CN106727480A - Fex－3在制备抗肥胖症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了Fex‑3在制备抗肥胖症药物中的应用。本发明的药物组合物含有Fex‑3和一种或者多种药学上可接受的载体，其中Fex‑3通过肠道限制性激动FXR发挥抗肥胖症的作用。

Description

Fex-3在制备抗肥胖症药物中的应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及Fex-3在治疗代谢性疾病中的应用。
背景技术
肥胖症作为一种代谢性疾病已经成为当今世界上很多发达国家和发展中国家所面临的巨大的公共健康卫生问题。由于生活水平的提高，饮食等因素所导致的肥胖症愈来愈多。目前研究表明肥胖症的病因有多种，其发病机制也极为复杂，由于肥胖症所引起的其他疾病也对人们的生活造成了重大的影响。
法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)是一种重要的配体激活的转录因子，由Nr1h4基因所编码。作为核受体家族一员，FXR在多种组织器官中高表达，如：肾上腺、肾脏、小肠、肝脏以及白色和棕色脂肪组织。FXR在机体代谢稳态调控中起到了至关重要的作用。研究表明，全身Nr1h4-/-小鼠在正常饮食条件下会出现代谢缺陷，包括高血糖症和高胆固醇血症等代谢性疾病。肝脏FXR激活可以抑制肝脏中胆汁酸的合成，改变胆汁酸的组成，减小胆汁酸池的规模并且可以促进肝脏再生以及有利于肝脏中糖、脂质以及胆固醇稳态的维持。
除了在肝脏中表达之外，FXR也在小肠中表达，并且调节小肠中成纤维生长因子(FGF19)的生成。研究表明，已知的FXR激动剂Fexaramine肠道限制性激动FXR可以给由高脂饮食诱导的肥胖小鼠带来代谢相关的益处。肠道限制性激动FXR后，参与机体产热、线粒体生物合成以及脂肪酸氧化的基因会被诱导表达，从而促进机体产热、加强线粒体的生物合成以及脂肪酸氧化，从而保护机体由于高脂饮食所带来的体重增加。因此，肠道限制性FXR激动剂成为了FXR激动剂研发领域的一大热点。
发明内容
本发明人通过对一系列苯胺类化合物的抗肥胖活性进行了深入研究，发现本发明所公开的化合物有着良好的抗肥胖活性，并对该化合物进行了深入的机制研究。
本发明提供的化合物是一种苯胺类衍生物，其结构如式I所示，其代号为Fex-3。
Fex-3(methyl(E)-3-(3-(N-((4′-(dimethylamino)-[1，1′-biphenyl]-4-yl)methyl)-6-(methylamino)-2-naphthamido)phenyl)acrylate)(C37H35N3O3，MW 569.70)是人工合成的苯胺类化合物。
本发明的目的是提供Fex-3在制备抗肥胖症药物中的应用。
本发明所述的药物由有效量的式I化合物与一种或者多种药学上可以接受的载体制成药物组合物。
本发明所述的药物还可以和其他一种或者多种具有类似的抗肥胖症功效的活性成分合用。
本发明所述的药物组合物为临床上任何可接受的剂型形式，包括但不仅限于片剂、胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口腔崩解片、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊、输液等。
本发明所涉及的剂型可使用药剂工艺中常用的任何方法，无特殊限制。
附图说明
图1：式I化合物对高脂食物喂养小鼠体重变化的作用，CD为普通饲料喂养小鼠组，HFD是高脂饲料喂养小鼠组，Vehicle指不给药，只给空白溶媒，下同；
图2：式I化合物对肝脏质量变化的影响；
图3：式I化合物对血清ALT的影响。
图4：式I化合物显著性降低肝脏中脂肪。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1：式I化合物对高脂食物喂养小鼠体重变化的作用
(1)材料：C57BL/6小鼠，随机分笼法均分为三笼，分别为普通饲料空白对照组(CD组)、高脂饲料对照组(HFD组)和Fex-3组。给予小鼠高脂饲料喂养两个月后进行给药。Fex-3溶于含5％吐温80的CMC-Na(羧甲基纤维素钠)溶液中，并研磨成均质溶液；普通饲料和高脂饲料对照组小鼠均给予不含药的含5％吐温80的CMC-Na溶液。每日给药一次，每次剂量为20mg/kg，连续给药五周后，称量小鼠体重，如图1所示，给药组体重相对于HFD组有着显著地降低。这说明Fex-3可以有效治疗由于高脂饮食所导致的肥胖症。
实施例2：式I化合物对肝脏质量变化的影响
实施例1中所述的实验动物在给药五周后，进行处死，解剖得到肝脏组织，立刻称量肝脏质量。结果如图2所示，这一结果表明，高脂饮食喂养的小鼠在给予Fex-3治疗后，其肝脏质量显著低于未给药的高脂饮食喂养的小鼠，这说明Fex-3可以有效降低高脂饮食所导致的肝脏质量增加，有效治疗高脂饮食所导致的肥胖症。
实施例3：式I化合物对血清ALT的影响
ALT全名为谷丙转氨酶，是肝功能损害的重要指标之一。检测机体血清中ALT的含量是评价药物安全性的一大指标。该指标由江苏省中西医结合医院测得。
结果与评价：如图3所示，高脂饮食组小鼠的血清ALT水平显著高于其他两组，给予Fex-3后，高脂饮食喂养的小鼠ALT显著降低至接近正常值。
实施例4：式I化合物显著性降低肝脏中脂肪
讲实施例2中的肝脏组织切片，用4％的多聚甲醛固定后送交公司进行H&E染色(苏木精-伊红染色法)。结果如图4所示，结果表明高脂饮食喂养的小鼠在给予Fex-3治疗后，其肝脏中的脂肪(白色小球)显著低于未给药的高脂饮食喂养的小鼠。

Claims (7)

1.一种式(I)所示的化合物在制备治疗代谢性疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于抗代谢性药物为激动FXR的药物。
3.根据权利要求1和2所述的应用，其特征在于代谢性疾病是肥胖症。
4.根据权利要求1所述的应用，一种抗代谢性疾病的药物，是由式I所示的苯胺衍生物与一种或者多种药学上可使用的载体所制备成。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于还可以含有一种或多种其他抗肥胖症活性成分。
6.根据权利要求4和5所述的药物组合物，其特征在于，组合物可以被制备成临床所接受的任何剂型。
7.根据权利要求6所述的剂型，其特征在于，所述的剂型包括但不限于片剂、胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口腔崩解片、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊、输液等。
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