CN109512808B - 棕榈酸甲酯在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了棕榈酸甲酯在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用。相对于现有技术，本发明首次发现棕榈酸甲酯能够用于预防或治疗脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝，效果显著。研究证实棕榈酸甲酯能够减轻肝脏脂肪变性，炎症以及纤维化，缓解肝脏脂质的异常积累，减少氧化应激。

Description

棕榈酸甲酯在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用

技术领域

本发明属于药物新用途技术领域，具体涉及棕榈酸甲酯在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用。

背景技术

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征。其病理变化随病程的进展而表现有单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。NAFLD的常见病因有肥胖、Ⅱ型糖尿病、高脂血症、高血压。大量研究证实非酒精性脂肪肝与心血管疾病之间具有相关性。肝脏疾病和动脉粥样硬化可能是内脏脂肪组织的炎症所介导的，在这种情况下肝脏在对全身异常情况的做出反应及产生引起动脉粥样硬化的相关因素等方面都发挥着作用，非酒精性肝炎可能通过两种方式促进心脑血管疾病的发生:(1)通过释放炎症介质、血栓形成物及促氧化物质；(2)通过NAFLD对胰岛素抵抗及动脉粥样硬化的促进作用。NAFLD是Ⅱ型糖尿病的一个独立危险因素，越来越多的证据表明，NAFLD的临床负担并不局限于肝脏相关疾病的发病率和死亡率，大多数非酒精性肝硬化患者死于心血管疾病和癌症，而并非肝脏疾病的进展、加重致死。动物实验研究证实，非酒精性脂肪肝本身加剧了全身性或肝源性胰岛素抵抗，导致动脉粥样硬化、血脂异常，并产生大量导致心脏功能异常中起关键作用的促炎、促凝、促纤维化等病理生理因子。

随着中国经济的迅速发展，国民生活水平的提高，近年来NAFLD的发病率呈明显的上升趋势，最近有研究发现NAFLD的死亡率升高，但对它的认识仍然不足，目前临床上对于NAFLD的发病机制仍不十分明确。据文献报道，治疗NAFLD的药物主要有以下几种：胰岛素增敏剂：二甲双胍等双胍类、吡格列酮等噻唑烷二酮类；调脂药物：他汀类、贝特类，烟酸；保肝药：还原型谷胱甘肽、维生素E、多烯磷脂胆碱、熊去氧胆酸、水飞蓟素等等。而棕榈酸甲酯(MP)是否具有预防和治疗非酒精性脂肪肝的作用未见任何报道。

棕榈酸甲酯是金叉石斛、唇香草、垂丝海棠、广东沉香、景天三七、鹰嘴豆、金丝梅，鹰嘴豆等多种植物的化学成分，也存在于某些微生物如红贝俄式孔菌、纵条纹炭角菌、竹黄菌中。目前棕榈酸甲酯大多是运用多种化学方法合成，工业上用途广泛，可用作乳化剂、润湿剂、稳定剂及增塑剂的中间体，近年来有文献报道棕榈酸甲酯可作为一种有开发潜力的植物杀螨剂，用着良好的应用前景。但是迄今为止，都未有文献报道过关于棕榈酸甲酯有治疗非酒精性脂肪肝的功效，棕榈酸甲酯更多的医药用途有待考察。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了棕榈酸甲酯在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用。

技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

棕榈酸甲酯(MP)在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用。所述棕榈酸甲酯的分子式为C₁₇H₃₄O₂，化学结构式如下所示：

优选：

所述脂肪肝为非酒精性脂肪肝。

所述脂肪肝为蛋氨酸-胆碱缺乏饮食导致的非酒精性脂肪性肝炎。

所述棕榈酸甲酯能够减轻肝脏脂肪变性，炎症以及纤维化。

所述棕榈酸甲酯能够缓解肝脏脂质的异常积累，减少氧化应激。

本发明还提供了含有棕榈酸甲酯的组合物在制备预防或治疗脂肪肝药物中的应用。

优选，所述组合物是以棕榈酸甲酯作为活性成分，加上药学上可接受的辅料所制成的药物。

本发明所述棕榈酸甲酯在治疗脂肪肝时，可以单独使用，也可以与其他药物配合同时使用，或者与其他药物一起制成复方制剂使用，都可以达到治疗脂肪肝的目的。

本发明所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂、滴丸剂等。

本发明首次通过药理实验发现了棕榈酸甲酯对蛋氨酸-胆碱缺乏饮食(MCD)诱导的类似于人类的非酒精性脂肪性肝炎模型(NASH)小鼠具有良好的治疗效果。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的活性形式，具有肝脏坏死性炎症和更快的纤维化进程。对此动物实验进行系统研究，发现：棕榈酸甲酯通过减少肝脏脂肪变性，炎症和纤维化成功地减弱了NASH的发展。

技术效果：相对于现有技术，本发明首次发现棕榈酸甲酯能够用于预防或治疗脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝，效果显著。研究证实棕榈酸甲酯能够减轻肝脏脂肪变性，炎症以及纤维化，缓解肝脏脂质的异常积累，减少氧化应激。

附图说明

图1.棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏体重比的影响；

图2.棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠组织学评分的影响，其中：A代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏脂肪变性评分的影响；B代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏炎症评分的影响；C代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏纤维化评分的影响；

图3.棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠血清转氨酶含量的影响，其中：A代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠血清谷丙转氨酶的影响；B代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠血清谷草转氨酶的影响；

图4.棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏脂质含量的影响，其中：A代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏甘油三酯含量的影响；B代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏总胆固醇含量的影响；

图5.棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏脂质过氧化物和抗氧化剂水平的影响，其中：A代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏超氧化物歧化酶含量的影响；B代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏丙二醛含量的影响；C代表棕榈酸甲酯对MCD饮食小鼠肝脏谷胱甘肽含量的影响；

具体实施方式

实施例1

实验目的：研究棕榈酸甲酯对非酒精性脂肪肝动物模型肝脏组织学的影响

实验动物：使用C57BL/6J小鼠，雄性，体重(20±2)g。

实验方法：待小鼠长至8周龄(20±2g)时，将小鼠随机分成5组，每组10只。第一组8只，给予正常饲料，作为空白对照组(Control)；第二组给予MCD饮食，作为模型组(Model)；其余三组，在给予MCD饮食的同时以75mg/kg/day、150mg/kg/day、300mg/kg/day的剂量给予棕榈酸甲酯，分别作为低浓度药物组(MP 1)、中浓度药物组(MP 2)、高浓度药物组(MP 3)。低中高药物组给药均采取灌胃的方式。所有小鼠均自由摄食、饮水，光照12h黑夜12h。每周记录一次小鼠体重，连续喂养6周，10％水合氯醛(0.1ml/10g)腹腔注射，麻醉，摘眼球取血。然后颈椎脱臼处死，并取出肝脏组织，称重，进行后续的分析。

药物配置方法：用0.5％的CMC-Na溶液溶解。

检测指标：

检测并比较各组小鼠肝脏体重比。

参考NASH临床研究网络评分系统和关于组织病变分级的建议，根据组织病变程度由轻到重划分为从0开始由低到高不同的等级，分析各组小鼠脂肪变性、炎症和纤维化等组织学评分的高低情况。

结果见图1、图2。

实验结果分析：图1、图2显示，模型组肝脏体重比、脂肪变性、炎症和纤维化的程度与对照组相比都显著增高，而给予了MP的三个组肝脏体重比显著降低，脂肪变性、炎症和纤维化的程度都有所减轻，并且MP 3组的减轻最为显著。表明棕榈酸甲酯能够明显减少肝脏脂质异常蓄积，减轻MCD饮食诱导的脂肪变性，炎症以及纤维化，改善因脂肪变性而导致的肝功能损害。

实施例2

实验目的：研究棕榈酸甲酯对非酒精性脂肪肝动物模型生化指标的影响

实验动物：使用C57BL/6J小鼠，雄性，体重(20±2)g。

实验方法：待小鼠长至8周龄(20±2g)时，将小鼠随机分成5组，每组10只。第一组8只，给与正常饲料，作为空白对照组(Control)；第二组给予MCD饮食，作为模型组(Model)；其余三组，在给与MCD饮食的同时以75mg/kg/day、150mg/kg/day、300mg/kg/day的剂量给予棕榈酸甲酯，分别作为低浓度药物组(MP 1)、中浓度药物组(MP 2)、高浓度药物组(MP 3)。低中高药物组给药均采取灌胃的方式。所有小鼠均自由摄食、饮水，光照12h黑夜12h。每周记录一次小鼠体重，连续喂养6周，10％水合氯醛(0.1ml/10g)腹腔注射，麻醉，摘眼球取血。然后颈椎脱臼处死，并取出肝脏组织，称重，进行后续的分析。

药物配置方法：用0.5％的CMC-Na溶液溶解。

检测指标：

获取血清，使用试剂盒检测各组小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)含量、谷草转氨酶(AST)、肝脏脂质甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平，以及超氧化物歧化酶(SOD)、脂质过氧化物丙二醛(MDA)和抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)含量变化。

结果分别见图3、图4、图5，表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7。

表1：药物处理MCD饮食诱导NASH小鼠血清的谷丙转氨酶数据(单位：U/L)

与正常组比较#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001；与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

表2：药物处理MCD饮食诱导NASH小鼠血清的谷草转氨酶数据(单位：U/L)

与正常组比较#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001；与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

表3：药物处理MCD饮食诱导NASH小鼠肝脏的甘油三酯数据(单位：mmol/gprot)

与正常组比较#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001；与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

表4：药物处理MCD饮食诱导NASH小鼠肝脏的总胆固醇数据(单位：mmol/gprot)

与正常组比较#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001；与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

表5：药物处理MCD饮食诱导NASH小鼠肝脏的超氧化物歧化酶数据(单位：U/mgprot)

与正常组比较#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001；与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

表6：药物处理MCD饮食诱导NASH小鼠肝脏的丙二醛数据(单位：nmol/mgprot)

与正常组比较#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001；与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

表7：药物处理MCD饮食诱导NASH小鼠肝脏的谷胱甘肽数据(单位：μmol/gprot)

与正常组比较#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001；与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

实验结果分析：棕榈酸甲酯可以降低血清转氨酶尤其是谷丙转氨酶的含量。肝脏组织中的脂质总胆固醇(TC)含量下降虽无显著性差异，但甘油三酯(TG)含量显著下降；超氧化物歧化酶(SOD)含量虽无明显差异，但肝脏脂质过氧化物丙二醛(MDA)和抗氧化剂GSH的水平显著降低，说明其可以缓解肝脏脂质的异常积累，减少氧化应激。

综上所述：基于MCD饮食诱导的C57BL/6J非酒精性脂肪肝炎小鼠模型，发现棕榈酸甲酯可以显著降低血液转氨酶水平及肝脏中脂质、脂质过氧化物和抗氧化剂的水平。这些数据均表明此种化合物具有较好的治疗和预防非酒精性脂肪肝的活性，可作为治疗或控制NAFLD、NASH的潜在药物，但其缓解脂肪变性及炎症、纤维化的具体作用机理还需进一步研究，以上结论均为其未来的相关研究及开发提供了一定的参考依据。

Claims (5)

1.棕榈酸甲酯在制备治疗蛋氨酸-胆碱缺乏饮食导致的非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述棕榈酸甲酯能够减轻肝脏脂肪变性，炎症以及纤维化。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述棕榈酸甲酯能够缓解肝脏脂质的异常积累，减少氧化应激。

4.含有棕榈酸甲酯的组合物在制备治疗蛋氨酸-胆碱缺乏饮食导致的非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述组合物是以棕榈酸甲酯作为活性成分，加上药学上可接受的辅料所制成的药物。

Images