CN111265514A - *酮类化合物用于治疗脂肪肝的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了药用组合物在制造用于治疗脂肪肝的药物中的应用，其中所述药用组合物包含由下式表示的
Figure DDA0002441155250000012
酮类化合物：
Figure DDA0002441155250000011
其中R为H或C1‑C6烷基。

Description

*酮类化合物用于治疗脂肪肝的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种用于治疗脂肪肝(尤其是酒精性脂肪肝)的药物组合物，其中该药物组合物包含
Figure BDA0002441155230000012
酮类化合物。
背景技术
脂肪肝(fatty liver)是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪肝是一种常见的疾病，特别是随着人们生活水平上午不断提高，人们饮酒的方式、途径和饮酒量也发生了巨大的变化,酗酒和酒精依赖的情况屡见不鲜,这就无形中增加了人们患酒精性肝病(脂肪肝)并最终导致酒精性肝硬化的可能。在医院住院患者中，酒精性肝病患者比例呈逐年上升趋势,且其病变程度与饮酒总量成正比上升,因而受到了广泛的关注。酒精性脂肪肝(AFLD)是酒精性肝病的最早的标志,其特征是脂肪沉积在肝细胞中。根据有关研究发现，每天摄入超过80g酒精的人就会发生酒精性脂肪肝1。
慢性饮酒达到一定的剂量就会发生肝脏的脂肪变性，严重的酗酒则会发展为更为严重的肝脏疾病。肝脏是乙醇代谢的主要部位，长期大量饮酒会造成乙醇代谢产物积累，进而诱导肝脏组织的脂质沉积。酒精性脂肪肝不仅与饮酒量有关,与饮酒方式也有相当大的关系。狂饮模式、空腹饮酒造成的乙醛积累更严重，更易造成脂质积累和过氧化2。
酒精性脂肪肝的发病机制较为复杂，主要与氧化应激以及脂质过氧化有关。酒精在肝脏的代谢会产生剧毒的乙醛。线粒体中乙醛脱氢酶2(ALDH2)分解乙醛消耗NAD+，并产生活性氧/氮3，从而产生较多的ROS，导致肝脏细胞内脂质堆积，从而形成酒精性脂肪肝4，随着脂肪变性的不断发展，渐渐发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化,严重酗酒时可能会诱发大量的肝细胞坏死,甚至引起肝功能衰竭，从而危及到生命5。
目前临床上对酒精性脂肪肝的治疗主要是要求病人戒酒，并无特效药物治疗。因此，仍然需要对脂肪肝，尤其是酒精性脂肪肝的有效药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种包含
Figure BDA0002441155230000023
酮类化合物的药物组合物及其用于治疗脂肪肝的应用。所述药物组合物对脂肪肝，尤其是酒精性脂肪肝，更尤其是急性-兼慢性酒精性脂肪肝具有特别好的疗效。治疗效果优于临床常用药-美他多辛。
为实现上述目的，本发明提出了以下技术方案：
包含
Figure BDA0002441155230000024
酮类化合物的药用组合物在制造用于治疗脂肪肝的药物中的应用，其中
Figure BDA0002441155230000025
酮类化合物可以如下式所示：
Figure BDA0002441155230000021
其中R为H或C1-C6烷基。
优选地，
Figure BDA0002441155230000026
酮酮类化合物为如下式表示的化合物：
Figure BDA0002441155230000022
在一个实施方案中，药用组合物还可以包含药学上可接受的载体或辅料，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或矫正剂。
优选地，所述稀释剂为糖衍生物、淀粉衍生物或纤维素衍生物。
优选地，所述稀释剂为乳糖。
优选地，药物可以为滴注剂、注射剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂。
更优选的是，所述的辅料选自葡萄糖、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精、矫味剂中的一种或几种。为了使药物具有较好口感，本发明的药物中还可以包含千分之二至千分之三原料总重量份的矫味剂。为使用方便，本发明还可被制成制剂，所述原料中还包含三分之一至三分之二原料总重量份的辅料，所述的辅料为：葡萄糖、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精、矫味剂。
制备这些剂型的方法和所用的助剂是本领域的技术人员已知的，例如，可参见《中药药剂学》(上海科学技术出版社，1986年11月出版)、《药用辅料大全》(四川科学技术出版社，1995年1月出版)、《中国药典》2005年版一部(化学工业出版社，2005年1月出版)等。本发明的中药组合物优选被制为颗粒剂。
本文所用的术语“药学上可接受的”指不消除本文所述的化合物的生物学活性或性质的物质，如载体或稀释剂。这类物质被施用于个体不导致不希望的生物学作用或者不以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合，这是本领域技术人员所熟知的(例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,18thEd.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329)。除了与活性成分不相容的载体外，在治疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。
在一个实施方案中，药物组合物还可以包含用于治疗脂肪肝的其他药物，如多烯磷脂先酰胆碱、熊去氧胆酸、肌苷、还原型谷光甘肽、水飞素以及美他多辛中的一种或者多种。
在这种情况下，本发明的药物可以制成复方药物。本领域内的技术人员将会理解，复方药物可能产生协同效果，降低药物的毒副作用并且增加疗效。
优选地，本发明的药物可以包含60重量％或更高的
Figure BDA0002441155230000041
酮类化合物。当
Figure BDA0002441155230000042
酮类化合物的含量低于60重量％时，不足以产生有效的治疗脂肪肝的效果。
在一个实施方案中，
Figure BDA0002441155230000043
酮类化合物可以来自龙胆科獐牙菜属、假龙胆属(例如尖叶假龙胆)、龙胆属、扁蕾属植物中的至少一者的提取物。具体来说，获得
Figure BDA0002441155230000044
酮类化合物的方法可以包括：将原料尖叶假龙胆全草(3kg)净体积分数70％乙醇溶液加热回流提取，得浸膏1053.4g，用三氯甲烷-水萃取，水层(670g)经D101大孔吸附树脂处理(水-体积分数95％乙醇溶液-乙腈)，得到水、95％乙醇溶液和乙腈洗脱物分别332.4g、294.9g和5.1g。将体积分数95％乙醇溶液洗脱物(200g)经硅胶柱色谱分离，共得到16个组分。其中组分9-6(3g)经HPLC分离制备可得到化合物去甲基雏菊叶龙胆酮(76.9mg)。
本发明的药用组合物或者药物能够有效地治疗、缓解或者消除患者的脂肪肝。
在本文中，脂肪肝可以是酒精性脂肪肝(AFLD)、药物性脂肪肝、非酒精性脂肪肝。其中，本发明的药物尤其适合治疗、缓解或者消除的饮酒患者的酒精性脂肪肝。
更优选地，本发明的药物特别适合用于治疗、缓解或者消除患者的急性兼慢性酒精性脂肪肝。所谓的“急性兼慢性酒精性脂肪肝”是指处于长期饮酒的情况下在特定短时间内高剂量饮酒(暴饮)导致的脂肪肝。
在酒精性脂肪肝的发病过程中，乙醇氧化代谢影响细胞内信号通路，扰乱多个基因的转录调控，导致脂肪堆积。目前市场上针对酒精性脂肪肝的治疗还没有确切的药物。AFLD严重危害人民健康，本发明从丰富的中药资源中，筛选、研制出对防治AFLD有确切疗效的药物，且其治疗指标优于或与当前临床常用药相当。其非常适合在临床上推广应用，因此具有显著的临床意义。
附图简要说明
基于以下附图对本发明的示例性实施方案进行详细说明，其中：
图1A、B和C分别示出了空白对照组、酒精模型组、美他多辛处理组、不同剂量DMB处理组和BDN处理组的小鼠血清生化指标。
图2A和B示出了小鼠肝脏的病理切片分别用油红O染色和HE染色后的照片。
图3示出空白对照组、酒精模型组、美他多辛处理组和不同剂量DMB处理组的小鼠肝脏匀浆中的TG水平。
图4A和B示出空白对照组、酒精模型组、美他多辛处理组和不同剂量DMB处理组的小鼠肝脏中的脂质相关基因FAS和SREBP-1c的水平
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的技术方案和有益效果做进一步的说明。
实施例
将尖叶假龙胆全草(3kg)在净体积分数70％的乙醇溶液中加热回流提取，得浸膏1053.4g，用三氯甲烷-水萃取，水层(670g)经D101大孔吸附树脂处理(水-体积分数95％乙醇溶液-乙腈)，得到水、95％乙醇溶液和乙腈洗脱物分别332.4g、294.9g和5.1g。将体积分数95％乙醇溶液洗脱物(200g)经硅胶柱色谱分离，共得到16个组分。其中组分9-6(3g)经HPLC分离制备可得到化合物去甲基雏菊叶龙胆酮(76.9mg)。该实施例得到如下式表示的去甲基雏菊叶龙胆酮(DMB)，其可以作为药物的活性成分。
Figure BDA0002441155230000051
采用慢性兼急性乙醇喂养小鼠诱导酒精性脂肪肝模型，以模拟临床上慢性饮酒合并单次暴饮引发的酒精性脂肪肝。以临床常用药-美他多辛作为阳性药物对照，同时选取雏菊叶龙胆酮BDN(Bellidifolin)作为保肝药效对照。选取雄性C57BL/6J小鼠，8周龄SPF级、体重在20～24g之间。实验动物适应性喂养一周后，按体重随机分为6组(空白对照组、实验对照组、美他多辛组、DMB-10mg/kg组、DMB-20mg/kg组和Bellidifolin(BDN)-20mg/kg组)每组15只；采用Lieber-DeCarli液体饲料，实验对照组及给药组给予5％的酒精液体饲料，空白对照组则采用不含酒精的等热量液体饲料喂养。所有组别动物均采用不含酒精的对照饲料适应性喂养3天。之后实验对照组和给药组连续3天酒精含量增加到1％、2％、4％。随后9天给予5％的酒精液体饲料，同时不同给药组灌胃给予相应的药物将进行处理，而空白对照组给予生理盐水作为对照。在第10天早上9点，实验对照组和给药组均采用灌胃的方式单剂量给予30％的酒精，空白对照组则给予等热量的麦芽糊精灌胃液。9小时后安乐死，取血清以及肝脏组织。整个实验期间，实验动物饲养在12小时白天，12小时晚上的循环的SPF级环境中，每两天称取一次小鼠体重，每天更换新的食物，小鼠自由采食。
将所采集的血清用日立7020生化分析仪检测小鼠血清生化指标。检测结果如图1A、B和C所示。具体来说，给予慢性酒精喂食加单次高剂量酒精喂食能显著增加小鼠血清甘油三酯(TG)的水平，给予美他多辛、BDN和DMB处理能显著降低血清中的TG水平(图1A)，且DMB的作用效果明显优于美他多辛和BDN。给予慢性酒精喂食加单次高剂量酒精喂食会显著增加血清中谷丙转氨酶和(ALT)谷草转氨酶(AST)的水平，美他多辛或DMB处理则能显著降低血清中AST和ALT水平，而BDN处理无统计学显著性(图1B、C)，说明DMB的保肝药效显著，后面将主要针对DMB的药效进行检测。
将上面采集的小鼠肝脏进行病理切片并且分别用油红O染色和HE染色，并通过蔡司Imager D2高级正置显微镜观察拍照。结果分别如图2A和2B表示。具体来说，如图2A油红O染色显示，慢性兼急性乙醇诱导后，会显著增加小鼠肝脏的脂质积累水平。美他多辛或不同浓度的DMB处理能显著抑制酒精诱导的肝脏脂质蓄积水平。如图2B小鼠肝脏病理切片HE染色结果显示，急-慢性酒精诱导会明显造成小鼠肝脏细胞空泡化等病理改变，给予DMB处理以后能显著改善急-慢性酒精喂食造成的肝脏空泡化等脂肪蓄积相关的病理改变。
此外将上述采集的肝脏进行均浆，用日立7020生化分析仪检测肝脏TG水平。结果如图3所示。具体来说，在肝匀浆指标中显示，与油红O染色结果相一致。给与慢性兼急性乙醇诱导后，小鼠肝脏TG水平明显上升，DMB干预后能够显著降低小鼠肝脏的TG水平。表明DMB能明显抑制慢性兼急性酒精喂食造成的酒精性脂肪肝。
通过实时定量PCR(罗氏LightCycler 96)检测小鼠肝脏脂质代谢相关基因。如图4A和4B所示，慢性兼急性酒精喂食可以明显诱导小鼠肝脏FAS和SREBP-1c等脂质相关基因的表达，DMB给药处理则可以显著下调这些基因表达，且对SREBP-1c的抑制作用明显优于美他多辛。表明DMB可以通过下调脂质合成相关基因FAS和SREBP-1c的表达，从而改善小鼠慢性兼急性酒精诱导造成的脂质过度蓄积(图4A，4B)。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超过权利要求所记载的技术方案的前提下，还有其他的改型。可以理解的是，以上实施例仅仅是为了说明本公开的原理而采用的示例性实施例，然而本公开并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本公开的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本公开的保护范围。
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Claims (9)

1.药用组合物在制造用于治疗脂肪肝的药物中的应用，其中所述药用组合物包含由下式表示的
Figure FDA0002441155220000013
酮类化合物：
Figure FDA0002441155220000011
其中R为H或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于
Figure FDA0002441155220000014
酮类化合物为如下式表示的化合物：
Figure FDA0002441155220000012
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述脂肪肝选自酒精性脂肪肝、药物性脂肪肝和非酒精性性脂肪肝中的至少一者。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述药用组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述药物制成为滴注剂、注射剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂的形式。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述药用组合物还包含多烯磷脂先酰胆碱、熊去氧胆酸、肌苷、还原型谷光甘肽、水飞素以及美他多辛中的一种或者多种。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述药物包含至少60重量％的
Figure FDA0002441155220000021
酮类化合物。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述酒精性脂肪肝为急性兼慢性酒精诱导脂肪肝。
9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述
Figure FDA0002441155220000022
酮类化合物得自龙胆科獐牙菜属、假龙胆属、龙胆属和扁蕾属植物中的至少一者的提取物。
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