DE3783327T2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven verbindungen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven verbindungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen optisch aktiver Verbindungen durch ein biochemisches Verfahren, bei dem besondere Verbindungen mit Hydroxylgruppen mit Estern in Anwesenheit von Enzymen umgesetzt werden.
  • Optisch aktive Verbindungen, welche durch die allgemeine Formel (1) darstellbar sind:
  • sind als Ausgangsmaterialien für pharmazeutische, landwirtschaftliche und dergleichen Chemikalien sowie als Zwischenprodukte nützliche chemische Verbindungen. (In der Formel I ist R eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe).
  • Jedoch haben die Verbindungen optische Isomere, und in vielen Fällen zeigen sie ihre nützlichen Eigenschaften nicht ausreichend, es sei denn der R- oder S-Alkohol überwiegt.
  • Aus den obigen Gründen und zur Gewinnung einer optisch aktiven Substanz ist es erforderlich, ein Racemat zu zerlegen (das in typischer Weise selbst durch eine chemische Synthesetechnik erhalten wird), eine asymmetrische Synthese auszuführen, oder durch eine stereochemische Synthesemethode aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial umzuwandeln. In vielen Fällen ist das Verfahren mühsam und industriell nachteilig.
  • Dementsprechend ist es erwünscht, eine Technik zur Gewinnung optisch aktiver Verbindungen durch ein industriell vorteilhaftes Verfahren zu gewinnen.
  • Als bekannte biochemische Technik ist beispielsweise ein Verfahren in der japanischen Veröffentlichung der ungeprüften Patentanmeldung Nr. 59-205989 beschrieben, bei dem ein racemischer Ester mit einer Lipase hydrolisiert und ein gewünschter Alkohol erhalten wird. In diesem Falle ist der racemische Ester oft in Wasser unlöslich, so daß es notwendig ist, zu emulgieren oder kräftig umzurühren, wobei eine große Menge an Wasser benutzt wird. Klibanow et al. berichteten über ein Verfahren, bei dem Enzympulver direkt in ein Reaktionssystem zugefügt wurde (J Am Chem Soc, 107, 7072 (1985)). In diesem Falle sind Ester für eine Umesterung extrem beschränkt und 2,2,2-Trichloräthylbutyrat wird als Ester verwendet. Ferner ist es wesentlich, ein organisches Lösungsmittel zu verwenden, beispielsweise Heptan oder Äther, das bei einem industriellen Einsatz zahlreiche Probleme hat.
  • Die Erfinder zur vorliegenden Erfindung führten eine Recherche zur Lösung der obigen Probleme aus und zur Erzielung eines Verfahrens zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) hergestellt werden, und zwar durch ein vorteilhaftes industrielles Verfahren. Sie fanden, daß racemische Verbindungen von Rohmaterialien in wirksamer Weise in optisch aktive Verbindungen und deren Antipoden, nämlich optisch aktive Ester durch eine biochemische Umesterungsreaktion zerlegt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung vermittelt nämlich ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung und deren Ester, welches die Verwendung eines Enzyms mit der Fähigkeit umfaßt, vorzugsweise eine Umesterungsreaktion zwischen einem entsprechenden Ester und einem (R,S)-Alkohol zu katalysieren, der durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt ist, wobei der (R, S)-Alkohol und der entsprechende Ester zur Durchführung der Umesterungsreaktion unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen umgesetzt werden, und wobei eine optisch aktive Verbindung erhalten wird, die reichlich entweder den R- oder S-Alkohol und dementsprechend den Ester des S- oder R-Alkohols enthält.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird im Vergleich mit herkömmlichen Methoden die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Dieses Verfahren erfordert nicht die Verwendung einer kleinen Menge an Wasser oder an einem niederen Alkohol anstelle des Wassers, so daß das Enzym in organischem Lösungsmittel stabil gehalten ist und leicht nach der Umsetzung abgetrennt und wieder verwendet werden kann. Da weiterhin das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung frei von Verunreinigungen durch unerwünschte Mikroorganismen gehalten werden kann, besteht keine Notwendigkeit, eine besondere Ausrüstung, antiseptische Mittel, Sterilisationsbehandlungen, usw. bereitzuhalten. Es ist möglich, die Reaktion in einem offenen System auszuführen. Weiterhin kann die Reaktion in der gleichen oder einer kleineren Menge an Lösungsmittel im Vergleich mit gewöhnlichen organischen Synthesereaktionen in hohen Substratkonzentrationen ausgeführt werden.
  • Die nachfolgende Beschreibung stellt die Erfindung im einzelnen dar. Bei dieser Erfindung sind die (R, S)-Alkohole des Rohmaterials Verbindungen, welche verfügbar sind oder synthetisiert werden können.
  • Es ist auch ausreichend, Ester zu verwenden, vorzugsweise Triglyceride, welche ohne jede Schwierigkeit im Handel verfügbar sind. Triacetin, Tripropionin, Tributyrin, Tristearin, Trilaurin, Trimyristin, Triolein, usw. können Beispiele solcher Triglyceride sein. Als andere Ester können Methylpropionat, Ethylbutyrat, Ethylstearat, Trichlorethyllaurat, Butyllaurat, Ethylenglycoldiacetat, usw. verwendet werden.
  • Als das Enzym, welches bei dieser Erfindung verwendet wird, werden Lipase, Lipoproteinlipase, Esterase, usw. bevorzugt. Das Enzym hat die Eigenschaft, eine Umesterungsreaktion vorzugsweise zwischen dem R- oder S-Alkohol und dem Ester zu katalysieren, wenn das Enzym zusammen mit dem (R, S)-Alkohle verwendet wird, und das Enzym kann ohne Rücksicht auf seine Klasse eingesetzt werden. Die nachfolgende Tabelle zeigt kommerziell verfügbare Enzyme, die bei der vorliegenden Reaktion benutzt werden können. Tabelle Handelsname Ursprung Vertrieb oder Herstellung Lipase Palatase Aspergillus niger Mucor javanicus Pseudomonas fluorescens Pseudomonas sp Humicola lanuginosa Rhizopus javanicus Porcine Pancreas Geotrichum Candidum Candidum Rhizopus delamar Chromobacterium Viscosum Rhizopus niveus Amano Pharmaceutical Co., Ltd. Sigma Chemical Co. Toyo Jozo Co., Ltd. Novo Industri A/S Nagase Biochemicals Ltd.
  • Zusätzlich zu diesen Enzymen können Mikroorganismen, welche die Enzyme mit der obigen Eigenschaft produzieren, angewandt werden, ohne Rücksicht auf deren spezies und genus. Als Beispiele für solche Mikroorganismen können die Gattungen Arthrobacter, Acromobacter, Alcaligenes, Aspergillus, Chromobacterium, Candida, Mucor, Pseudomonas, Rhizopus, usw. beispielsweise genannt werden.
  • In der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung können (R, S)-Verbindungen und Ester, beispielsweise Triglyceride, ohne jede besondere Behandlungen eingesetzt werden.
  • Die Reaktion wird in typischer Weise durch Vermischung einer (R, S)-Verbindung mit einem Ester, vorzugsweise einem Triglycerid, ausgeführt, wobei, falls notwendig, ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise Heptan oder Toluol zugegeben wird, wenn der Ester in der Verbindung leicht löslich ist, und wobei die Mischung in wirksamer Weise mit einem Enzym in Berührung gebracht wird. Die Reaktionstemperatur liegt passenderweise zwischen 20 und 70ºC und insbesondere vorzugsweise zwischen 30 und 45ºC. Die Reaktionszeit ist weit variabel, beispielsweise 5 bis 2000 Stunden. Die Reaktionszeit kann durch Erhöhung der Reaktionstemperatur oder Absenkung der Substratkonzentration abgekürzt werden.
  • Die (R, S)-Verbindung, die ein Substrat ist, und der Ester werden passend im Verhältnis 1:0,5 bis 1:5 pro mol gemischt, vorzugsweise von 1:1,1 zu 1:2 pro mol.
  • Nach der Umesterungsreaktion kann das Enzym durch herkömmliche Filterbehandlung entfernt und so, wie es ist, wieder verwendet werden. Das Filtrat kann in eine optisch aktive Verbindung bzw. einen Ester zerlegt werden, beispielsweise durch Destillierung oder durch Säulenchromatographie. Der gewonnene Ester wird in einem Alkali oder in einer sauren Lösung hydrolisiert, um die optisch aktive Verbindung, die ein Antipode der obigen Verbindung ist, abzuleiten.
  • Durch das oben beschriebene Verfahren kann die optisch aktive R- und S-Verbindung erhalten werden.
  • Die Effekte dieser Erfindung sind die folgenden:
  • (1) Eine unnötige Hydrolyse der Ester tritt kaum auf, da die Umesterungsreaktion im wesentlichen unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt wird.
  • (2) Das Enzym kann leicht zurückgewonnen und wieder verwendet werden.
  • (3) Keine Spezialausrüstung und besondere Materialien werden verwendet, da die Reaktion unter den Bedingungen relativ kleiner Temperaturen und eines offenen Systems durchgeführt werden kann.
  • (4) Optisch aktive Substanzen von hoher Reinheit werden durch eine Ein-Stufen-Reaktion erhalten.
  • (5) Trotz der biochemischen Reaktion kann die Substratkonzentration erhöht werden, und große Reaktionsgefäße sind unnötig, da eine Puffer-Lösung und dergleichen bei der Reaktion nicht erforderlich sind.
    • Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
  • Die folgenden Beispiele illustrieren diese Erfindung im einzelnen, sie sind bei praktischen Anwendungen jedoch nicht immer präzise.
    • Bezugsbeispiel 1
  • Zwanzig Gramm Enzym (hergestellt von Amano pharmaceutical Co. Ltd., Lipase "Amano P"), 48,9 g (0,4 mol) an (R, S)-α- Phenylethylalkohol und 133,0 g (0,44 mol) an Tributyrin wurden in eine dreihalsige Flasche eingebracht und unter Umrühren neun Tage lang bei 35ºC umgesetzt. Nach Abstoppen der Reaktion wurde das Enzym durch Filtrierung entfernt, und die gewünschten Verbindungen wurden aus dem Filtrat durch Destillation unter reduziertem Druck isoliert. Als Ergebnis wurden 28,4 g an S-(-)-α-Phenylethylalkohol (Ausbeute: 58%, [α]D = 35,1º (netto) beim Siedepunkt von 52 bis 62º C/3 mmHg erhalten. Ferner wurden erhalten: R-(+)- 1-Phenylethylbutyrat. Durch Hydrolyse des Esters wurden 18,3 g an R-(+)-α-Phenylethylalkohol (Ausbeute:38 % [α]D = +41,2º (netto)) erhalten.
  • Die erhaltenen Verbindungen wurden durch Strukturanalyse mit NMR identifiziert.
    • Beispiel 1
  • Sechsundsechzig Gramm (0,5 mol) an racemischem Ethyl-β- Hydroxybutyrat, 166,3 g (0,6 mol) an Tributyrin und 80 g an Lipase "Amano P" wurden vermischt und unter Umrühren zehn Tage lang bei 35ºC umgesetzt. Nachdem die Lipase durch Filtrierung entfernt worden war, wurde die Umsetzung abgestoppt.
  • Das Filtrat wurde unter Vakuum destilliert. 14,7 g an S-(+)-Ethyl-β-Hydroxybutyrat (Ausbeute: 44,5%) ([α]D = +17,3º (c1,0, CHCl&sub3;)) und 16,3 g an R-(-)-Ethyl-β-Butyryloxybutyrat (Ausbeute: 32%) ([α]D = -0,3º (c1,0, CHCl&sub3;)) wurden jeweils abgetrennt.
    • Beispiel 2
  • Unter Benutzung der gleichen Methode, wie im Bezugsbeispiel 1 beschrieben, wurden 37,6 g (0,235 mol) an racemischem Tert-Butyl-β-Hydroxybutyrat aufgelöst. 7,8 g an S-(+)-Tert-Butyl-β-Hydroxybutyrat (Ausbeute: 41%) ([α]D = +28,2º (c1,0, CHCl&sub3;)) und 16,2 an R-(-)-Tert-Butyl-β- Butyryloxybutyrat (Ausbeute: 60%) (αD = -0,07º (netto, 1 cm Zelle)) wurden jeweils abgetrennt.
  • Weiterhin wurde das erhaltene R-(-)-Tert-Butyl-β-Butyryloxybutyrat hydrolisiert, und R-(-)-Tert-butyl-β-Hydroxybutyrat ([α]D = -33,6º (c1,0, CHCl&sub3;), 95% ee) wurde erhalten. Das erhaltene Butyrat wurde zu 1,3-Butandiol reduziert. Das Diol wurde acetyliert. Die optische Reinheit des erhaltenen 1,3-Diacetyloxybutan wurde mit HPLC unter Verwendung von CHIRAL CEL OB geprüft.

Claims (2)

1. Ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Verbindung, welches umfaßt: Anwendung eines Enzymes, das vorzugsweise eine Umesterungsreaktion zwischen einem Ester und einer durch die allgemeine Formel
dargestellten Verbindung katalysiert, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, Umsetzung besagter (R, S)-Verbindung und des Esters unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, um die Umesterungsreaktion zu bewirken, und Gewinnung einer entweder mit der R- oder der S-Verbindung angereicherten Mischung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Ausgangsester Triglycerid ist.
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