CN113209108B - 7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用 - Google Patents

7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113209108B
CN113209108B CN202110460216.6A CN202110460216A CN113209108B CN 113209108 B CN113209108 B CN 113209108B CN 202110460216 A CN202110460216 A CN 202110460216A CN 113209108 B CN113209108 B CN 113209108B
Authority
CN
China
Prior art keywords
aminocephalosporanic acid
treating
lipid metabolism
derivatives
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110460216.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113209108A (zh
Inventor
徐晓军
张伟涛
薛涵月
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202110460216.6A priority Critical patent/CN113209108B/zh
Publication of CN113209108A publication Critical patent/CN113209108A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113209108B publication Critical patent/CN113209108B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了7‑氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用。7‑氨基头孢烷酸或其衍生物具有改善非酒精性脂肪肝，降低血脂，改善胰岛素抵抗的作用，在细胞水平和动物体内均有明显的疗效，可用于制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物。

Description

7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢 异常相关性疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用，尤其涉及7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发生与肥胖密切相关，以甘油三酯为主的脂质在肝细胞中蓄积。NAFLD是一种进展性肝病，从单纯性脂质肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)到非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)伴随着持续的坏死性炎症和肝损伤。目前认为NASH是NAFLD进展为肝硬化、肝细胞肝癌、肝衰竭等终末期肝病的重要环节。流行病学调查表明，我国NAFLD发病率约为15％，而欧美地区NAFLD的发病率则在20％。NAFLD发病机制复杂，“二次打击学说”是目前被认可的经典发病机制。脂肪酸进入肝脏后以三酰甘油(TG)的形式在肝实质细胞内大量沉积，胞内代谢逐渐紊乱是疾病发生的第一重打击。当细胞无法将大量游离脂肪酸以TG的形式储存或超过细胞氧化负荷时，过量脂肪酸产生大量活性氧簇(reactive oxygenspecies，ROS)引起细胞内质网应激、氧化应激、凋亡、炎症反应等是疾病发生的第二重打击。因此脂肪酸的代谢是NAFLD发生发展的关键因素，大量游离脂肪酸是引起机体胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质沉积以及引起细胞脂毒性的重要原因。
7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid，7-ACA)，分子式为C10H12N2O5S，分子量为272.27，化学结构式如下：
Figure BDA0003041979000000011
发明内容
发明目的：本发明的目的为提供一种改善非酒精性脂肪肝，降低血脂，改善胰岛素抵抗的作用的7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用。
技术方案：本发明的7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用。
发明人在对7-氨基头孢烷酸的药理活性研究中发现，7-氨基头孢烷酸能有效的降低高脂饮食诱导的小鼠体重，血清中胆固醇和甘油三酯的水平，改善其胰岛素和糖耐量的抵抗。
进一步地，脂质代谢异常相关性疾病为非酒精性脂肪肝。衍生物包括7-氨基头孢烷酸的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐或药学上可接受的盐。
本发明的含有7-氨基头孢烷酸或其衍生物的组合物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用。
进一步地，组合物是以7-氨基头孢烷酸或其衍生物作为活性成分，加上药学上可接受的载体或辅料所制成的药物制剂。药物制剂为片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂。辅料为香料、甜味剂、液体/固体填料或稀释剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)7-氨基头孢烷酸及其衍生物和药物组合物可有效降低血脂，总胆固醇最优降低28.5％，甘油三酯最优降低39.6％；该类异喹啉生物碱及其衍生物和药物组合物还可有效改善机体葡萄糖耐量和胰岛素抵抗，最优均达到24.7％；
(2)7-氨基头孢烷酸及其衍生物和药物组合物应用广泛，可制备为治疗和/或预防酒精性脂肪肝的药物；所述药物在细胞水平和动物体内均可以发挥药效，并且治疗效果更优异，体重改善最优可达到7.4％。
附图说明
图1是小鼠体重的实验结果；
图2是小鼠肝重的实验结果；
图3是小鼠白附睾色脂肪的实验结果；
图4是小鼠棕色脂/体重的实验结果；
图5是口服糖耐量实验(OGTT)结果；
图6是口服糖耐量实验(OGTT)曲线下面积结果
图7是胰岛素耐量实验(ITT)结果；
图8是胰岛素耐量实验(ITT)曲线下面积结果
图9是血清中总胆固醇的实验结果；
图10是血清中甘油三酸酯的实验结果；
图11是血清中低密度胆固醇(LDL-C)的实验结果；
图12是血清中高密度胆固醇(LDL-C)的实验结果；
图13是小鼠肝脏、附睾脂肪和棕色脂肪的病理切片；
图14是小鼠心、脾、肺和肾的病理切片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例：7-氨基头孢烷酸对非酒精性脂肪肝的作用
1、实验方法
正常组(Chow)：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养普通饲料，持续12周。期间每天在同一时间通过灌胃，给药0.1％(w/v)CMC-Na，持续12周。每周记录体重。
模型组(HFD)：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养高脂饮食(HFD，脂肪含量为45％)，持续12周。期间每天在同一时间通过灌胃，给药0.1％(w/v)CMC-Na，持续12周。每周记录体重。
给药组：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养高脂饮食(HFD，脂肪含量为45％)，持续12周。期间每天在同一时间通过灌胃，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)低剂量给药(5mg/kg)组，中剂量给药组(10mg/kg)和高剂给药(25mg/kg)组，持续12周。每周记录体重。
阳性药组：取6周大的C57BL/6J雄性小鼠，喂养高脂饮食(HFD，脂肪含量为45％)，持续12周。期间每天在同一时间通过灌胃，给药17AAG(75mg/kg)，持续12周。每周记录体重。
2、实验结果
与高脂喂养的小鼠相比，7-ACA高剂量给药组的体重降低了2.24g(图1)。另外，7-ACA高剂量给药组小鼠的肝重量相比高脂组降低了0.22g，比阳性药效果显著(图2)。与上述结果一致，与高脂模型组比较，7-ACA高剂量给药组小鼠的附睾脂肪降低了0.49g(图3)，对于棕色脂肪，7-ACA高剂量给药组小鼠中增加了0.052g，都比阳性药效果显著(图4)。
经化合物7-ACA处理的高脂喂养的小鼠中，葡萄糖耐量和胰岛素抵抗得到了明显的改善，治疗效果也显著优于阳性药组(图5-8)。此外，7-ACA高剂量给药组小鼠的血清TC相比高脂模型组降低了1.35mM(图9)。7-ACA高剂量给药组小鼠的血清TG水平相比高脂模型组的小鼠降低了0.57mM(图10)。7-ACA高剂量给药组小鼠的血清LDL-C相比高脂模型组降低了0.58mM(图11)。7-ACA高剂量给药组小鼠的血清HDL-C水平相比高脂模型组的小鼠升高了0.69mM(图12)。上述结果都显著优于阳性药17AAG组。HE和油红O病理切片染色显示，与喂食高脂的模型组小鼠相比，用化合物7-ACA治疗的小鼠肝脏中脂质蓄积更低(图13)。
组织学分析表明，化合物7-ACA降低了小鼠白色脂肪细胞组织(WAT)和棕色脂肪细胞组织(BAT)的细胞大小(图13)。而心、脾、肺和肾的HE切片显示，化合物7-ACA没有明显的毒副作用(图14)。
综上所述，化合物7-ACA改善了C57BL/6J小鼠的高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝，并且具有优异的安全性。

Claims (6)

1.7-氨基头孢烷酸或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防脂质代谢异常药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述脂质代谢异常的相关性疾病为非酒精性脂肪肝。
3.含有7-氨基头孢烷酸或其药学上可接受的盐的组合物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述组合物是以7-氨基头孢烷酸或其药学上可接受的盐作为活性成分，加上药学上可接受的载体或辅料所制成的药物制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物制剂为片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述辅料为香料、甜味剂、液体/固体填料或稀释剂。
CN202110460216.6A 2021-04-27 2021-04-27 7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用 Active CN113209108B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110460216.6A CN113209108B (zh) 2021-04-27 2021-04-27 7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110460216.6A CN113209108B (zh) 2021-04-27 2021-04-27 7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113209108A CN113209108A (zh) 2021-08-06
CN113209108B true CN113209108B (zh) 2022-04-08

Family

ID=77089294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110460216.6A Active CN113209108B (zh) 2021-04-27 2021-04-27 7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113209108B (zh)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
头孢类抗生素所致双硫仑样反应36例分析;刘志英等;《中国误诊学杂志》;20081231;第8卷(第09期);2192-2193 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113209108A (zh) 2021-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2589382A1 (en) Pharmaceutical composition comprising levocarnitine and dobesilate
CN113490493A (zh) 治疗脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法
CN111437393B (zh) 用于糖尿病及其并发症治疗的联合用药及其药物组合物
WO2008122190A1 (fr) Composition comprenant de la l-carnitine ou ses dérivés et son utilisation
US11058703B2 (en) Application of triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine in preparation of pharmaceutical drug for preventing or treating non-alcoholic fatty liver disease
KR20150038739A (ko) 지방간을 치료하기 위한 실로스타졸을 포함하는 카르보스티릴 유도체
CN110664790A (zh) 一种2,6-二(2-(三氟甲基)苯亚甲基)环己酮在药物制备中的应用
US20230103774A1 (en) Use of kaurane compounds in preparation of drug for prevention and treatment of sepsis and multiple organ damage
CN106389408A (zh) 一种多甲氧基黄酮、组合物及其制剂在预防或治疗高脂血症中的应用
CN113209108B (zh) 7-氨基头孢烷酸或其衍生物在制备治疗和/或预防脂质代谢异常相关性疾病药物中的应用
WO2006015546A1 (fr) Utilisation de bicyclol pour produire un medicament capable de prevenir et/ou traiter l’alcoolisme aigu et une lesion d’intestin d’alcoolisme aigu ou chronique
US8927601B2 (en) Uses of N-butylidenephthalide in treating a liver injury and improving liver function
CN111686239B (zh) 抗真菌化合物的应用
CN111265514A (zh) *酮类化合物用于治疗脂肪肝的应用
CN111000852B (zh) 苦蘵中睡茄内酯提取物在制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物中应用
CN109512808B (zh) 棕榈酸甲酯在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用
US20190381034A1 (en) Pharmaceutical composition and method for acute on chronic liver failure and related liver diseases
CN116270649A (zh) Gant61或其衍生物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病中的应用
CN112168812B (zh) 棕榈油酸用于制备预防或治疗炎症性疾病的组合物的用途
CN113244208B (zh) Hpa在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用
CN116747226A (zh) 黄柏碱在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
CN111035645B (zh) Physalin B在制备预防与治疗非酒精性脂肪性肝病药物或保健品中应用
KR100504966B1 (ko) 진세노사이드 Rg3 및 Rh2를 함유함을 특징으로 하는 항고혈압 조성물
CN116585327A (zh) 环巴胺或其衍生物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病中的应用
CN113521082A (zh) 雷公藤甲素在制备预防和/或治疗肝病的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant