BR112015023334B1 - processo para produção de (r)-3hidroxibutil (r)-3-hidroxibutirato - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE (R)-3-HIDROXIBUTIL (R)-3-HIDROXIBUTIRATO. Processo para a produção de (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato, compreendendo: (i) contato do poli-(R)-3-hidroxibutirato com um álcool para transesterificar o poli-(R)-3-hidroxibutirato em condições de transesterificação para produzir um éster de (R)-3-hidroxibutirato e o álcool; (ii) separação do produto da etapa i) em uma primeira e segunda porção e redução da primeira porção do éster (R)-3- hidroxibutirato para formar (R)-1,3-butanodiol; e (iii) contato em condições de transesterificação do (R)-1,3-butanodiol a partir da etapa ii) com a segunda porção do éster transesterificado para produzir (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato.

Description

[001] Esta invenção foi realizada com o apoio do federal de acordo com a Concessão número W911NF-05-1-0479 concedida pela ARMY/ARO. O governo detém determinados direitos com relação a essa invenção.
[002] A invenção se refere a um processo para produzir (R) 3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato. Em particular, a invenção se refere a um processo para produzir (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato de uma única matéria-prima de partida de poli-(R)-3-hidroxibutirato.
[003] Os corpos cetônicos são compostos químicos que são produzidos pelo fígado a partir de ácidos graxos liberados a partir de tecido adiposo. Os corpos cetônicos propriamente podem ser usados como uma fonte de energia na maioria dos tecidos do corpo. A ingestão de compostos que aumentam os níveis de corpos cetônicos no sangue pode levar a vários benefícios clínicos, incluindo um aperfeiçoamento do desempenho físico e cognitivo e tratamento de condições cardiovasculares, diabetes, doenças neurodegenerativas e epilepsia. Os corpos cetônicos incluem (R)-3-hidroxibutirato e acetoacetato.
[004] O documento WO2004/108740 revela que os corpos cetônicos podem ser administrados diretamente para alcançar níveis elevados de corpos cetônicos em um indivíduo. No entanto, a administração direta dos compostos é impraticável e potencialmente perigosa. Por exemplo, a administração direta de (R) - 3- hidroxibutirato ou acetoacetato na sua forma de ácido livre pode resultar em acidose significativa após a rápida absorção a partir do trato gastrointestinal. A administração de sal de sódio destes compostos em quantidades não reguladas também não é adequada devido a uma sobrecarga de sódio potencialmente perigosa que poderia acompanhar a administração de quantidades terapeuticamente relevantes dos compostos. Exemplos de derivados incluem ésteres, por exemplo, ésteres derivados de uma variedade de alcoóis e oligômeros de (R)-3-hidroxibutirato.
[005] O documento WO2010021766 revela que um enantiômero particular de um éster específico de 3-hidroxibutirato é um precursor eficaz e aceitável para o corpo cetônico (R)-3-hidroxibutirato. Assim o documento WO2010021766 revela 3- hidroxibutil 3-hidroxibutirato enantiomericamente enriquecido com relação ao (R)-3- hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato.
[006] Várias abordagens sintéticas têm sido desenvolvidas para a produção deste estereoisômero. São conhecidos métodos para a produção de hidroxibutirato a partir de poli-(R)-3-hidroxibutirato, porém os mesmos envolvem um grande número de etapas e são complexos. Outras abordagens sintéticas têm sido tentadas, porém apresentando várias desvantagens técnicas e comerciais, incluindo baixos rendimentos, a produção de produto impuro, impraticabilidade em larga escala e custos.
[007] O WO2010/120300 divulga vários métodos de produção de um (R)-3- hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato envolvendo a redução enantiosseletiva de um composto de fórmula I, II ou III.
Figure img0001
[008] O documento WO2010/120300 também descreve um processo que envolve o tratamento de HOCH2CH2COCH3 com um diceteno da fórmula VI no WO2010/120300, CH2=C(CH2)O-C=O e submetendo a reação à redução enantiosseletiva. Outros processos que envolvem o tratamento do butano-1,3-diol com ceteno VI e redução enantiosseletiva e um processo com início em 4- hidroxibutanona são também revelados. A redução enantiosseletiva é realizada usando uma cetorredutase ou álcool desidrogenase.
[009] Embora sejam eficazes na produção de (R)-3-hidroxibutil (R)-3- hidroxibutirato estes materiais de partida podem ser dispendiosos e taxas mais elevadas de reação podem ser desejáveis. Continua a existir uma necessidade de ser capaz de produzir (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato em volumes mais elevados e melhorar a economia da produção.
[010] Foi verificado agora que estes problemas podem ser abordados por sujeição de poli-(R)-3-hidroxibutirato, um material de partida um custo relativamente baixo, a um processo que envolve transesterificação dividindo o material de partida ou matéria-prima em duas porções ou correntes, produzindo um intermediário reduzido a partir de uma primeira parte ou corrente, que é então reagida com uma segunda porção ou corrente para proporcionar (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato.
[011] Em um primeiro aspecto a invenção provê um processo para produção de (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato compreendendo: (i) contato do poli-(R)-3-hidroxibutirato com um álcool para transesterificar o poli-(R)-3-hidroxibutirato em condições de transesterificação para produzir um éster de (R)-3-hidroxibutirato e o álcool; (ii) separação do produto da etapa i) em uma primeira e segunda porção e redução da primeira porção do éster (R)-3-hidroxibutirato para formar (R)-1,3- butanodiol; (iii) contato em condições de transesterificação do (R)-1,3-butanodiol a partir da etapa ii) com a segunda porção do éster transesterificado para produzir (R)-3- hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato.
[012] O processo permite a produção em escala industrial de monoéster enantiomericamente enriquecido de ácido (R)-3-hidroxibutírico (R)-1,3-butanodiol a partir do poli-(R)-3-hidroxibutirato, que se encontra comercialmente disponível em larga escala e custo aceitável, para exemplo, através da fermentação de amido de milho ou cana-de-açúcar.
[013] O termo "enriquecido", como empregado no presente documento, significa que o nível de enriquecimento do isômero é mais elevado que o nível no qual este isômero poderia estar presente em uma mistura racêmica. No caso de referência à porcentagem de enriquecimento, o enriquecimento do isômero constitui aquela porcentagem molar do produto de 3-hidroxibutil-3-hidroxibutirato total presente.
[014] Preferencialmente a pureza enantiomérica é medida usando cromatografia de líquido quiral de alto desempenho (HPLC quiral). As medições são feitas tipicamente contra a mistura racêmica correspondente. Alternativamente, a cromatografia a gás quiral (GC quiral) pode ser utilizada de forma confiável. Consequentemente, sempre que uma percentagem de enriquecimento for referida no presente documento, a percentagem de enriquecimento é tipicamente aquela medida por HPLC quiral ou por CG quiral. De um modo preferido, a percentagem de enriquecimento que é medida por HPLC quiral. Geralmente, a enzima utilizada é aquela que é capaz de reduzir o referido composto de fórmula (II), (III) ou (IV) para produzir 3-hidroxibutil 3-hidroxibutirato, que é enantiomericamente enriquecido em pelo menos 95%, por exemplo, em pelo menos 97%, pelo menos a 98%, ou pelo menos 99%, com relação ao (R) 3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato.
[015] O processo pode ser contínuo ou em bateladas. Vantajosamente, a invenção permite uma produção industrial de rendimento elevado de (R)-3- hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato a partir de poli (R)-3-hidroxibutirato, que pode ser obtido a partir de amido de milho.
[016] De preferência, a matéria-prima poli-(R)-3-hidroxibutirato é fornecida a partir de uma única matéria-prima por fermentação de amido de milho com microrganismos.
[017] A matéria prima de poli-(R)-3-hidroxibutirato pode ser transesterificada na etapa i) utilizando qualquer álcool adequado, que permita que o éster formado seja reduzido em (R)-1,3-butanodiol. Adequadamente, um álcool diídrico ou triídrico é empregado, porém de preferência o álcool é monoídrico, por exemplo um álcool C1-6. Quando o (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato for para consumo, por exemplo, como um alimento ou suplemento nutricional, o álcool é adequadamente etanol como este é mais aceitável para o consumo que outros alcoóis.
[018] Adequadamente, o álcool está presente em quantidade suficiente para que frações de poli-(R)-3-hidroxibutirato possam ser esterificadas. De preferência, a proporção em peso de álcool para poli-(R)-3-hidroxibutirato é de 1:1 a 10:1, mais preferivelmente de 2:1 a 6:1.
[019] A transesterificação na etapa i) é adequadamente realizada em condições ácidas. De preferência, a mistura de reação compreende um catalisador ácido.O ácido pode ser orgânico ou inorgânico e é de preferência um ácido mineral, por exemplo ácido sulfúrico. O catalisador pode ser sólido como desejado.
[020] Adequadamente, a transesterificação é realizada a uma temperatura elevada, de preferência superior a 50°C, superior a 90°C e, desejavelmente, não mais que 150°C. Pressão elevada pode ser empregada. Adequadamente, a transesterificação é realizada durante tempo suficiente para afetar a transesterificação a um grau economicamente aceitável com relação a temperatura, catalisador e álcool empregados. De preferência, a etapa de transesterificação é realizada durante pelo menos 1 hora, mais preferencialmente pelo menos 10 horas e, especialmente, 15 a 30 horas, por exemplo, 20 horas, 22 horas e 24 horas.
[021] O produto da reação de transesterificação pode então ser tratado por uma ou mais etapas opcionais, incluindo a filtragem, a purificação, por exemplo por destilação e neutralização, por exemplo, através da adição de base, por exemplo hidróxido, bicarbonato e acetato, particularmente o hidróxido de cálcio ou bicarbonato de sódio para neutralizar o ácido presente.
[022] Apropriadamente, o éster de (R)-3-hidroxibutirato é separado a partir da mistura de reação por remoção do álcool e, opcionalmente, subprodutos da reação. A separação pode ser realizada em múltiplos estágios como desejado. Em uma modalidade preferida, o éster é separado e purificado a partir do álcool e subprodutos da reação. O éster pode ser separado do álcool que não reagiu e outros materiais indesejados, por exemplo, crotonato de alquila por separação da fase líquida, por exemplo, por destilação do álcool e crotonato de alquila. O álcool e subprodutos podem ser removidos por várias destilações, apropriadamente a pressão atmosférica e a uma temperatura acima do ponto de ebulição do álcool, por exemplo maior que 80°C, superior a 110°C, por exemplo a uma temperatura de 110 a 150°C. O éster de (R)-3-hidroxibutirato é então adequadamente separado para proporcionar uma primeira porção que é submetida a uma reação de redução.
[023] A redução na etapa ii) pode ser uma redução com transferência de hidreto, hidrogenação, hidrossililação seguida por hidrólise de silil éter. De preferência, a redução é realizada com qualquer agente redutor adequado para redução de um cetoéster. O agente redutor pode ser orgânico ou inorgânico. A etapa de redução pode ser mediada por uma enzima, por exemplo, uma cetorredutase (KRED) ou uma álcool desidrogenase (ADH), e pode ser de ocorrência natural ou comercialmente disponível, por exemplo como descrito no documento WO2010/120300.
[024] O agente redutor pode compreender hidrogênio e um catalisador de hidrogenação pode ser empregado, por exemplo, níquel Raney, desejavelmente utilizado a uma pressão elevada e temperatura e catalisadores que compreendem platina, paládio, ródio, irídio ou rutênio. De preferência, o agente redutor emprega um reagente de transferência de hidreto. Exemplos de agentes redutores adequados incluem hidretos de complexos metálicos, por exemplo, hidreto de lítio alumínio, lítio tetraidridoaluminato de lítio, hidreto de bis (2-metoxietoxi) hidreto de alumínio sódio, boroidreto de sódio, boroidreto de níquel, outros agentes redutores inorgânicos, por exemplo, hidrossulfito de sódio, tetraidroborato de sódio e catalisadores de hidrogenação de rutênio conhecidos na técnica, por exemplo, catalisadores de hidreto de rutênio e hidrogenação de ródio conhecidos na técnica, triisopropóxido de alumínio, e agentes redutores orgânicos, incluindo um borano quiral, por exemplo, 2,5-dimetilborolano, triidreto de boro:tetraidrofurano ou caticolborano e enzimas e cofatores, por exemplo dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADH) e fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH). Como desejado um sistema de reciclagem de cofator é adequadamente empregado.
[025] A etapa de redução é adequadamente realizada em condições redutoras. Um solvente pode ser empregado. O solvente pode ser anidro, por exemplo éter dietílico ou tetraidrofurano, ou pode ser realizada em solvente polar prótico, por exemplo água, álcool e meio aquoso básico, dependendo do agente redutor.
[026] De preferência, a etapa de redução é realizada em solução aquosa e um agente redutor moderadamente forte é empregado de modo a assegurar a retenção da estereoquímica desejada. Desejavelmente, a temperatura da etapa de redução é controlada para evitar o aumento significativo da temperatura, e é desejavelmente realizada a uma temperatura abaixo da temperatura normal, desejavelmente menos de 10°C, por exemplo -5 a 3C.
[027] Adequadamente, o agente redutor é contatado com a primeira porção lentamente para evitar a subida excessiva de temperatura. O agente redutor e a primeira porção são adequadamente reagidos durante um período prolongado de tempo, por exemplo, pelo menos de 30 minutos, preferivelmente pelo menos 1 hora, mais preferencialmente 1 a 20 horas, especialmente de 4 a 10 horas. Após a conclusão da reação de redução com o grau desejado, a reação pode ser parada através da adição de um agente de extinção, por exemplo, por adição de ácido, por exemplo ácido sulfúrico e deixada em repouso durante um período de tempo, por exemplo, pelo menos 1 hora, de preferência 1 a 20 horas, por exemplo durante a noite. Em seguida, a mistura reacional pode ser contatada com um agente de remoção, por exemplo hidróxido e especialmente hidróxido de cálcio para remover os sais do agente redutor e agente de têmpera.
[028] O butanodiol produzido a partir da primeira porção é então contatado com a segunda porção do éster de (R) 3-hidroxibutanoato.
[029] A transesterificação é adequadamente realizada na presença de um catalisador de transesterificação, por exemplo, uma enzima, ácido ou base. Os exemplos apropriados de enzimas incluem lipase, exemplos de ácidos adequados incluem ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico e ácido clorídrico, exemplos de bases adequadas incluem hidróxidos de metais alcalinos e os alcóxidos de metais alcalinos.
[030] De preferência, a reação de transesterificação entre a segunda porção e (R)-1,3-butanodiol é realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, entre 30 e 150°C, particularmente de 40 a 100°C.
[031] Este processo de transesterificação pode ser realizado em um processo de bateladas ou contínuo.
[032] Adequadamente, o processo de transesterificação é realizado durante pelo menos 1 hora, de preferência 1 a 20 horas, por exemplo, 5 a 10 horas. Após a conclusão da reação até ao grau desejado, o produto da reação pode então ser submetido a tratamento adicional para remover o catalisador, os materiais de partida não reagidos e subprodutos, por exemplo, por filtração, destilação ou semelhantes.
[033] A invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes. Exemplo 1
Transesterificação etapa i)
[034] Um reator Parr de 18,92 litros é carregado com 12,5 L (10 kg) de etanol absoluto e 2,5 kg de poli (R)-3-hidroxibutanoato (Biocycle, Fazenda de Pedra, c Postal 02 CEP 14.158-00, Serenaa, SP, Brasil) e agitado durante 2-5 minutos para completar a mistura, após o que 0,1 L de ácido sulfúrico concentrado é adicionado lentamente à mistura. A mistura é aquecida com uma elevação para 300°C/h a 110°C e o reator mantido no modo embebimento por um total de 22 horas de funcionamento. A unidade é resfriada até cerca de 30°C, utilizando água gelada. Após a temperatura ter caído abaixo de 60°C, o digestor é ventilado e purgado com nitrogênio para remover o éter formado. Uma quantidade de base, igual aos equivalentes de ácido é adicionada ao digestor em bruto com agitação para neutralizar o ácido. A agitação continua por cerca de 16 horas, após o que a agitação é interrompida e os sólidos deixados assentar. A fase líquida é desviada para um aparelho de destilação de película limpa e destilada em fases para remover primeiro o etanol e crotonato de etila (produto secundário), e em seguida, o (R)-3- hidroxibutirato de etila. Crotonato de etanol/etila é destilado ao longo de 3 passagens geralmente à pressão atmosférica e aquecedor de banda e vazões da bomba de 120 e 5 L/h, 120 & 3L/h e 140 & 3L/h, respectivamente. O (R)-3- hidroxibutirato de etila é destilado a 10 mmHg, aquecedor de faixa = 88 e vazão de 4 L/h. O resfriador primário é ajustado para 5°C e o resfriador secundário para -1°C durante todas as destilações. O sifão é carregado com gelo seco e tanto acetona ou IPA. Ao coletar o (R)-3-hidroxibutirato de etila o resíduo da primeira passagem é reciclado através do destilador para recuperar mais produto. O (R)-3-hidroxibutirato de etila é ensaiado por GC-MS e RMN quanto à pureza.
Etapa de Redução ii)
[035] Um recipiente de aço inoxidável pesado é carregado com 12 litros de água e uma porção de (3,49 L) de (R)-3-hidroxibutirato de etila. Ambos água e éster foram previamente resfriados para 4°C durante pelo menos 24 horas. O recipiente foi cercado com gelo, gaseificado com nitrogênio e agitado. Após cerca de 1 hora, 1 kg de boroidreto de sódio é adicionado em pequenas alíquotas a fim de minimizar o ganho de temperatura. A adição de boroidreto leva cerca de 1 hora e a temperatura deve ser mantida abaixo de 20°C durante a adição de NaBH4. Cerca de 5 horas após a adição de boroidreto a reação é extinta por adição lenta de 745 mL de ácido sulfúrico concentrado. A mistura é deixada em repouso, durante a noite, com agitação, e a elevação da temperatura até à temperatura ambiente. A mistura é filtrada, o filtrado aquecido a 90°C e neutralizado por adição de hidróxido de cálcio com agitação. Após 2 horas a mistura é resfriada e filtrada e a resistência iônica do filtrado reduzida usando resinas de permuta iônica após o que a solução é colocada em um evaporador rotativo Buchi e a maior parte da água é removida. Isto deixa um líquido viscoso ensaiando para > 10 M (R)-1,3-butanodiol e contendo 5-10% de água. Água restante é removida por purga de nitrogênio ou destilação. A pureza é verificada por ensaio enzimático, GC-MS e NMR.
Transesterificação usando R-1,3-butanodiol
[036] Uma solução é preparada por combinação e mistura de 600 mL de (R)- 1,3-butanodiol e 1.200 mL de acetato de (R)-3-hidroxibutanoato em um recipiente de aço inoxidável. Um "saquinho" malha de náilon contendo lípase é depositado na solução e o recipiente é colocado sobre uma almofada de aquecimento configurada para 40°C. O "saquinho" é costurado com faixas para manter a enzima dispersa. A reação é realizada em nitrogênio com agitação. Após 6 horas a reação é parada por remoção do "saquinho" e coleta da solução. A solução é passada através de um filtro para remover quaisquer partículas "finas" de resina de enzima sendo então coletada. Uma vez que a solução bruta tenha sido coletada a solução é destilada sequencialmente para primeiro desgaseificar e remover qualquer etanol remanescente, então para remover (R)-3-hidroxibutanoato de etila, (R)-1,3- butanodiol e finalmente para coletar o éster de cetona puro, desejado, (R)-3- hidroxibutila (R)-3-hidroxibutirato. (R)-3-hidroxibutanoato e (R)-1,3-butanodiol são reciclados em experimentos de transesterificação subsequentes. Soluções em bruto e ainda as frações são analisadas por GC-MS.

Claims (9)

1. Processo para a produção de (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (i) contatar poli-(R)-3-hidroxibutirato com um álcool para transesterificar o poli-(R)-3-hidroxibutirato sob condições de transesterificação para produzir um éster de (R)-3-hidroxibutirato e o álcool; (ii) separar o produto da etapa i) em uma primeira e segunda porção e reduzir a primeira porção do éster (R) 3-hidroxibutirato para formar (R)-1,3- butanodiol; (iii) contatar sob condições de transesterificação o (R)-1,3-butanodiol da etapa ii) com a segunda porção do éster transesterificado para produzir (R)-3- hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o poli-(R)-3-hidroxibutirato é obtido a partir de amido de milho ou cana-de- açúcar.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o poli-(R)-3-hidroxibutirato é transesterificado na etapa i) utilizando etanol.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção em peso de álcool para poli-(R)-3- hidroxibutirato é de 1:1 a 10:1.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa i) é realizada em condições ácidas.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o produto da etapa i) é tratado para neutralizar o ácido e remover o álcool por destilação.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a destilação é efetuada a uma temperatura de 110 °C a 150 °C.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a redução na etapa ii) compreende a redução de éster (R)-3-hidroxibutirato usando um reagente de transferência de hidreto.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente redutor é selecionado a partir de hidreto de alumínio e lítio, hidreto de bis (2-metoxietoxi) alumínio de sódio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de níquel.
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