CN109806398B - Fxr激动剂与瘦素联用在制备抗肥胖药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了FXR激动剂与瘦素(Leptin)联用在制备抗肥胖药物中的应用。相对于现有技术，本发明公开了FXR激动剂和Leptin联用在制备抗肥胖药物中的应用。本发明研究表明，FXR激动剂与Leptin联用后，可以显著抑制食欲，同时降低体重，因此该组合可用于制备减肥药物，对肥胖的治疗具有重要意义。

Description

FXR激动剂与瘦素联用在制备抗肥胖药物中的应用

技术领域

本发明涉及FXR激动剂与瘦素联用在制备抗肥胖药物中的应用，属于药物新用途技术领域。

背景技术

全球范围内，慢性病，非传染性疾病的患病率正在以惊人的速度增加，每年约有1800万人死于心血管疾病，随着居民生活水平的提高，糖尿病和高血压患病人后数量不断增长，超重及肥胖成为主要诱因。根据International Obesity Task Force调查显示，当前全球普通成年人中肥胖人口超过11亿，超重人口超过3.12亿，另外儿童中肥胖及超重人口超过1.55亿。在过去的20年里，由于采用西方生活模式，即体力劳动下降，食物能量密度的升高，使得发展中国家的肥胖人口数量增加了两倍，体重的增加尤其是腹部脂肪堆积，导致糖尿病以及代谢综合征的发病率逐年升高，对患者的身心健康造成严重影响，也给社会和患者家庭带来了沉重的医疗负担。因此，控制体重，抵抗肥胖是预防糖尿病及代谢综合征的关键环节。

由于多种疾病的发生于肥胖关系密切，防治肥胖成为医药学领域关注的热点。防治肥胖主要通过减少食物及能量摄入，增加能量消耗，增加棕色脂肪组织产热，抑制白色脂肪组织分化和增殖，增加白色脂肪组织的分解和氧化等途径实现。抗肥胖药物因其有助于改善肥胖症患者的健康水平，使单纯通过节食或锻炼减重失败的患者，可从减重药物处方中获益而成为当前药物研发的热点。抗肥胖药物的研发主要围绕：1)抑制脂肪吸收；2)通过中枢神经系统抑制食欲。在全球范围内可用的治疗方法及疗效十分有限，截止目前，美国食品药品监督管理局(FDA)仅批准了5种可长期应用的抗肥胖药物，包括奥利司他、利拉鲁肽、绿卡色林、芬特明/托吡酯及纳曲酮/安非他酮。在国内，当前申报的抗肥胖相关的治疗药物主要有以下几类：1)中草药及其提取物，如野菊花(授权公开号CN106333981A)、壳斗植物(授权公开号CN100566723C)、栗子(授权公开号CN101043896A)等；2)化学药物及其制剂，如GPR40受体激动剂(授权公开号CN104788412A)、RXR/PPAR-α、RXR/PPAR-γ和RXR/PPAR-δ异二聚体的激活剂(授权公开号CN1257893C)、咪唑类衍生物ML00253764(授权公开号CN104127411A)、吗啉类衍生物(授权公开号CN102026976A)等；3)生物制剂，包括微生物及其代谢产物，如土曲霉ML-44(授权公开号CN108546247A)、金色分枝杆菌(授权公开号CN106282080A)等。尽管潜在的用于对抗肥胖的药物很多，但是许多药物都存在配体选择性差、血脑屏障穿透能力差和口服生物利用度低等问题。因此，寻找确切有效的抗肥胖药物仍是今后努力发展的方向。

法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)又称NR1H4(Nuclear ReceptorSubfamily 1，Group H，Member 4)，是核受体超家族的一员。自1995年被克隆以来，该受体越来越多的功能被认识，FXR作为配体依赖的转录因子在调节胆汁酸代谢、脂质和糖代谢等多种内源性物质和生理过程中发挥重要作用，同时对多种病理进程具有调控作用。FXR^-/-小鼠血浆中胆汁酸含量增多，肝脏和血浆中甘油三酯，总胆固醇水平升高(Sinal et al.,2000)。FXR激动剂肥胖和脂肪肝的治疗中疗效显著。高脂饮食饲养的小鼠及ob/ob小鼠在给予全合成FXR激动剂GW4064后肝脏脂肪病变及胰岛素抵抗均得到缓解(Cariou et al.,2006；Ma,Huang,Yan,Gao,&Liu,2013)。Zucker小鼠给予半合成FXR激动剂鹅去氧胆酸(CDCA)衍生物,6E-CDCA(又称奥贝胆酸)可以有效纠正紊乱的脂肪代谢及糖代谢(Cipriani,Mencarelli,Palladino,&Fiorucci,2010)。FXR除了在肝脏部位表达之外，在肠道的表达水平同样很高。激活肠道FXR可以调节内源性产物FGF15/19的产生，FGF15/19与FXR产生协同作用，调控胆汁酸的合成、转运、代谢(Inagaki et al.,2005)。餐后，胆汁酸从胆囊分泌到肠道中并迅速激活肠道FXR，模拟这一过程合成了肠道限制性FXR激动剂Fex，给予饮食诱导肥胖(DIO)的小鼠Fex，可以降低小鼠体重，减少炎症应激反应，改变胆汁酸组成，增加棕色脂肪，增强胰岛素敏感性(Fang et al.,2015)。另外，HFD小鼠给予Fex使紧密连接相关蛋白occlidin和muc2基因表达水平增加，肠粘膜屏障功能增强。为了进一步提高Fex的肠道限制性，已有研究在Fex基础上设计和合成了Fex衍生物Fex-3(ZL201610578225.4)。前期体内，体外实验结果表明，Fex-3的激动效应和肠道选择性更强，是更为安全的肠道限制性FXR激动剂(Wang et al.,2017)。

瘦素(Leptin)是一种由脂肪细胞分泌的167个氨基酸组成的脂肪因子，通过作用于下丘脑减少摄食，从而具有维持机体能量平衡、调节卵巢功能等多种生物学功能。下丘脑腹内侧核上瘦素受体表达丰富，瘦素通过与神经元上的瘦素受体结合增加抑食欲肽产生，减少促食欲肽产生来控制能量摄取，从而维持体重(Crujeiras et al.,2015)。将瘦素给予先天性瘦素缺乏症患者或ob/ob小鼠，可以显著降低体重(Pelleymounter et al.,1995；Ramachandrappa&Farooqi,2011)。尽管单一补充瘦素对先天缺乏瘦素的患者可以起到维持体重的作用，但长期使用可能会引起瘦素抵抗，使瘦素受体对其反应性下降。在瘦素类似物美曲普汀的II期临床试验及DIO大鼠模型中中发现，联合胰岛淀粉样多肽类似物普兰林肽会产生比单一疗法更强的减重作用(Ravussin et al.,2009)。因此在抗肥胖药物研发方面，瘦素与其他可调节糖和脂质代谢的药物联合用药或许能成为新的研究方向。

发明内容

发明目的：为解决上述技术问题，本发明提供FXR激动剂与瘦素(Leptin)联用在制备抗肥胖药物中的应用，并且通过试验证实，FXR激动剂与瘦素联用具有显著增强的抗肥胖作用。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

FXR激动剂与瘦素联用在制备抗肥胖药物中的应用。

作为优选：

所述FXR激动剂包括各种结构类型的激动剂，并包括天然来源的(CDCA等)、半合成的以及全化学合成的激动剂。优选的，在本发明选择Fex和Fex-3为代表。

所述FXR激动剂与瘦素联用，能够控制体重和抑制食欲。

在所述应用中，所述FXR激动剂与瘦素以任意剂量/比例联用，均可达到抗肥胖的目的。

含有FXR激动剂和瘦素的组合物在制备抗肥胖药物中的应用。

所述组合物是以FXR激动剂与瘦素作为活性成分，加上药学上可接受的辅料所制成的药物

本发明所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂、滴丸剂等。

技术效果:相对于现有技术，本发明公开了FXR激动剂和Leptin联用在制备抗肥胖药物中的应用。本发明研究表明，FXR激动剂与Leptin联用后，可以显著抑制食欲，同时降低体重，因此该组合可用于制备减肥药物，对肥胖的治疗具有重要意义。

附图说明

图1FXR激动剂联用Leptin降低肥胖小鼠体重。*P<0.05，**P<0.01。

图2FXR激动剂联用Leptin抑制肥胖小鼠摄食量。*P<0.05，**P<0.01。

具体实施方式

在发明研究中，提供了减少摄食的方案，并发现在特异性的激活肠道FXR的情况下，与Leptin联用的药理作用更显著，为肥胖的治疗提供了更佳的策略。

本发明首先证实，HFD小鼠给予Fex或Fex-3后体重下降，Leptin可以进一步降低小鼠体重，增强减肥作用。在食物摄取方面，给予Leptin后摄食量下降，联用Fex或Fex-3使小鼠食欲受到更为明显的抑制。综合体重及摄食量的改变，说明本发明的技术方案对肥胖的治疗呈现更佳的效果。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例Fex或Fex-3联用Leptin对肥胖小鼠摄食行为和体重的影响

1实验材料

本发明使用的C57BL6/J小鼠购自北京维通利华；

本发明使用的高脂饲料购自特罗菲公司；

本发明使用的Fex购自MCE公司，Fex-3自行合成(ZL 201610578225.4)；

本发明使用的Leptin购自Peprotech公司。

2实验方法

2.1实验动物造模方法

4-5周龄C57BL/6J雄性小鼠,购于北京维通利华。小鼠饲养于中国药科大学实验动物中心。室温保持在20～26℃，湿度为0.4～0.7，每天12h昼夜循环，自由进食进水。造模开始前，适应性饲养1周。

将36只小鼠随机分成6组：Vehicle,Fex,Fex-3,Vehicle+Leptin,Fex+Leptin,Fex-3+Leptin组。6组均用高脂饲料喂养7周，监控体重和食物重量变化。

2.2 FXR激动剂及Leptin给药方法

于高脂饲料造模第8周开始灌胃给予Fex(10mg/kg)、Fex-3(10mg/kg)或Vehicle，末次给药1h后腹腔注射给予Leptin(5mg/kg)或Vehicle。

2.3体重测量

腹腔给予Leptin后称量小鼠体重，自由饮食饮水继续饲养24h后再次称量小鼠体重，并记录。

2.4摄食量测量

腹腔给予Leptin后称食物重量，自由饮食饮水继续饲养24h后再次称食物重量，并记录。

3实验结果

3.1 FXR激动剂联用Leptin对肥胖小鼠体重的影响

根据体重变化结果显示(图1)，在HFD诱导的肥胖小鼠中，给予Fex或Fex-3并联用Leptin可显著降低小鼠体重。

3.2FXR激动剂联用Leptin对肥胖小鼠摄食量的影响

根据食物重量结果显示(图2)，在HFD诱导的肥胖小鼠中，给予Fex或Fex-3并联用Leptin可显著降低小鼠食欲，减少摄食量。

Claims (5)

1. FXR激动剂与瘦素联用在制备抗肥胖药物中的应用，所述FXR激动剂选自Fex或Fex-3。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述FXR激动剂与瘦素联用，能够控制体重和抑制食欲。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述FXR激动剂与瘦素以任意剂量/比例联用在制备抗肥胖药物中的应用。

4.含有FXR激动剂和瘦素的组合物在制备抗肥胖药物中的应用，所述FXR激动剂选自Fex或Fex-3。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述组合物是以FXR激动剂与瘦素作为活性成分，加上药学上可接受的辅料所制成的药物，所述FXR激动剂选自Fex或Fex-3。

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