硬化作用，血压调节作用，以及更年期障碍和抗骨质疏松作用，抗疲劳，抗氧化，抑制衰老等。人参皂苷作为人参的主要有效成分，被广泛研究和使用，其中以20(R)-人参皂苷Rg3最为引人瞩目，其作为人参的主要有效成分，安全性良好，已经被制成抗肿瘤口服制剂应用于临床，作为注射剂被深入研究。

本发明人采用先进的分离纯化技术从人参药材中提取其治疗高血脂的有效成分20(R)-人参皂苷Rg3，并对20(R)-人参皂苷Rg3及其相应的药物制剂进行了治疗高血脂的药效学、药理学研究，结果表明20(R)-人参皂苷Rg3单体药理作用清楚，治疗高血脂功效强，毒副作用低，安全性高，可以为治疗高血脂提供一种高效低毒的药物。

发明内容

本发明的首要目的是针对上述现有技术存在的问题，提供20(R)-人参皂苷Rg3预防、治疗高血脂的性能和功效，并针对上述现有技术存在的问题，提供20(R)-人参皂苷Rg3新的药用用途，即在预防或/和治疗高血脂病症的药物或保健食品中的新应用。

为实现上述目的，本发明一方面提供一种20(R)-人参皂苷Rg3在制备预防或/和治疗高血脂病症药物或保健品中的应用。

在筛选具有治疗高血脂作用的天然活性成分的过程中，发明人发现人参的化学成分中20(R)-人参皂苷Rg3具有强烈的治疗高血脂的作用。

其中，所述药物由20(R)-人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。

其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1%，优选为≥30%，进一步优选为≥60%，更进一步优选为≥80%，再更进一步优选为≥98%。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量为1%～98%；优选为30～80%，进一步优选为60%。

特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》（HandbookofPharmaceuticalexcipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；AmericanPharmaceuticalAssociation出版，WashingtonandThePharmaceuticalPress,London,1994）等工具书中找到。

尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；

其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

本发明另一方面提供一种含有20(R)-人参皂苷Rg3的预防或/和治疗高血脂疾病的药物或保健品。

其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1%，优选为1%～98%；优选为30～80%，更进一步优选为60%。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1%，优选为≥30%，进一步优选为≥60%，更进一步优选为≥80%，再更进一步优选为≥98%。

特别是，所述20(R)-人参皂苷Rg3的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0.01-10：100，优选为0.1～10：100，进一步优选为1～10：100。

特别是，所述药物或保健品中还包括三七、芦荟、甘草、首乌、银杏、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物。

所述药物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂等。

本发明还提供了一种预防或/和治疗高血脂症的方法，包括向受试者给予治疗有效量的20(R)-人参皂苷Rg3的药物组合物，其治疗有效量为0.6～12mg/kg·d，优选为1～6mg/kg·d，进一步优选为1.5～3mg/kg·d。

除非另外说明，本文所用的术语“治疗有效量”为需要产生有效作用的药物的用量；“治疗有效量”是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。

与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：

1、本发明对已知化合物20(R)-人参皂苷Rg3发掘了新的药用价值，将其用于预防、治疗高血脂，并可制备成预防、治疗高血脂病症的药物或保健食品，从而为人参药材的应用开拓了一个新的领域。

2、本发明的系列试验研究证明20(R)-人参皂苷Rg3具有显著的治疗高血脂症的功效。

3、本发明的20(R)-人参皂苷Rg3药理作用强，用于治疗高血脂的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有良好的药用前景。

4、本发明的产品原料来源丰富、临床使用安全，制备工艺简优，可制成各种剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。

5、本发明既可采用单一成分的20(R)-人参皂苷Rg3活性成分制备治疗高血脂的药物，又可采用20(R)-人参皂苷Rg3与其它活性成分（例如与三七、芦荟、甘草、首乌、银杏、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物）共同组方，制备治疗高血脂的复方药物。

具体实施例方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验。

试验例  20(R)-人参皂苷Rg3治疗高血脂药效学实验

1.实验材料

1.1药品与试剂

20(R)-人参皂苷Rg3（纯度＞98%），大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20120316；以中国药品生物制品检定所提供的标准品对照并进行HPLC测定，含量符合标定值，测定值为98.2%；

血脂康(北大维信生物科技有限公司，批号：20071001)；用前用生理盐水配制成溶液或混悬液，超声助溶。

总胆固醇(Tc)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL—C)、高密度脂蛋白(HDL—C)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)测试盒(南京建成生物工程研究所)；

胆酸钠(北京化学试剂公司，批号：69022680)；

丙硫氧嘧啶(苏州东瑞制药有限公司，批号：20070712)；

其余试剂为均分析纯。

1.2仪器7150型全自动生化分析仪(日本日立公司)。

1.3动物SPF级SD大鼠，45只,雌雄各半，体重160～190g，由广东省医学实验动物中心提供(动物生产合格证号：SYxK(粤)2007—0021)。饲养条件：SPF级动物实验室，室温23～25℃，相对湿度40％～70％，每小时换新风15次。

2.试验方法

2.1模型的复制

将45只SD大鼠随机分出8只作空白对照，其余37只用于模型的复制。参照文献”方法制备高脂乳剂(胆固醇10％、猪油20％、胆酸钠2％、丙硫氧嘧啶1％、山梨醇甲酯20％、丙二醇20％)，以10mL·kg。1剂量ig，空白对照组ig生理盐水，每天1次，持续20d。断尾取血，测定其血清TC值，以TC值显著高于空白对照组为模型复制成功，从中选出32只作为高血脂模型大鼠。

2.2分组及给药

除外空白对照(等容生理盐水)组，32只高血脂模型大鼠按体重、性别随机分为4组，即模型(等容生理盐水)、血脂康(5.4g·kg^-1)及20(R)-人参皂苷Rg3高、低剂量(6、3mg·kg^-1)组。ig给药，每天1次，持续20d。

2.3指标的测定

眼眶取血，分离血清，TC、TG、LDL—C、HDL—C含量的测定采用氧化酶法；SOD活性的测定采用黄嘌呤氧化法；MDA含量的测定采用硫代巴比妥酸法。

2.4统计学方法

采用SPsS13.0统计软件包进行统计学分析。多组间比较采用单因素方差分析法，两组间比较采用￡检验。P<O.05表示有显著性差异。

3.试验结果

3.120(R)-人参皂苷Rg3对高血脂模型大鼠血脂的影响

与空白对照组比较，模型组大鼠血清TG、Tc、LDL-C含量显著增加(P<0.01)，HDL—C含量显著减少(P<0.05)；与模型组比较，血脂康及20(R)-人参皂苷Rg3高剂量组和低剂量组的TG、TC、LDL-C显著减少(P<0.05)，HDL-C显著增加(P<0.05)，表明20(R)-人参皂苷Rg3对高血脂具有明显改善作用，试验结果见表1。

表1对高血脂模型大鼠血脂的影响（x±s）

与空白对照组比较：*P<0.01；与模型组比较：#P<0.05，##P<0.01

3.220(R)-人参皂苷Rg3对高血脂模型大鼠体重、血清SOD活性及MDA含量的影响

与空白对照组比较，模型组大鼠体重及MDA含量显著增加，SOD活性显著下降(P<0.01)；与模型组比较，血脂康及20(R)-人参皂苷Rg3高剂量组和低剂量组大鼠体重及MDA含量显著减少(P<0.05)，S0D活性显著增强(P<0.01)。20(R)-人参皂苷Rg3对高血脂模型大鼠体重、血清SOD活性及MDA含最的影响见表2。

表2人参皂苷Rg3对高血脂模型大鼠体重、血清SOD活性及MDA含量的影响（x±s）

与空白对照组比较：*P<0.01；与模型组比较：*P<0.05；**P<0.01

实施例1Rg3片剂

按照如下配比制备Rg3片剂：

实施例2Rg3颗粒剂

按照如下配比制备Rg3颗粒剂：

人参皂苷Rg3（含量63%）   100g

微晶纤维素              1000g

制成10000粒

实施例3Rg3胶囊剂

按照如下配比制备Rg3胶囊剂：

人参皂苷Rg3（含量98%）   30g

淀粉                    1000g

制成10000粒

实施例4Rg3片剂

1、按照如下配比制备Rg3片剂：

实施例5Rg3胶囊剂

1、按照如下配比制备Rg3胶囊剂：

实施例6Rg3颗粒剂

1、按照如下配比制备Rg3颗粒剂：

实施例7Rg3口服液

1、按照如下配比制备Rg3口服液：

全方最终加去离子水至100%。

2、取人参皂苷Rg3、何首乌提取物、黑芝麻提取物，用乙醇溶解后加入去离子水至100%，即得。

Claims (10)

1.20(R)-人参皂苷Rg3在制备用于治疗高血脂病症的药物或保健品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由20(R)-人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量≥1%。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征是所述所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量为1%～98%。

6.一种用于治疗高血脂病症的药物或保健品，其特征是含有20(R)-人参皂苷Rg3。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征是所述20(R)-人参皂苷Rg3的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0.01-10：100。

8.根据权利要求6所述的药物，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量为≥1%。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量为1%～98%。

10.根据权利要求6所述的药物，其特征是还包括三七、芦荟、甘草、首乌、银杏、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物。