JPH0755158B2 - 光学活性エステルの製造法 - Google Patents
光学活性エステルの製造法Info
- Publication number
- JPH0755158B2 JPH0755158B2 JP61256952A JP25695286A JPH0755158B2 JP H0755158 B2 JPH0755158 B2 JP H0755158B2 JP 61256952 A JP61256952 A JP 61256952A JP 25695286 A JP25695286 A JP 25695286A JP H0755158 B2 JPH0755158 B2 JP H0755158B2
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- Japan
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- acid ester
- optically active
- hydroxy acid
- ester
- active ester
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は光学活性なエステルを酵素を用いて製造する方
法に関するものである。
法に関するものである。
光学活性なβ−ヒドロキシ酸エステルは、医薬、農薬な
どの生理活性物質の光学活性出発物質として非常に有用
な物質である。現在よく知られている製造方法はパン酵
母を用いて（R,S）−β−ケト酸エステルを立体選択的
に還元する方法（B.S.Deol,D.D.Ridley,G.Simpson,Aus
t.J.Chem.,29,2459（1976））である。この方法は簡便
であるため、実験室レベルでは大変有用であるが、数十
グラムのβ−ヒドロキシ酸エステルを得るのに数十リッ
トルの溶媒が必要であり、工業化、大量生産には不適当
であった。
どの生理活性物質の光学活性出発物質として非常に有用
な物質である。現在よく知られている製造方法はパン酵
母を用いて（R,S）−β−ケト酸エステルを立体選択的
に還元する方法（B.S.Deol,D.D.Ridley,G.Simpson,Aus
t.J.Chem.,29,2459（1976））である。この方法は簡便
であるため、実験室レベルでは大変有用であるが、数十
グラムのβ−ヒドロキシ酸エステルを得るのに数十リッ
トルの溶媒が必要であり、工業化、大量生産には不適当
であった。
本発明者らは、上記問題点を解決し、工業的に有利な方
法で光学活性なβ−ヒドロキシ酸エステルを得るための
研究を行った結果、β−ケト酸エステルを還元するので
はなく、ラセミ体の（R,S）−β−ヒドロキシ酸エステ
ルを原料とし、生化学的に不斉エステル交換反応を行う
ことにより、効率良く光学活性なβ−アシルオキシ酸エ
ステルとβ−ヒドロキシ酸エステルとを得ることができ
ることを見出した。
法で光学活性なβ−ヒドロキシ酸エステルを得るための
研究を行った結果、β−ケト酸エステルを還元するので
はなく、ラセミ体の（R,S）−β−ヒドロキシ酸エステ
ルを原料とし、生化学的に不斉エステル交換反応を行う
ことにより、効率良く光学活性なβ−アシルオキシ酸エ
ステルとβ−ヒドロキシ酸エステルとを得ることができ
ることを見出した。
即ち本発明は、一般式： （Ｘは炭素数１から20のアルキル基を示す）で表される
（R,S）−β−ヒドロキシ酸エステルを実質的に水分の
存在しない条件下で他のエステルとエステル交換反応を
行い、Ｒ−体、Ｓ−体のどちらか一方に富む光学活性な
β−ヒドロキシ酸エステルとβ−アシルオキシ酸エステ
ルに分割し、光学活性なエステルを製造するものであ
る。
（R,S）−β−ヒドロキシ酸エステルを実質的に水分の
存在しない条件下で他のエステルとエステル交換反応を
行い、Ｒ−体、Ｓ−体のどちらか一方に富む光学活性な
β−ヒドロキシ酸エステルとβ−アシルオキシ酸エステ
ルに分割し、光学活性なエステルを製造するものであ
る。
次に本発明について詳細に述べる。
本発明において原料となるラセミ体の（R,S）−β−ヒ
ドロキシ酸エステルは、容易に入手でき、また容易に合
成することが可能である。例えば、３−ヒドロキシ酪酸
メチル、３−ヒドロキシ酪酸エチル等は市販されてい
る。また市販されているアセト酢酸プロピル、アセト酢
酸ブチル、アセト酢酸ペンチル、アセト酢酸ヘキシル、
アセト酢酸ヘプチル、アセト酢酸オクチル、アセト酢酸
イソプロピル、アセト酢酸イソブチル、アセト酢酸イソ
アミル、アセト酢酸tert−ブチル等を、NaBH4等で還元
することによりそれぞれ対応する（R,S）−β−ヒドロ
キシ酸エステルに導くことができる。
ドロキシ酸エステルは、容易に入手でき、また容易に合
成することが可能である。例えば、３−ヒドロキシ酪酸
メチル、３−ヒドロキシ酪酸エチル等は市販されてい
る。また市販されているアセト酢酸プロピル、アセト酢
酸ブチル、アセト酢酸ペンチル、アセト酢酸ヘキシル、
アセト酢酸ヘプチル、アセト酢酸オクチル、アセト酢酸
イソプロピル、アセト酢酸イソブチル、アセト酢酸イソ
アミル、アセト酢酸tert−ブチル等を、NaBH4等で還元
することによりそれぞれ対応する（R,S）−β−ヒドロ
キシ酸エステルに導くことができる。
また、他のエステルとして好ましいものはトリグリセリ
ドであり、それらは容易に入手でき、例えば、トリグリ
セリドとしてはトリアセチン、トリプロピオニン、トリ
ブチリン、トリステアリン、トリラウリン、トリミリス
チン、トリオレイン等が市販されている。その他に例え
ば、プロピオン酸メチル、酢酸エチル、ラウリン酸プロ
ピル、ミリスチン酸エチル、ステアリン酸エチル、酪酸
トリクロロエチル、ラウリン酸トリクロロエチル、エチ
レングリコールジアセテートなどが挙げられる。
ドであり、それらは容易に入手でき、例えば、トリグリ
セリドとしてはトリアセチン、トリプロピオニン、トリ
ブチリン、トリステアリン、トリラウリン、トリミリス
チン、トリオレイン等が市販されている。その他に例え
ば、プロピオン酸メチル、酢酸エチル、ラウリン酸プロ
ピル、ミリスチン酸エチル、ステアリン酸エチル、酪酸
トリクロロエチル、ラウリン酸トリクロロエチル、エチ
レングリコールジアセテートなどが挙げられる。
本発明において用いられるリパーゼはシュウドモナス菌
由来のもので、リポプロテインリパーゼ、あるいはエス
テラーゼと呼ばれるものも含まれ、ラセミ体の（R,S）
−β−ヒドロキシ酸エステルに作用してＲ−体、Ｓ−体
のどちらか一方と優先的にエステル交換反応を触媒する
能力を有するものである。市販されている酵素として
は、リパーゼＰ、リパーゼCES（いずれも天野製薬社
製）を挙げることができる。またこれらの他に、上記の
エステル交換反応を触媒する能力を有する酵素を産生す
るシュウドモナス菌であれば、その種類を問わずその酵
素、あるいは菌体自身を使用することができる。
由来のもので、リポプロテインリパーゼ、あるいはエス
テラーゼと呼ばれるものも含まれ、ラセミ体の（R,S）
−β−ヒドロキシ酸エステルに作用してＲ−体、Ｓ−体
のどちらか一方と優先的にエステル交換反応を触媒する
能力を有するものである。市販されている酵素として
は、リパーゼＰ、リパーゼCES（いずれも天野製薬社
製）を挙げることができる。またこれらの他に、上記の
エステル交換反応を触媒する能力を有する酵素を産生す
るシュウドモナス菌であれば、その種類を問わずその酵
素、あるいは菌体自身を使用することができる。
本発明を実施するに際し、ラセミ体−β−ヒドロキシ酸
エステル、およびエステル交換に使用する他のエステル
は、何れも特別の処理をせずに使用することができる。
エステル、およびエステル交換に使用する他のエステル
は、何れも特別の処理をせずに使用することができる。
ラセミ体−β−ヒドロキシ酸エステルの不斉エステル交
換反応は、（R,S）−β−ヒドロキシ酸エステルと他の
エステル、好ましくはトリグリセリド、とを混合し、酵
素と効率良く接触させることにより行われる。
換反応は、（R,S）−β−ヒドロキシ酸エステルと他の
エステル、好ましくはトリグリセリド、とを混合し、酵
素と効率良く接触させることにより行われる。
この時の反応温度は20℃〜70℃が適当であり、特に好ま
しくは25℃〜45℃である。反応時間は幅広く、５時間か
ら2000時間であり、反応温度を高めたり、活性の高い酵
素を用いたり、基質濃度を上下することにより反応時間
を短縮することも可能である。
しくは25℃〜45℃である。反応時間は幅広く、５時間か
ら2000時間であり、反応温度を高めたり、活性の高い酵
素を用いたり、基質濃度を上下することにより反応時間
を短縮することも可能である。
基質である（R,S）−β−ヒドロキシ酸エステルと他の
エステルの割合は、1:0.5〜1:5（モル比）であり、好ま
しくは1:1〜1:2である。
エステルの割合は、1:0.5〜1:5（モル比）であり、好ま
しくは1:1〜1:2である。
このようにして不斉エステル交換反応を行った後、酵素
は通常の濾過操作によって除去することが出来、そのま
ま再使用することができる。濾液である反応液を減圧蒸
留することにより、光学活性なβ−ヒドロキシ酸エステ
ルとβ−アシルオキシ酸エステルを分離取得することが
できる。
は通常の濾過操作によって除去することが出来、そのま
ま再使用することができる。濾液である反応液を減圧蒸
留することにより、光学活性なβ−ヒドロキシ酸エステ
ルとβ−アシルオキシ酸エステルを分離取得することが
できる。
本発明の効果を列挙すれば、以下のとおりである。
一段階の反応で高純度の光学活性体を得ることがで
きる。
きる。
培養液、緩衝液を必要としないため目的物を大量に
合成する際、特に大容量の反応容器を必要とはしない。
また、特別の装置、材料を必要としない。
合成する際、特に大容量の反応容器を必要とはしない。
また、特別の装置、材料を必要としない。
反応後の酵素の容易な分離、再使用が可能である。
次に本発明を実施例によって更に詳しく説明するが、本
発明はこれらの実施例によって制限されるものではな
い。
発明はこれらの実施例によって制限されるものではな
い。
実施例１ ラセミ体のβ−ヒドロキシブタン酸エチル66g（0.5mo
l）、トリブチリン166.3g（0.6mol）、およびリパーゼ
「アマノＰ」80gを混合し、35℃で10日間撹拌後、リパ
ーゼを濾別して反応を停止した。濾液を減圧蒸留し、Ｓ
−（＋）−β−ヒドロキシブタン酸エチル単離収量14.7
g、収率44.5％（〔α〕Ｄ＝＋17.3゜（cl.0,CHCl3））
とＲ−（−）−β−ブチリルオキシブタン酸エチル単離
収量16.3g、収率32％（〔α〕Ｄ＝−0.3゜（cl.0,CHC
l3））をそれぞれ得た。
l）、トリブチリン166.3g（0.6mol）、およびリパーゼ
「アマノＰ」80gを混合し、35℃で10日間撹拌後、リパ
ーゼを濾別して反応を停止した。濾液を減圧蒸留し、Ｓ
−（＋）−β−ヒドロキシブタン酸エチル単離収量14.7
g、収率44.5％（〔α〕Ｄ＝＋17.3゜（cl.0,CHCl3））
とＲ−（−）−β−ブチリルオキシブタン酸エチル単離
収量16.3g、収率32％（〔α〕Ｄ＝−0.3゜（cl.0,CHC
l3））をそれぞれ得た。
実施例２ 実施例１の方法に準じてラセミ体のβ−ヒドロキシブタ
ン酸tert−ブチル37.6g（0.235mol）を分割し、Ｓ−
（＋）−β−ヒドロキシブタン酸tert−ブチル（〔α〕
Ｄ＝＋28.2゜（cl.0,CHCl3））単離収量7.8g（収率41
％）及びＲ−（−）−β−ブチリルオキシブタン酸tert
−ブチルαＤ＝−0.07゜（neat,1cmセル）単離収量16.2
g（収率60％）をそれぞれ得た。
ン酸tert−ブチル37.6g（0.235mol）を分割し、Ｓ−
（＋）−β−ヒドロキシブタン酸tert−ブチル（〔α〕
Ｄ＝＋28.2゜（cl.0,CHCl3））単離収量7.8g（収率41
％）及びＲ−（−）−β−ブチリルオキシブタン酸tert
−ブチルαＤ＝−0.07゜（neat,1cmセル）単離収量16.2
g（収率60％）をそれぞれ得た。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式： （Ｘは炭素数１から20のアルキル基を示す）で表される
（R,S）−β−ヒドロキシ酸エステルに作用してＲ−
体、Ｓ−体のどちらか一方と優先的にトリグリセリドと
エステル交換反応する能力を有するシュウドモナス菌由
来のリパーゼの存在下に、 前記一般式で表される（R,S）−β−ヒドロキシ酸エス
テルを実質的に水分の存在しない条件下でトリグリセリ
ドとエステル交換反応を行い、Ｒ−体、Ｓ−体のどちら
か一方に富む光学活性なβ−ヒドロキシ酸エステルと、
β−アシルオキシ酸エステルに分割することを特徴とす
る光学活性エステルの製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61256952A JPH0755158B2 (ja) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | 光学活性エステルの製造法 |
| US07/113,764 US4916074A (en) | 1986-10-30 | 1987-10-28 | Process for producing optically active compounds |
| EP87309625A EP0266217B1 (en) | 1986-10-30 | 1987-10-30 | Process for producing optically active compounds |
| DE8787309625T DE3783327T2 (de) | 1986-10-30 | 1987-10-30 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven verbindungen. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61256952A JPH0755158B2 (ja) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | 光学活性エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63112998A JPS63112998A (ja) | 1988-05-18 |
| JPH0755158B2 true JPH0755158B2 (ja) | 1995-06-14 |
Family
ID=17299642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61256952A Expired - Lifetime JPH0755158B2 (ja) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | 光学活性エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0755158B2 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2838527B2 (ja) * | 1988-12-09 | 1998-12-16 | チッソ株式会社 | 光学活性化合物の製造法 |
| JP2578658B2 (ja) * | 1989-02-21 | 1997-02-05 | チッソ株式会社 | 光学活性化合物及びその製造法 |
| EP1648952B1 (en) | 2003-06-03 | 2018-03-07 | THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Nutritional supplements and therapeutic compositions comprising (r)-3-hydroxybutyrate derivatives |
| CN101969769A (zh) | 2008-01-04 | 2011-02-09 | 伊希斯创新有限公司 | 用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯 |
| US8642654B2 (en) | 2009-04-16 | 2014-02-04 | Isis Innovation Limited | Hydroxybutyrate ester and medical use thereof |
| PL3296284T3 (pl) * | 2008-08-21 | 2022-06-13 | The Government Of The United States Of America, As Repres. By The Secretary Of Health And Human Services, Nat. Inst. Of Health | Nieterapeutyczne zastosowanie estru hydroksymaślanowego |
| GB201002983D0 (en) | 2010-02-22 | 2010-04-07 | Tdeltas Ltd | Nutritinal composition |
| AU2013337308B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-06-21 | Tdeltas | Ketone bodies to protect tissues from damage by ionizing radiation |
| GB201304467D0 (en) | 2013-03-12 | 2013-04-24 | Tdeltas Ltd | Compound for use in protecting skin |
| SG11201507685UA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Isis Innovation | Process for producing (r)-3-hydroxybutyl (r)-3-hydroxybutyrate |
| JP6979919B2 (ja) * | 2018-03-30 | 2021-12-15 | 大阪瓦斯株式会社 | ヒト正常細胞賦活剤 |
| JP6979918B2 (ja) * | 2018-03-30 | 2021-12-15 | 大阪瓦斯株式会社 | ヒト老化細胞賦活剤 |
-
1986
- 1986-10-30 JP JP61256952A patent/JPH0755158B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.AM.CHEM.SOC=1985 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63112998A (ja) | 1988-05-18 |
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