CN111132674A - 治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种通过降低血浆生长激素释放肽水平抑制饥饿的方法，该方法包括给予人体或动物体一种化合物，其中该化合物选自：(i)(R)‑3‑羟基丁酸；(ii)(R)‑3‑羟基丁酸的酯；和(iii)(R)‑3‑羟基丁酸部分的低聚物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还提供一种以有效减少饥饿的剂量给予这样的化合物，以便发生美容上有益的体重减轻或保持的方法，其中，在该方法中，血浆生长激素释放肽水平被降低。还提供用于治疗人体或动物体的方法中的上述化合物，其中给予该化合物并且通过降低血浆生长激素释放肽水平抑制饥饿。该化合物对于患有与暴饮暴食有关的病症的受试者如超重患者、肥胖患者、严重肥胖患者或糖尿病患者特别有用。
Description
发明领域
本发明涉及通过调节生长激素释放肽水平抑制受试者中的饥饿的方法和化合物，和涉及病症如肥胖症的治疗。本发明还涉及对受试者的预防性治疗，以避免或减少出现与暴饮暴食有关的病症如肥胖症和糖尿病的风险。
发明背景
暴饮暴食可导致体重超重。在一些情况下，暴饮暴食可导致肥胖，肥胖又与病症如糖尿病前期、糖尿病、代谢综合症、高血压、心脏病、心力衰竭和中风有关。可以通过将具有超重体重的受试者中的超重体重降低至正常水平改善公众健康，无论他们是否健康或患有与超重体重相关的疾病。
在受试者的体重超重的量没有大到危害其健康的情况下，体重超重可能仍然是令人关注的。出于外观目的，可能希望使体重超重最小化。无论受试者的健康是否因体重超重处境危险，通过减少或防止暴饮暴食避免进一步的体重增加或使体重减轻可能都是有利的。
在体重超重很少或没有体重超重的健康受试者中，也应谨慎地通过减少或防止暴饮暴食避免体重超重的积累。
防止暴饮暴食的一种方法是调节饥饿。众所周知，“生酮”(低碳水化合物、高脂肪)饮食是减肥的有效策略，并且在实验上和轶事上都与食欲下降有关(Gibson等人，“生酮饮食确实抑制食欲吗？系统综述和荟萃分析”，Obes Rev.2015，16(1)：64-76；Sumithran等人，“体重减轻后的酮症和食欲调节营养素和激素”，Eur J Clin Nutr.2013，67(7)：759-64；Johnstone等人，“高蛋白生酮饮食对随意进食的肥胖男性的饥饿、食欲和体重减轻的影响”，Am J Clin Nutr.，2008，87(1)：44-55)。在高脂肪、低碳水化合物(生酮)饮食期间，人体或动物体由从脂肪组织释放的脂肪酸在肝脏中产生酮。当血糖水平下降威胁大脑功能时，酮于是被大脑氧化，作为葡萄糖的替代能源。
生酮饮食对身体的确切影响尚不完全了解。具体地，生酮饮食可减少饥饿并因此减少卡路里摄入的机制尚不清楚(Gibson等人和Sumithran等人，上述引用的)。生酮饮食期间饥饿减少可能与血浆酮水平升高有关。据推测，酮可减少饥饿的一种可能的机制是通过大脑中的中枢作用；另一种可能性是外周激素分泌的变化(Paoli等人，“酮症、生酮饮食与食物摄入控制：复杂的关系，”Front Psychol.，2015，6：27)。
在生酮饮食后的患者中观察到的影响是空腹和餐后一些肠道激素水平的改变，包括“饥饿激素”—生长激素释放肽(Sumithran等人，上述引用的；Chearskul等人，“体重减轻和酮症对餐后胆囊收缩素和游离脂肪酸浓度的影响”，Am J Clin Nutr.，2008，87(5)：1238-46)。由胃的泌酸细胞(oxyntic cell)产生的生长激素释放肽在饥饿期间在血浆中最高，并且在餐后快速下调。生长激素释放肽作用于下丘脑和迷走神经以刺激进食。在受限的食物摄取和体重减轻时段后，基础循环血浆生长激素释放肽水平升高。基础生长激素释放肽升高与暴饮暴食和饮食后体重恢复有关。
但是，生酮饮食、生长激素释放肽水平和体重减轻之间的联系尚不清楚。生酮饮食是高脂肪和低碳水化合物的，饮食的脂肪含量影响人体中的酮症水平。此外，饮食的脂肪含量会影响节食者的减轻体重的能力。在一些研究中，已经发现生酮饮食可能不会导致体重减轻：例如，已显示与碳水化合物受限制的饮食(例如典型的生酮饮食)相比，低脂肪饮食导致更多的身体脂肪减少，显著的是热量限制期间的代谢变化是复杂的。
因此，需要一种用于减少饥饿并能够在不依靠生酮饮食的情况下减轻体重或保持健康体重的新的且有效的方法。
已经研究了外源酮酯对人体和动物体的影响。外源酮酯的食用可提高血浆(R)-3-羟基丁酸，也称为D-β-羟基丁酸或BHB的水平(Clarke等人，“健康成人受试者中的(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯的动力学、安全性和耐受性，”Regul Toxicol Pharmacol.，2012，63(3)：401-8)。
在US 8,642,654中表明，酮酯的一种特定对映异构体—(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯可被食用并在体内被转化为(R)-3-羟基丁酸。
通常理解的是，术语“酮体”涵盖三种化合物：(R)-3-羟基丁酸、乙酰乙酸(acetoacetate)和丙酮。在低食物摄入期间，肝脏由脂肪酸产生酮体。
在US 8,642,654(也对应于WO2010/021766)中，显示出BHB降低血浆脂肪酸水平，并因此与高血浆脂肪酸水平有关的病症有关，并被建议用于包括减轻体重、改善认知功能、机敏性、减少神经变性、自由基毒性、低氧状况和高血糖症的用途。发现酮酯3-羟基丁酸3-羟基丁酯抑制大鼠的食欲，以及改善小鼠的认知功能并抑制神经变性。但是，尚未研究激素生长激素释放肽。
在WO2014/190251中公开了一种用于抑制食欲的方法，其包括给予有效量的生物衍生的(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯。
WO2017/184788公开了将BHB直接给予受试者，并且还提及了酮酯的用途。提到了这些化合物的多种用途，包括抑制食欲。
WO2014/153416公开了给予受试者BHB盐，导致酮症和饥饿减少。
上述现有技术文献均未公开外源酮酯通过降低血浆生长激素释放肽水平用于抑制饥饿的用途。
酮体和酮体酯也已被表明具有多种其他用途如治疗肌肉损伤或疲劳，以及保护免遭辐射暴露。但是，尚未显示这些化合物对肠道激素水平有影响。
现已令人惊讶地发现，给予受试者酮酯可以产生生酮饮食的有益效果：具体地，抑制饥饿激素生长激素释放肽，并从而抑制饥饿，而没有通常与生酮饮食相关的缺点(具体的缺点包括难以确保饮食的合规性，通过增加饮食的脂肪含量增加体重的潜力以及由于受限的饮食导致的营养物质如维生素的潜在损失。如上所述，生酮饮食可减少饥饿和减少卡路里摄入的机制尚不清楚。生酮饮食导致体内的多种生化作用，减少的饥饿可归因于所述多种生化作用。现有技术中没有教导外源酮的食用可影响生长激素释放肽水平。
可以根据本发明的方法给予受试者酮酯，无论该受试者是否具有超重体重，因此该方法可用于防止(健康受试者和超重受试者中的)体重增加以及促进超重受试者中的体重减轻。本发明的方法和化合物可以与正常饮食结合使用，因此适用于不愿或不能遵循生酮饮食的受试者。因此，本发明为公众健康提供了显著的优点。
发明概述
因此，本发明在第一方面提供通过降低受试者中的血浆生长激素释放肽水平抑制人类或动物受试者中的饥饿的方法，其包括给予人类或动物受试者一种化合物，其中所述化合物选自：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的第二方面，还提供一种改善人类或动物受试者的身体外观的方法，其包括以有效地通过降低血浆生长激素释放肽水平减少饥饿的量给予所述人类或动物受试者选自以下的化合物：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
或其盐或溶剂化物；以便发生美容上有益的体重减轻或体重保持。
在本发明的第三方面，提供一种化合物，其选自：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其用于人类或动物受试者的治疗方法中，其中，给予所述化合物并通过降低血浆生长激素释放肽水平抑制饥饿。
在本发明的第四方面，提供用于人类或动物受试者的治疗方法的药物组合物，其中，给予所述组合物并通过降低血浆生长激素释放肽水平抑制饥饿，所述组合物包含选自以下的化合物：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本发明的第五方面，提供选自以下的化合物：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
用于制造用于人类或动物受试者的治疗方法的药物中的用途，其中，在该方法中，给予该化合物或组合物，并通过降低血浆生长激素释放肽水平抑制饥饿。
在本发明中，血浆生长激素释放肽水平相对于向人体或动物体给予该化合物之前即刻的水平被降低。如上所述，食欲和饥饿抑制涉及很多种因素。发明人发现，可以给予根据本发明的化合物，并且特异性地通过作用于生长激素释放肽激素的水平减少饥饿。以此方式的生长激素释放肽水平的改变很容易逆转，并且直接导致减少的饥饿和食物摄入，从而避免了典型的生酮饮食的副作用。
附图简述
图1示出在饮用酮饮料或等热量右旋糖饮料后4小时15个人类受试者的实验设计、研究方案和血液D-βHB(即βHB)浓度。星号表示服用酮饮料后显著更高的血液βHB浓度。值是平均值±SEM(平均值的标准误差)。
图2A-C示出在饮用酮饮料或等热量右旋糖饮料后4小时15个人类受试者的饥饿、进食欲望和饱腹感的视觉模拟量表响应由基线的变化。图2D-F示出血液βHB浓度与饥饿和进食欲望二者之间的显著负相关，但与饱腹感没有显著负相关。图2G-H示出饮用右旋糖饮料后葡萄糖和胰岛素的血浆浓度显著更高。图2I-K示出，与右旋糖饮料相比，饮用酮饮料后生长激素释放肽、GLP-1和PYY的血浆浓度显著更低。图2L示出，饮用酮饮料后比饮用等热量右旋糖饮料后血浆生长激素释放肽总曲线下面积(AUC)显著更低。(*p<0.05：酮对右旋糖；
对基线。值是平均值±SEM。)
发明详述
本发明的方法涉及为了抑制饥饿给予(R)-3-羟基丁酸或其前体，其中，作为给予的结果，通过降低血浆生长激素释放肽水平抑制饥饿。
“给予”是指将化合物递送至人体或动物体，即，递送至本发明的“受试者”。通常，化合物将被人体或动物体摄入或食用，即口服给予。其他给予方式-例如通过静脉内注射或鼻胃管递送化合物也包括在本发明的范围内。
抑制饥饿可防止受试者体重增加，或确保保持受试者的体重(即，不增加)。饥饿的抑制一般地导致受试者进食更少。因此，本发明的方法通常涉及降低或保持受试者的体重。因此，通常，该方法包括以有效地确保通过减少饥饿和降低血浆生长激素释放肽水平发生体重的减轻或保持的剂量给予根据本发明的第三方面的化合物或其可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明，可以保持(即，防止增加)或减轻受试者的体重。“体重”通常是指“身体脂肪含量”，且因此，在优选的实施方案中，本发明导致受试者的身体脂肪的减少。
在一个实施方案中，本发明的方法是一种人体或动物体的治疗方法。例如，在受试者超重的情况下(例如，受试者的体重指数为25或更高)，结果是减轻体重或防止体重的任何增加的减少饥饿通常有益于该受试者的健康。因此，本发明的方法通常可被认为是其中受试者超重(即，其体重大于受试者的最大健康体重)的医学治疗方法并且治疗对受试者的健康有益。
在另一个实施方案中，出于美容目的执行本发明的方法，以改善人或动物的身体外观。因此，本发明的方法可以是非治疗性的。例如，在受试者不超重的情况下(例如，受试者的体重指数小于25)，减轻体重或防止体重的任何增加可能对该受试者没有明显的健康益处。因此，本发明的方法可以被认为是美容方法，其中抑制饥饿的有益效果改善受试者的外观。
用于根据本发明用途的方法和化合物降低血浆生长激素释放肽水平。“血浆生长激素释放肽水平”是指受试者的血浆中的生长激素释放肽的水平。“降低”是指血浆生长激素释放肽水平低于在给予化合物之前不久(例如，之前1分钟或更短)的血浆生长激素释放肽水平值。
本发明的受试者可以在本文公开的方法期间摄入膳食。摄入膳食一般降低血浆生长激素释放肽水平，但是根据本发明的化合物的给予增强并延长这种效果。在本发明的方法中，餐后血浆生长激素释放肽水平通常快速降低并且在给予本发明的化合物后1至至少4小时保持显著较低。
受试者的血浆生长激素释放肽水平通常保持在低于初始水平(即，在给予本发明的化合物时的水平)的水平持续至少一个或两个小时，优选持续至少三个小时或最多达五个小时。这些值假定受试者在所讨论的时间间隔期间静止并且不进食。
通常，在本发明的方法中，在食用食物后，血浆生长激素释放肽水平从约500pg/ml的基线降低约180pg/ml。换言之，与餐前不久(例如，餐前1分钟)受试者的血浆生长激素释放肽水平相比，受试者的血浆生长激素释放肽水平下降约180pg/ml。在给予本文所述的(R)-3-羟基丁酸及其前体后，血浆生长激素释放肽保持在低于基线约100pg/ml持续1-3小时，并且低于食用其它食物之后观察到的水平约100pg/ml持续1至4小时。在本发明的方法的一些实施方案中，血浆生长激素释放肽水平低于基线或食用其他食物之后100pg/ml或更低。
通常，在食用食物之前不久(例如，之前1分钟)受试者的血浆生长激素释放肽水平为400pg/ml至600pg/ml。食物使受试者的血浆生长激素释放肽水平降低至约320pg/ml。在本发明的方法中，在酮给予后，生长激素释放肽水平保持在约320pg/ml持续至少1至3小时。
通常，在给予所述化合物之后最多达五个小时，受试者的血浆生长激素释放肽水平保持低于给予所述化合物之前不久(例如，之前1分钟)受试者的血浆生长激素释放肽水平。当然，该时间段包括起始时间段(通常最长达一个小时，例如最长达30分钟)，在此期间受试者的血浆生长激素释放肽水平降低至少180pg/ml。例如，在给予后1至4小时(例如，2至3小时)的时间段期间，受试者的血浆生长激素释放肽水平保持在比给予前不久的血浆生长激素释放肽水平低至少50pg/ml或至少100pg/ml的水平。
因此，在本发明的方法的一些实施方案中，在给予后1至4小时(例如，2至3小时)的时间段期间，受试者的血浆生长激素释放肽水平保持在500pg/ml或更低，优选400pg/ml或300pg/ml或更低。
在本发明的方法的特别有利的实施方案中，与给予前不久的血浆生长激素释放肽水平相比，受试者的血浆生长激素释放肽水平降低至少180pg/ml，并在给予后的2至4小时保持在低于食用前不久的水平至少180pg/ml的值。
在本发明的一些实施方案中，本发明的方法和化合物在进餐时抑制受试者的饥饿，并因此降低进餐期间暴饮暴食的风险。因此，在本发明的一些实施方案中，本发明的化合物在餐前最多五小时给予。本发明的化合物可以在餐前至少1小时或餐前至少30分钟给予。
本发明的化合物作用快速，因此在一些实施方案中，本发明的化合物可以在紧接餐前给予。在这样的实施方案中，通常在餐前0至30分钟，例如，最多餐前15分钟给予该化合物。通常，本发明的化合物在餐前0分钟至最多5小时，优选在餐前5分钟至最多2小时(例如，餐前30分钟至最多1小时)给予。该化合物可供选择地在用餐开始时给予。
在本发明的一些实施方案中，本发明的方法和化合物抑制了进餐时间之间受试者的饥饿，并因此降低了在进餐后或进餐之间不必要地进食的风险。有利地，本发明的化合物在相当长的时间段抑制血浆生长激素释放肽水平，且因此可用于减少饥饿并减少整个上午(早餐和午餐之间)或整个下午(午餐和晚餐之间)或整个晚上(晚餐和早餐之间)暴饮暴食的风险。该化合物快速作用以降低血浆生长激素释放肽水平，并因此，如果在餐后服用的话，其可立即抑制饥饿，效果持续到下次进餐。
因此，在本发明的一些实施方案中，餐后立即给予本发明的化合物。本发明的化合物可以在餐后最多2小时或餐后最多1小时(例如最多30分钟)给予。在一些实施方案中，本发明的化合物可以随餐给予。
由于通常在进食后降低血浆生长激素释放肽水平，因此可以减少餐后立即抑制饥饿的需要，且因此为了延长抑制饥饿的时间，可以在餐后短时间内给予本发明的化合物。例如，本发明的化合物可以在餐后15分钟至最多3小时给予，优选在餐后30分钟至最多2小时(例如1至2小时)给予。
本文所述的(R)-3-羟基丁酸及其前体被称为本发明的化合物。本发明提供这样的化合物用于医学治疗方法，并且还提供使用这样的化合物抑制饥饿的方法、医学治疗方法和美容方法。
本发明的化合物在受试者的身体内提供(R)-3-羟基丁酸的来源。因此，该化合物可以是(R)-3-羟基丁酸本身，或者是(R)-3-羟基丁酸的前体如其酯或低聚物，其可以在体内分解以形成(R)-3-羟基丁酸。
(R)-3-羟基丁酸是酮体，如K N Frayn的“代谢调节：人类的视角”中所定义。WO2004/108740公开了大鼠可以食用酮体酯以达到升高的酮体水平。酮酯的制备已公开于例如WO2014/140308中，其描述了制备(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯的方法。
(R)-3-羟基丁酸的酯可通过(R)-3-羟基丁酸乙酯与醇的酯交换反应制备。该反应可以是酶催化的。例如，(R)-3-羟基丁酸的乙基酯和(R)-1,3-丁二醇可以在固定脂肪酶的存在下使用温和的真空一起反应，以除去得到的乙醇副产物。
在本发明的一个优选实施方案中，(R)-3羟基丁酸的酯是通式I的化合物：
其中：
-R1是C1-C6烷基基团，该烷基基团携带至多五个-OR2取代基，
-R2代表氢或C1-C6烷基，或-OR2代表(R)-3-羟基丁酸部分；或
-R1是衍生自醇HOR1的部分，其中，所述醇是糖。
通常，零个、一个或两个-OR2基团代表(R)-3-羟基丁酸部分。优选地，仅零个或一个-OR2基团代表(R)-3-羟基丁酸部分。
本发明的优选化合物是酯，特别是如上面式I中概述的那些。R1部分衍生自相应的醇HO-R1。醇HO-R1可以是例如一元醇、二元醇、多元醇或糖。
优选地，在式I中，R1是被0、1、2、3、4或5个-OR2取代基取代的C1-C6烷基基团。最优选地，R1是被1、2或3个-OR2取代基，通常1个或2个-OR2取代基取代的C1-C6烷基基团。
优选地，R2是H。
优选地，R1具有式-CH2-CH(OH)-CH2(OH)或-CH2-CH2-CH(OH)-CH3。在这些情况下，R1是衍生自醇HO-R1的部分，其分别对应于丁二醇和甘油。丁二醇可以是外消旋的1,3-丁二醇。最优选地，醇HO-R1对应于R-1,3-丁二醇。在这种情况下，基团R1具有下式：
优选地，本发明的化合物是单酯，即，在醇HO-R1包含多于一个侧羟基的情况下，这些侧羟基中的仅一个反应以形成羟基丁酸酯部分。偏酯是其中醇HO-R1包含多于一个侧羟基并且不是所有这些侧羟基都反应以形成羟基丁酸酯部分的化合物。
本发明的特别优选的化合物是下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯：
本发明的另一优选化合物是(R)-3-羟基丁酸-甘油偏酯，即(R)-3-羟基丁酸-甘油单酯或二酯。
在本发明的不同实施方案中，R1衍生自醇HOR1，其中所述醇是糖。糖可以选自阿卓糖、阿拉伯糖、右旋糖、赤藓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、乳糖、来苏糖、甘露糖、核糖、核酮糖、蔗糖、塔洛糖、苏糖和木糖。
在R1衍生自作为多元醇的醇HOR1的情况下，多元醇可以选自甘油、核糖醇和木糖醇。
在本发明的供选择的实施方案中，本发明的化合物具有下式：
其中：
-R1如上定义；和
-n是2至100的整数。
优选地，n为2至50，例如2至20、2至10、4至10或2至5。低聚物可以例如包含仅2、3、4或5个重复单元(n＝2、3、4或5)。该低聚物本质上可以是线性或环状的。
在本发明的优选实施方案中，R1具有式-CH2-CH(OH)-CH2(OH)或-CH2-CH2-CH(OH)-CH3，即，用于形成酯的醇是甘油或1,3-丁二醇。丁二醇可以是外消旋的1,3-丁二醇或(R)-1,3-丁二醇。优选地，其为(R)-1,3-丁二醇。
当本发明的化合物除了上式中所描述的手性中心之外还包含手性中心时，该化合物可以以外消旋混合物或纯对映体形式存在。
本发明的化合物可以以药学上或生理上相容的盐存在。例如，可以使用其钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
本发明的优选化合物以(R)-3-羟基丁酸的钠盐和/或钾盐存在。该化合物可以以(R)-3-羟基丁酸的混合钠/钾盐存在。
本发明的其他优选化合物是(R)-3-羟基丁酸的甘油酯。
我们发现，(R)-3-羟基丁酸-R-1,3-丁二醇单酯和(R)-3-羟基丁酸-甘油偏酯在血液中提供高循环水平的(R)-3-羟基丁酸并降低血浆生长激素释放肽水平。此外，这些酯在肠道中提供令人惊讶的高摄取水平，从而使得在食用饮料时能够实现高血液浓度的(R)-3-羟基丁酸。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供根据本发明的第一方面的抑制饥饿的方法，或根据本发明的第二方面的改善外观的方法，其包括给予受试者羟基丁酸酯或偏酯，例如(R)-3-羟基丁酸-1,3-丁二醇单酯和(R)-3-羟基丁酸甘油偏酯。在另一个优选的实施方案中，本发明提供根据本发明的第三方面使用的羟基丁酸酯或偏酯，例如(R)-3-羟基丁酸-1,3-丁二醇单酯和(R)-3-羟基丁酸甘油偏酯。
特别有利的是(R)-3-羟基丁酸-(R)-3-羟基丁酯，因为与使用外消旋酮相比，它允许通过口服摄入较小体积的物质实现血液(R)-3-羟基丁酸的大幅增加。在体育锻炼之前或期间，摄入该物质的受试者更容易摄入足够的酮，以提供生理有益的反应，而无身体不适的风险(例如，由于摄入大量液体，或苦味/或令人厌恶的味道)。(R)-3-羟基丁酸-(R)-3-羟基丁酯的给予会比酮盐更高地提高血液(R)-3-羟基丁酸浓度且持续更长的时间段，使得需要较低的饮用频率以保持升高的(R)-3-羟基丁酸水平。这也有利于受试者遵守给药方案。
给予本发明的化合物抑制受试者的饥饿，并因此可以使受试者减轻体重或防止受试者增加体重(即，保持受试者的体重)。有利地，这降低了受试者发生与超重有关的病症如糖尿病、心血管疾病、高血压或肥胖的风险。
发明人发现，给予本发明的化合物不仅降低了受试者的“饥饿激素”生长激素释放肽的水平，而且降低了受试者中的胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽酪氨酸酪氨酸(PYY)的循环水平。
GLP-1通常在摄入食物后在体内增加(参见下面的实施例)，并刺激胰岛素释放以降低血糖水平。类似地，摄入食物后体内的PYY升高(参见下面的实施例)。因此，推测在给予本发明的化合物后GLP-1和PYY水平的降低有助于抑制饥饿。换言之，在一些实施方案中，本发明的化合物和方法不仅通过控制循环的生长激素释放肽水平，而且还通过控制循环的GLP-1和/或PYY水平抑制饥饿。本发明的化合物和方法对血液生长激素释放肽水平、GLP-1水平和/或PYY水平有影响，其协力作用以抑制饥饿并能够减轻体重或保持体重。
在本发明的方法的优选实施方案中，血浆胰高血糖素样肽1(GLP-1)水平被降低。在本发明的方法的另一优选实施方案中，肽酪氨酸酪氨酸(PYY)水平被降低。与基线，即恰在给予本发明的化合物之前的水平相比，该水平被降低。通常，GLP-1和/或PYY水平快速降低。例如，GLP-1和/或PYY水平在给予本发明的化合物的30分钟内，通常15分钟内或优选5分钟内被降低。
受试者的GLP-1和/或PYY水平通常保持在低于初始水平(即，给予本发明的化合物时的水平)的水平至少一小时，优选至少两小时，或最多五小时。这些值假定受试者在所讨论的时间间隔内静止并且没有进食。
在本发明的方法的特别优选的实施方案中，GLP-1血浆水平和PYY血浆水平两者均被降低。
通常，在本发明的方法中，GLP-1和/或PYY水平降低1pg/ml或更多。换言之，与给予本文所述的(R)-3-羟基丁酸和其前体之前不久(例如之前1分钟)受试者的GLP-1和/或PYY水平相比，受试者中的各水平降低至少1pg/ml。在本发明的方法的一些实施方案中，GLP-1和/或PYY水平降低4pg/ml或更多，或6pg/ml或更多。在本发明的方法中，GLP-1和/或PYY水平通常降低最多达10pg/ml。
通常，在给予所述化合物之前不久(例如，之前1分钟)，受试者的GLP-1水平为5至20pg/ml。因此，在本发明的一些实施方案中，受试者的血浆GLP-1水平从12pg/ml降低至10pg/ml或更低，优选8pg/ml(例如6pg/ml)或更低。
通常，在给予所述化合物之前不久(例如，之前1分钟)，受试者的PYY水平为40至80pg/ml。因此，在本发明的一些实施方案中，受试者的血浆PYY水平从65pg/ml降低至60pg/ml或更低，优选55pg/ml(例如50pg/ml)或更低。
通常，在给予该化合物之后最多五小时，与给予所述化合物之前不久(例如，之前1分钟)受试者的血浆GLP-1和/或PYY水平相比，受试者的GLP-1和/或PYY水平保持在至少1pg/ml的水平。当然，该时间段包括起始时间段(通常最长达一小时，例如最长达30分钟)，在此期间受试者的GLP-1和/或PYY水平降低至少1pg/ml。例如，在给予后0.5至4小时，例如1至3小时的时间段期间，受试者的GLP-1和/或PYY水平保持在比给予之前不久的血浆GLP-1和/或PYY水平低至少2pg/ml或至少5pg/ml的水平。
因此，在本发明的方法的一些实施方案中，受试者的GLP-1水平在给予后0.5至4小时，例如1至3小时的时间段期间保持在12pg/ml或更低，优选8pg/ml或6pg/ml或更低。
在本发明的方法的一些实施方案中，受试者的PYY水平在给予后0.5至4小时，例如1至3小时的时间段内保持在70pg/ml或更低，优选60pg/ml或50pg/ml或更低。
在本发明的方法的特别有利的实施方案中，与给予前不久的水平相比，受试者的GLP-1和/或PYY水平降低至少2pg/ml，并且在给予后1至3小时的时间段保持在比给予前不久的水平低至少2pg/ml的值。
血浆的总生长激素释放肽、GLP-1和PYY可以使用市售的ELISA测定法(例如，来自瑞典的Mercodia和德国的Merck Millipore)进行测量。
在本发明的方法的另一个实施方案中，在给予本发明的化合物后至少一小时，优选至少两小时，受试者的饥饿由其基线水平降低。
在本发明的方法的另一个实施方案中，在给予本发明的化合物后至少一小时，优选至少两小时，受试者的进食欲望从其基线水平降低。
本发明的方法导致受试者的血液中(R)-3-羟基丁酸(βHB)水平的增加。认为是血浆中βHB的存在抑制饥饿并因此通过降低血浆生长激素释放肽水平减轻体重或防止体重增加。认为同样是血液中βHB的存在导致GLP-1和/或PYY血浆水平的降低。
如上所述，本发明的化合物和方法可以快速提高受试者的血浆中的βHB水平。该作用意味着本发明的化合物和方法可以有利地快速抑制受试者中的饥饿。为了减轻体重或防止体重增加，这是特别有利的。饥饿的受试者可以食用本发明的化合物，以快速抑制饥饿。因此，减少了食用该化合物后的时间间隔，在该时间间隔期间受试者由于感到饥饿而可能暴饮暴食，并因此降低了暴饮暴食的可能性。
在本发明的方法的一个优选实施方案中，受试者中的血浆(R)-3-羟基丁酸水平在食用该化合物的1小时内升高到1mM或更高。例如，受试者中的血浆(R)-3-羟基丁酸水平通常在食用该化合物的30分钟内，优选15分钟内或5分钟内升高至1mM或更高。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，响应于受试者中的饥饿感食用本发明的化合物。
本发明的化合物和方法保持受试者的血液中的高βHB水平持续相当长的一段时间。这意味着本发明的化合物和方法可以长时间保持抑制受试者中的饥饿。再次，这对于减轻体重或防止体重增加的目的是有利的，因为它增加了受试者不感到饥饿并且因此不太可能暴饮暴食的时间。
在本发明的方法的一个优选实施方案中，在食用本发明的化合物后至少两小时，受试者中的血浆(R)-3-羟基丁酸水平为1mM或更高。例如，在食用本发明的化合物后至少三小时，或者在食用本发明的化合物后最多五小时，受试者中的血浆(R)-3-羟基丁酸水平为1mM或更高。
在一个实施方案中，在食用本发明的化合物后至少1至2小时的时间段，受试者中的血浆(R)-3-羟基丁酸水平为至少1mM。例如，在食用本发明的化合物后至少30分钟至3小时的时间段，受试者中的血浆(R)-3-羟基丁酸水平为至少1mM。
在本发明的方法的另一个实施方案中，食用后达到的受试者中的最大血浆(R)-3-羟基丁酸水平为至少2mM或至少3mM。优选地，至少2mM或至少3mM的血浆(R)-3-羟基丁酸水平保持至少两个小时，优选至少三个小时。
通常给予本发明的化合物每天至少一次。例如，可以给予本发明的化合物每天一次、两次或三次。
合适地，对于体重指数(BMI)最高达25kg/m2的受试者，以使得BMI降低最高达5kg/m2，例如，使得BMI降低1至4kg/m2或2至3kg/m2的水平和方案给予该化合物。在受试者的BMI为30kg/m2的情况下，则以使得BMI降低最多达10kg/m2，例如，使得BMI降低2至8kg/m2或3至6kg/m2的水平和方案给予该化合物。在受试者的BMI为最高40kg/m2的情况下，以使得BMI降低最多达15kg/m2，例如，使得BMI降低5至12kg/m2或7至10kg/m2的水平和方案给予该化合物。在受试者的BMI超过40kg/m2的情况下，以使得BMI降低最高达20kg/m2，例如，使得BMI降低10至18kg/m2的水平和方案给予该化合物。
在另一方面，本发明提供如在本发明的第一或第二方面中所定义的方法，该方法包括给予受试者根据本发明的化合物或组合物，持续2周的时间，其中，受试者的BMI降低至少0.5kg/m2，优选降低至少1kg/m2，期望地降低至少2kg/m2。例如，如果受试者的BMI开始于30kg/m2，则给予后的BMI为29.5kg/m2或更低，优选为29kg/m2或更低，并且期望地为28kg/m2或更低。在该方面的优选实施方案中，该方法包括给予根据本发明的第三和第四方面的酯或化合物或组合物。
通常，受试者超重(例如肥胖)。
适当地，以每天每千克体重至少100mg的水平摄入本发明的化合物，优选(R)-3-羟基丁酸-(R)-1,3-丁二醇单酯。期望地，以足以提供至少0.5mM，优选至少1.0mM，更优选至少2mM，并且最佳至少4mM的血液βHB水平的水平摄入酮体或酮体酯。适当地，以使得血浆酮水平不超过20mM，适当地不超过10mM或8mM并且可以不超过5mM的水平摄入酮体或酮体酯。
血浆酮水平将取决于个体的身体质量，并且我们发现口服食用每公斤体重至少300mg的(R)-3-羟基丁酸-(R)-1,3-丁二醇单酯提供约1.5mM的血浆(R)-3-羟基丁酸浓度，并且口服食用每公斤体重500mg的(R)-3-羟基丁酸-(R)-1,3-丁二醇单酯提供至少3mM的血浆(R)-3-羟基丁酸浓度。在1g/kg受试者体重的剂量下，血液(R)-3-羟基丁酸浓度合适地为至少4mM，优选为5mM。当口服食用单酯1.5g/kg受试者体重时，血液(R)-3-羟基丁酸浓度合适地为至少7mM，优选至少8mM，特别是至少9mM。给药方案包括分别多次食用饮料。
血液(R)-3-羟基丁酸水平可以通过市售的检测试剂盒确定，例如，可以使用手持式监测仪和试剂带(Precision Xtra，Abbott Diabetes Care，英国)测量全血(R)-3-羟基丁酸。
本发明的化合物和方法适用于治疗体重超重的受试者，无论他们是超重、肥胖或重度肥胖(即，BMI分别为25至29.9kg/m2，BMI为30至39kg/m2和BMI为40kg/m2或更高的的受试者)以抑制饥饿，并期望减轻或保持体重。该化合物和方法适合于治疗患有糖尿病或糖尿病前期的受试者以抑制饥饿并期望减轻或保持体重。
本发明的美容方法适合于改善人或动物的身体外观，以在受试者较瘦的情况下(即，BMI低于25kg/m2的受试者)引起美容有益的体重减轻或体重保持。
在根据本发明的第一方面的方法中，本发明的化合物可以用于治疗患有糖尿病前期、糖尿病、代谢综合症、心血管疾病、高血压或脂肪肝疾病的受试者，包括治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)和/或非酒精性脂肪肝(NAFL)。
因此，本发明第三方面的一个实施方案提供一种化合物，该化合物选自：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其用于治疗或预防心血管疾病、糖尿病、糖尿病前期、高血压、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)和非酒精性脂肪肝(NAFL)，其中给予该化合物，并抑制饥饿和降低血浆生长激素释放肽水平。
通常，受试者超重、肥胖或重度肥胖，例如，其中受试者的BMI为25至29.9kg/m2(超重)，BMI为30至39.9kg/m2(肥胖)和BMI为40kg/m2或更高(严重肥胖)。本发明特别适用于腰围为94厘米(37英寸)的男性受试者和腰围为80厘米(约31.5英寸)或更大的女性受试者。
本发明的化合物可以与营养组合物一起包含在和用于本发明的化妆品方面。适当地，营养组合物包含水和(R)-3-羟基丁酸源。优选地，该组合物包含(R)-3-羟基丁酸源(优选(R)-3-羟基丁酸的酯)、调味剂和任选的蛋白质、碳水化合物、糖、脂肪、纤维、维生素和矿物质中的一种或多种。适当地，调味剂可包括基于水果的调味剂。在一个实施方案中，调味剂是适当地苦的，例如咖啡、巧克力和蔓越莓。苦味调味剂可以与其他调味剂如基于水果的调味剂，例如葡萄柚、覆盆子和柑橘组合。
该组合物是适当地感官上可接受的。“感官上可接受的”是指该组合物必须具有可接受的味道、颜色、感觉和气味的感官性质。
该组合物可以包含中链甘油三酯(MCT)。如果存在，则中链甘油三酯优选包含具有式CH2Ra-CH2Rb-CH2Rc的中链甘油三酯，其中Ra、Rb和Rc是具有5至12个碳原子的脂肪酸。适当地，Ra、Rb和Rc是包含六碳主链(三-C6:0)的脂肪酸，因为据报道三-C6:0MCT非常快速地被胃肠道吸收。
本发明的优选组合物包含(R)-3-羟基丁酸的盐(例如钠盐和/或钾盐)或甘油酯以及一种或多种中链甘油三酯。
本发明的组合物可以包含L-肉碱或L-肉碱的衍生物。L-肉碱的衍生物的实例包括癸酰基肉碱、己酰基肉碱(hexanoylcarnitine)、己酰基肉碱(caproylcarnitine)、月桂酰基肉碱、辛酰基肉碱、硬脂酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱、乙酰基-L-肉碱、O-乙酰基-L-肉碱和棕榈酰-L-肉碱。在使用肉碱的情况下，合适地，本发明的组合物包含i)酮体，优选酮单酯，更优选(R)-3-羟基丁酸单酯，和ii)L-肉碱或L-肉碱的衍生物，和任选地MCT。
在使用MCT和L-肉碱或其衍生物的情况下，适当地，将MCT用肉碱乳化。优选地，将10至500g的乳化MCT与10至2000mg的肉碱组合，例如将用50g的单和双甘油酯乳化的50g的MCT(95％三C8：0)和500mg的L-肉碱组合。优选地，(R)-3-羟基丁酸源的水平大于MCT的水平。
可以以任何合适的形式提供根据本发明的组合物，合适的形式包括固体例如粉末、片剂、棒、糖果产品或颗粒，液体例如饮料、凝胶、胶囊或任何其他常规产品形式。该组合物可以是食品、食品补充剂、饮食补充剂、功能性食品或营养保健品或其组分。
可以将组合物作为添加剂掺入的食品的实例包括零食棒、谷物、糖果和益生菌制剂，包括酸奶。饮料的实例包括软饮料、酒精饮料、能量饮料、干饮料混合物、营养饮料和用于浸泡的草药茶或用于在水中煎煮的草药共混物。
营养保健品是一种食品成分、食品补充剂或食品，其被认为提供医疗或健康益处，包括疾病的预防和治疗。通常，营养保健品特别适合于赋予消费者健康益处。营养保健品通常以比见于相应常规食品中的更高的水平包含微量营养素如维生素、矿物质、草药或植物化学物质。当被作为单份服用或者作为饮食疗法或营养疗法的疗程时，该水平通常被选择为优化营养保健品的预期健康益处。
本发明的化合物通常被配制成营养保健品。
当呈固体形式时，组合物合适地包含至少5重量％的本发明的化合物，其优选为酯，更优选以组合物的重量计至少10重量％且至多95重量％。尽管以干燥组合物的重量计15至30％的水平可能是合适的，例如在组合物是旨在与液体一起使用以制备液体组合物的干燥粉末的情况下，固体棒或产品形式适当地包含30至95重量％，尤其是50至95重量％的组合物。
当组合物呈固体形式时，组合物可进一步包含一种或多种以下组分：
-稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；
-润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；
-粘结剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；
-崩解剂如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；
-泡腾剂；
-染料；
-调味料；
-润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸酯；和/或
-载体。
在组合物呈液体形式的情况下，组合物适当地包含本发明的化合物，其水平为以液体组合物的重量计至少1％，例如3至40％，但可以更高，例如最高至以组合物的重量计50％，取决于旨在将组合物以单剂量或以多个较小剂量服用以达到期望的血酮水平。
液体形式的组合物可包含适当共混在一起的几种液体组分，或可包含液体组分和视情况与液体组分混合或溶解在液体组分中的固体组分。在一个实施方案中，将包含酮的干燥组合物用合适的液体例如水、果汁、酸奶或牛奶稀释，优选以干燥组合物与液体的比例为1：1至1:10，更优选1：3至1：7稀释。
组合物可以根据需要以易于食用的形式的液体产品或适合于使用时稀释的浓缩物或糊剂的形式提供。用于液体组合物的稀释剂优选是牛奶、果汁或水。
如果期望的话，该组合物也可以以封装形式提供，只要封装材料及其使用量适合于人类安全食用。
本发明的一个方面在药物组合物中提供如上所定义的本发明的第三方面的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物可以以药学上可接受的(或生理)盐存在。如本文所用，药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸两者，无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸，有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物和有机碱如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
本发明的化合物可以溶剂化物的形式存在。术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子，即，本发明的化合物或其药学上可接受的盐分子，与一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。这样的溶剂化物通常是具有基本上固定的溶质和溶剂摩尔比的结晶固体。代表性的溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。
本发明的化合物包含手性中心。因此，它们可以以外消旋混合物、对映异构体或富含一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。所描述和要求保护的本发明的范围包括本发明的化合物的外消旋形式以及单独的对映异构体和富含立体异构体的混合物。
应当理解，术语“或其药学上可接受的盐或溶剂化物”旨在包括盐和溶剂化物的所有排列，如本发明的化合物的生理上可接受的盐的溶剂化物。
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合的本发明的化合物。即使本发明的化合物(包括它们的药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的溶剂化物)可以单独给予，但是它们通常与生理载体、赋形剂或稀释剂混合给予，特别是对人类而言。该药物组合物可以用于人类或动物在人类医学和兽医学中的用途。
用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的此类合适的赋形剂的实例可见于“药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第二版，(1994)”，由AWade和PJ Weller编辑。
本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的吸附剂。合适地，吸附剂将本发明的化合物吸附在吸附剂中或吸附剂上。有利地，与食用没有吸附剂的相同组合物时将感受到的相比，使用者更小程度地感受到化合物的味道(其尝起来可能令人厌恶)。优选地，吸附剂包括能够保留本发明的化合物的晶格或空隙。可以使用用于食品中或已知用于食品中的任何吸附剂。合适的吸附剂的实例包括聚合物水凝胶如交联的聚羧酸酯均聚物或共聚物的聚合物、包合物、环状低聚糖如环糊精、和奶粉。吸附剂可以根据具体配方以任何期望的水平存在，并且可以为组合物重量的5％至80％，例如10％至50％。
本发明在另一方面提供一种试剂盒，该试剂盒包含根据本发明的第三方面的化合物，优选根据本发明的酯或组合物，以及酮监测仪和任选地关于每单位体重食用的产品水平的说明，和用于抑制饥饿，优选减轻体重或保持体重的剂量方案。适当地，使用者食用该产品，然后可以定期测试他们的血浆酮水平，以确定是否需要进一步摄取酮才能达到或保持期望的血浆酮水平。
通常，本发明的受试者是哺乳动物，例如人。
通常，本发明的使用涉及口服或通过鼻胃管给予化合物。口服给予是优选的。
本发明还提供基本上纯净的形式或与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体结合的本文所定义的化合物，其用于抑制受试者的饥饿和任选地减轻或保持受试者中的体重的方法中。
如本文所用，术语“基本上纯净的形式”通常是指纯度为50％或更大，优选为75％或更大，更优选为90％或更大，甚至更优选为95％或更大，最优选为99％或更大的化合物。
以下实施例阐释了本发明。
实施例
通过参考以下非限制性实施例描述本发明。
研究设计和参与者：
一项随机、单盲、交叉研究检测了等热量的酮酯(KE)和右旋糖饮料对健康的体重正常的参与者(n＝15)的饥饿的影响(图1A)。外部研究道德委员会(14/LO/0288)批准了该研究，该研究是根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)在牛津大学进行的。参与者是健康的，年龄为21-42岁，并且没有重大疾病史(表1中的人体测量学特征)。参与者在加入之前提供了书面知情同意书。饮料的顺序在开始之前是随机的。
表1.受试者的身体特征(n＝15)
访问协议：
参与者在每次访问前24小时应避免饮酒和咖啡因，并在每次访问前的同一时间食用相同的晚餐。测试在过夜(>8h)禁食之后的0800h开始，两次访问之间至少72h。使用插入肘前静脉的22G导管获得静脉血样品(2ml)。在所有干预之前采集空腹血样，然后在研究饮料后在4小时内以规律的间隔采集血样。在相同的时间点，参与者完成了经过验证的三量度视觉模拟量表(VAS)，以评估“饥饿”、“进食欲望”和“饱腹感”(Stubbs等人，“使用视觉模拟量表评估人类受试者中的进食动机：对它们的信度和效度的评价，以及对用于饥饿等级的时间追踪的新型手持计算机系统的评估”，Br J Nutr，2000，84(4)：405-15)。每次饮料含有1.9kCal/kg的βHB(作为酮酯)或右旋糖。用市售的含有65kCal(5g碳水化合物)的柑橘味饮料将饮料稀释至500ml(Glaceau，英国)。使用苦味添加剂(Symrise，Holzminden，德国)对右旋糖饮料进行口味匹配。
分析：
使用手持式监测仪和试剂带(Precision Xtra，雅培糖尿病护理，英国)测量血液βHB。将血样保存在冰上，离心，然后将等分的血浆等分试样保存在-80℃并在6周内进行分析。使用商用分析仪(ABX Pentra，法国)测定血浆葡萄糖，而使用商用ELISA测定法(Mercodia，瑞典和Merck Millipore，德国)测定胰岛素、总生长激素释放肽、GLP-1和PYY。
统计方法：
使用Prism6TM软件统计分析。VAS分数以距离(mm)进行衡量，并通过将每次访问的基线距离作为“0”进行归一化。值为平均值±SEM，在p<0.05时具有显著性。在进行初步测试以确保不违反正态性和球形假设之后，酌情进行了两次重复测量方差分析或采用事后校正的曼惠特尼u检验。相关性是使用具有95％置信区间的两尾皮尔逊检验计算的。
结果：
食用KE后，血液βHB水平在1小时后快速增加至3.3±0.2mM，并在剩余的3小时逐渐下降，而食用葡萄糖对βHB水平无影响(图1B)。两种饮料后，对“饥饿”和“进食欲望”的感知下降了相似的程度，但是与右旋糖饮料相比，KE在1.5至4小时内将这两个参数降低约50％(图2A和B)。右旋糖饮料和KE饮料两者之后，感知的“饱腹感”相同(图2C)。酮血症的增加与“饥饿”和“进食欲望”的减少以及“饱腹感”的增加显著相关(图2D、E和F)。
为了探索这些观察结果的可能机制，比较了KE和右旋糖饮料后的血浆葡萄糖、胰岛素、生长激素释放肽、GLP-1和PYY水平。右旋糖饮料后30分钟的血浆葡萄糖水平显著高于KE饮料后30分钟的血浆葡萄糖水平(图2G)(5.8±0.5mM对5.1±0.2mM，p＝0.02)。食用KE和右旋糖两者后血浆胰岛素水平均升高，但食用右旋糖后30分钟的水平与食用KE后相比是3倍高(38±5mU/L对13±2mU/L，p<0.001)(图2H)。90分钟后，KE和右旋糖饮料后的血浆葡萄糖和胰岛素水平之间无显著差异。然而，两种饮料后1小时的血浆生长激素释放肽均降至≈320pg/ml，但食用KE后，生长激素释放肽的餐后升高显著减弱，在饮料后2-4h保持比右旋糖后低>100pg/ml。与右旋糖相比，KE的总生长激素释放肽AUC降低17％(86±6ng/ml.min对104±9ng/ml.min，p<0.05)(图2I和L)。食用葡萄糖后，GLP-1和PYY升高。但是，30分钟后血浆GLP-1和PYY水平被KE饮料改变，并低于右旋糖(GLP-15pg/ml对8pg/ml，p<0.001；PYY68pg/ml对57pg/ml，p＝0.001)(图2J和K)。
讨论：
发现KE饮料延迟“饥饿”的发作并降低“进食欲望”，同时延迟血浆生长激素释放肽水平的升高。KE饮料后观察到的饥饿抑制不是由通常被认为是减少饥饿的信号的胰岛素、葡萄糖、GLP-1或PYY的增加介导的。
饥饿和饱足感由下丘脑的弓形核(Arc)中的两个相反的神经途径发出信号：分别为神经肽Y(NPY)/刺鼠相关肽神经元和促视色素黑皮质素(POMC)神经元。生长激素释放肽，通常称为“饥饿激素”，激活促食性NPY神经元。表达NPY的神经元通过MC4受体激活的拮抗作用，在Arc起源点处(通过GABA能抑制)和在下丘脑室旁核中都抑制厌食性POMC神经元。因此，通过降低生长激素释放肽水平抑制表达NPY的“饥饿”神经元的活动可能在减少总体食物摄入方面非常有效。
Claims (29)
1.一种通过降低受试者中的血浆生长激素释放肽水平抑制人类或动物受试者中的饥饿的方法，其包括给予所述人类或动物受试者一种化合物，其中所述化合物选自：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的方法，其中，所述人类或动物受试者的体重被保持或降低。
3.根据权利要求1或2的方法，其用于有其需要的人类或动物受试者的医学治疗，其中，所述治疗是针对或预防肥胖症、糖尿病前期、糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、高血压或优选选自非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)和非酒精性脂肪肝(NAFL)的脂肪肝疾病。
4.一种改善人类或动物受试者的身体外观的方法，其包括以通过降低血浆生长激素释放肽水平有效减少饥饿的量给予所述人类或动物选自以下的化合物：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
或其盐或溶剂化物，以便发生美容上有益的体重减轻或保持。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中，(R)-3羟基丁酸的酯是以下通式的化合物：
其中
-R1是C1-C6烷基基团，该烷基基团携带至多五个-OR2取代基，其中，R2代表氢或C1-C6烷基，或其中-OR2代表(R)-3-羟基丁酸部分；或
-R1是衍生自醇HOR1的部分，其中，所述醇是糖。
6.根据权利要求5的方法，其中，R1是被1个、2个或3个-OR2取代基取代的C1-C6烷基基团。
7.根据权利要求5或6的方法，其中，R2是H。
8.根据权利要求5至7中任一项的方法，其中，当R1具有式-CH2-CH(OH)-CH2(OH)或-CH2-CH2-CH(OH)-CH3时。
9.根据权利要求5至8中任一项的方法，其中，R1是衍生自醇HOR1的部分，其中，所述醇是选自阿卓糖、阿拉伯糖、右旋糖、赤藓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、乳糖、来苏糖、甘露糖、核糖、核酮糖、蔗糖、塔洛糖、苏糖和木糖的糖。
10.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中，所述低聚物是下式的化合物：
其中
-R1如权利要求6至9中任一项所定义；和
-n是2至100，优选4至10的整数。
11.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中，所述化合物为下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯：
12.根据任一项前述权利要求的方法，其中，通过降低血浆胰高血糖素样肽1水平抑制饥饿。
13.根据任一项前述权利要求的方法，其中，通过降低肽酪氨酸酪氨酸水平抑制饥饿。
14.根据任一项前述权利要求的方法，其中，在给予所述化合物的1小时内，所述人类或动物受试者中的血浆(R)-3-羟基丁酸水平升高至1mM或更高。
15.根据任一项前述权利要求的方法，其中，在给予所述化合物后至少两个小时，所述人类或动物受试者中的血浆(R)-3-羟基丁酸水平为1mM或更高。
16.根据任一项前述权利要求的方法，其中，将所述化合物给予所述人类或动物受试者每天至少一次。
17.根据任一项前述权利要求的方法，其中，在餐前0至30分钟将所述化合物给予所述人类或动物受试者。
18.根据任一项前述权利要求的方法，其中，响应于所述人类或动物受试者中的饥饿感给予所述化合物。
19.根据任一项前述权利要求的方法，其中，所述人类受试者是超重的(BMI范围为25至小于30k/m2)、肥胖的(BMI范围为30至小于40k/m2)或严重肥胖的(BMI为40k/m2或更高)。
20.根据任一项前述权利要求的方法，其中，所述人类或动物受试者是糖尿病前期或糖尿病患者。
21.根据任一项前述权利要求的方法，其中，所述人类受试者不愿或不能遵循生酮饮食。
22.根据权利要求4的方法，其中，以营养组合物的形式食用所述化合物，所述营养组合物包含如权利要求5至11中任一项所定义的化合物，并且任选地还包含水、以及调味剂、蛋白质、碳水化合物、糖、脂肪、纤维、维生素和矿物质中的一种或多种。
23.根据权利要求22的方法，其中，所述营养组合物还包含中链甘油三酯，优选地，其中所述中链甘油三酯具有式CH2Ra-CH2Rb-CH2Rc，其中，Ra、Rb和Rc是具有5至12个碳原子的脂肪酸。
24.一种化合物，其选自：
(i)(R)-3-羟基丁酸；
(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和
(iii)(R)-3-羟基丁酸部分的低聚物；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其用于人类或动物受试者的治疗方法中，其中，给予所述化合物并且通过降低血浆生长激素释放肽水平抑制饥饿。
25.用于根据权利要求24的用途的化合物，其中，所述化合物如权利要求5至11中任一项所定义。
26.根据权利要求24或25的化合物，其用于人类或动物受试者的治疗方法，其中，所述方法如从属于权利要求1的权利要求2、3或12至18中任一项所定义。
27.用于根据权利要求24至26中任一项的用途的化合物，其中，所述治疗方法的受试者如权利要求19或20中所定义。
28.一种用于人类或动物受试者的治疗方法的药物组合物，其中，给予所述组合物并且通过降低血浆生长激素释放肽水平抑制饥饿，其中，所述组合物包含如权利要求24或25中所定义的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
29.如权利要求24或25中定义的化合物或根据权利要求28的组合物在制备用于人类或动物受试者的治疗方法中的药物中的用途，其中，在所述方法中，给予所述组合物，并通过降低血浆生长激素释放肽水平抑制饥饿，其中，所述受试者优选如权利要求19或20中所定义。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200508 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |