DE3532026A1 - Verfahren zur herstellung optisch aktiver (alpha)-phenoxypropionsaeure und deren derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung optisch aktiver (alpha)-phenoxypropionsaeure und deren derivate

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Description

Viele, aus der Literatur bekannte, synthetische Wuchsstoffe und Herbizide oder deren Vorstufen, wie z. B. α-Phenoxypropionsäure, liegen bei ihrer Verwendung oder Weiterverarbeitung in Form von Racematen vor. Häufig ist jedoch eines der optisch aktiven Isomere wirksamer als das andere bzw. als das Racemat. Da es oft wirtschaftlicher ist, die entsprechende Substanz nur in der wirksameren Form einzusetzen, versucht man, die Racemate in ihre Enantiomere aufzutrennen. Eine Möglichkeit der Auftrennung stellt die enzymatische Racematspaltung dar. Cambou und Klibanov bewerten in einem Übersichtsartikel (Biotechnol., Bioeng., Vol 26, 1449, 1984), nach einem Vergleich der Effizienz der verschiedenen enzymatischen Auftrennungen von racemischer p-Chlorphenoxypropionsäure, die enzymatische Hydrolyse als die wohl wirtschaftlichste Trennmethode.
In den europäischen Patentanmeldungen 01 33 033 und 01 33 034 wird die Transformation des L-Enantiomers der α-Phenoxypropionsäure und deren Derivaten in das D-Enantiomer mit Hilfe von Mikroorganismen bzw. deren Enzymen beschrieben. Es können jedoch nur geringe Mengen der L-Verbindung während einer mehrere Tage dauernden Inkubationszeit umgesetzt werden, so daß diese Methode nicht wirtschaftlich erscheint.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, mit dem es überraschenderweise gelungen ist, größere Mengen der Racemate der α-Phenoxypropionsäure und deren Derivate nach kurzer Inkubationszeit mit hohen Ausbeuten aufzutrennen. Die Ester der genannten Racemate werden enzymatisch gespalten, wobei spezifisch nur ein Enantiomer hydrolysiert wird.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Enantiomere durch enzymatische Racematspaltung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
a) R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen und
b) R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe oder ein hetrozyklisches Ringsystem mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, und
c) R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen
bedeuten, enzymatisch hydrolysiert wird.
Als Ausgangspunkt dienen die Racemate der α-Phenoxypropionsäure und deren Derivate. Die Veresterung dieser Produkte erfolgt nach an sich bekannten Methoden mit Alkoholen, die bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthalten. Bevorzugt sind niedere Alkanole mit bis zu 5 C-Atomen, insbesondere unverzweigte Alkanole mit 1 bis 3 C-Atomen.
Im folgenden erfindungsgemäßen Reaktionsverlauf wird der Ester direkt oder in Kombination mit einem Lösemittel eingesetzt. Hierzu eignen sich inerte organische Lösemittel, in denen die L- und D-Ester löslich sind. Bevorzugt werden Kohlenwasserstoffe, wie Alkane mit einer Kettenlänge von bis zu 10 Kohlenstoffatomen sowie Toluol oder Xylol, Ether, wie z. B. Di-isopropylether, Methylisobutylether und Methylisopropylether, und Ketone, wie z. B. Methyl-ethylketon.
Die enzymatische Hydrolyse kann mit Lipasen, Esterasen und Proteasen durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse werden mit einer Lipase aus Candida cylindracea oder α-Chymotrypsin erzielt. Es ist vorteilhaft, das Enzym in fixierter Form einzusetzen. Die Immobilisierung an Copolymerisate, wie sie in den deutschen Offenlegungsschriften 34 04 021 und 33 44 912 beschrieben wird, oder an ein makroporiges Anionenaustauscherharz der Phenol-Formaldehydreihe, das in der japanischen Patentanmeldung Sho 59-1 83 691 genannt wird, hat sich besonders bewährt.
Die Hydrolyse des D-Esters wird mit dem in Puffer gelösten Enzym bzw. enzymbeladenen Träger bei einer Temperatur von 15 bis 40°C, vorzugsweise bei 20 bis 30°C, durchgeführt. Die Reaktion läuft vorteilhaft in einem pH-Bereich von 5 bis 8,5 ab. Das pH-Optimum ist jedoch von dem jeweiligen Enzym und dem eingesetzten Substrat abhängig und kann in kurzen, nicht aufwendigen Vorversuchen bestimmt werden. Die Inkubationszeit beträgt unter den genannten Bedingungen nur mehrere Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion wird der Ester der L-Säure mit einem organischen Lösemittel extrahiert. Ist das Racemat schon in Kombination eines Lösemittels zum Reaktionsgemisch gegeben worden, so verwendet man zweckmäßig das gleiche Lösemittel auch zur Extraktion. Weitere geeignete Lösemittel zur Extraktion sind Diethylether sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.
Der zur Säure hydrolisierte D-Ester kann, nach Ansäuren des verbleibenden wäßrigen Extrakts, ebenfalls durch Extraktion mit einem der o. g. Lösemittel isoliert werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen detailliert erläutert.
Beispiele Immobilisierung von Lipase aus Candida cylindracea Beispiel 1
Zu 9 g eines Copolymerisats aus N-Hydroxy-methylacrylamid, N-Vinylpyrrolidon und N,N′-Methylenbisacrylamid, das gemäß Beispiel 1 der deutschen Offenlegungsschrift 34 04 021 hergestellt wird, gibt man 86 ml 0,1-molaren Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,5 sowie 1,0 g Lipase aus Candida cylindracea. Man inkubiert unter Rühren über 72 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Fixierung werden die Perlen mit 0,5-molarer Kochsalzlösung, destilliertem Wasser und oben genannter Phosphatpufferlösung gründlich gewaschen.
Die anschließende Bestimmung der Enzymaktivität mit dem im folgenden beschriebenen Testsystem ergab: 11 U/g Träger
Testsystem: 4 g D,L-2-(p-Hydroxyphenoxy)-propionsäureethylester in 30 ml 0,1-molarem Phosphatpuffer (pH 6,5) werden durch Zugabe von 2 g enzymbeladenem Träger bei 30°C hydrolisiert. 1 U entspricht der Menge Enzym, die zur Umsetzung von 1 µMol Substrat pro Minute benötigt wird.
Beispiel 2
Zu 10 g eines Copolymerisats aus Vinylacetat und Divinylethylenharnstoff, das gemäß Beispiel 16 der deutschen Offenlegungsschrift 33 44 912 hergestellt wird, gibt man 10 g Tetramethylendiamin in 300 ml Dimethoxyethan und erwärmt 4 Stunden auf 80°C. Nach dem Erkalten wird der Träger mit destilliertem Wasser gewaschen. Anschließend wird das Copolymerisat in 150 ml 25%iger wäßriger Glutardialdehydlösung aufgenommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Der Träger wird danach abfiltriert, gründlich mit destilliertem Wasser gewaschen, in eine Lösung von 1,5 g Lipase aus Candida cylindracea (Firma Sigma) in 150 ml 0,1-molarem Phosphatpuffer (pH 7,5) eingetragen und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Träger wird wieder abfiltriert und mit entsalztem Wasser und 0,5-molarer Kochsalzlösung gewaschen. Die anschließende Bestimmung der Enzymaktivität mit dem Testsystem gemäß Beispiel 1 ergab 6 U/g Träger.
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 1 der japanischen Patentanmeldung Sho 59-1 83 691 wird Lipase aus Candida cylindracea an ein makroporiges Anionenaustauscherharz der Phenolformaldehydreihe adsorbiert. Man erhält eine Enzymaktivität von 22 U/g Träger.
Enzymatische Racematspaltung Beispiel 4
In ein Reaktionsgefäß, das mit Innenrührer, pH-Elektrode und automatischer Bürette versehen ist, werden 40 g D,L-2- (p-Hydroxyphenoxy)-propionsäureethylester gegeben und in 300 ml 0,1-molarem Phosphatpuffer (pH 6,5) emulgiert. Durch Zugabe von 1,5 g Lipase aus Candida cylindracea wird die Reaktion gestartet. Es wird über 8 bis 9 Stunden unter Rühren inkubiert, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 5 N Natronlauge auf 6,5 gehalten wird.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung, die Ethyl-L-2- (p-Hydroxyphenoxy)-propionat und die entsprechende D-Säure enthält, bei Raumtemperatur 3 mal mit 100 ml Diethylether ausgeschüttelt. Der getrocknete Extrakt wird eingeengt und der Rückstand im Vakuum bei 0,6 mbar und 135°C destilliert.
Der verbleibende wäßrige Extrakt wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt und ebenfalls 3 mal mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die getrocknete Etherphase wird auf 50 ml eingeengt und mit n-Hexan versetzt, so daß die D-Säure auskristallisiert.
Ergebnis:
L-2-(p-Hydroxyphenoxy)-propionsäureethylester
Ausbeute: 19 g, 95% d.Th.optischer Drehwert: [α] - 40,8° (c = 2,03 in CHCl3)
D-2-(p-Hydroxyphenoxy)-propionsäure:
Ausbeute: 14 g, 80% d.Th.optischer Drehwert: [α] + 41,3° (c = 2,0 in C2H5OH)
Beispiel 5
Man verfährt gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 20 g fixierter Lipase aus Beispiel 1 bis 3. Ausbeuten und optische Drehwerte sind analog Beispiel 4.
Beispiel 6
In ein Reaktionsgefäß, das mit Innenrührer, pH-Elektrode und automatischer Bürette versehen ist, werden 4,5 g D,L-2- (p-Hydroxyphenoxy)-propionsäureethylester in 50 ml 0,1-molarem Phosphatpuffer (pH 6,4) emulgiert. Man hydrolysiert durch Zugabe von 15 ml immobilisiertem α-Chymotrypsin, das analog Beispiel 1 der deutschen Patentanmeldung P 34 38 189.9 hergestellt wird. Nach einem Umsatz von 42% wird die Reaktion abgebrochen.
Ergebnis:
L-2-(p-Hydroxyphenoxy)-propionsäureethylester:optischer Drehwert: [α] -37,3° (c = 2,2 in CHCl3)
D-2-(p-Hydroxyphenoxy)-propionsäure:optischer Drehwert: [α] + 42,3° (c = 2,1 in C2H5OH)
Beispiel 7
15 g D,L-2-(p-Methoxyphenoxy)-propionsäureethylester in 150 ml 0,1-molarem Phosphatpuffer (pH 7,7) wird mit 9 g Träger, der gemäß Beispiel 3 hergestellt wird (und eine Enzymaktivität von 12 U/g Träger hat, bezogen auf das o. g. Substrat), wie in Beispiel 4 enzymatisch gespalten. Die Isolierung des L-Esters und der D-Säure wird ebenfalls analog Beispiel 4 durchgeführt.
Ergebnis:
L-2-(p-Methoxyphenoxy)-propionsäureethylester:
Ausbeute: 7 goptischer Drehwert: [α] - 40,97° (c = 1,932 in CHCl3)
D-2-(p-Methoxyphenoxy)-propionsäure:
Ausbeute: 4,9 goptischer Drehwert: [α] + 30,16° (c = 2,1 in C2H5OH)
Beispiel 8
Man verfährt gemäß Beispiel 4, löst jedoch den D,L-Ester vor Zugabe zu dem Phosphatpuffer in 100 ml Diisopropylether. Das Ergebnis ist in Beispiel 4 aufgeführt.
Beispiel 9
Man verfährt gemäß Beispiel 7, löst jedoch den D,L-Ester in 100 ml n-Hexan bzw. Diisopropylether. Das Ergebnis ist in Beispiel 7 aufgeführt.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Enantiomere durch enzymatische Racematspaltung, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
a) R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen und
b) R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe oder ein heterozyklisches Ringsystem mit jeweils bis zu 10 C-Atomen,
und
c) R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen
bedeuten, enzymatisch hydrolisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit einer Esterase oder Lipase oder Protease durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lipase aus Candida cylindracea oder α-Chymotrypsin verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit einem immobilisierten Enzym durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I dem Reaktionsgemisch in Kombination mit einem organischen Lösemittel zugegeben wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur von 15 bis 40°C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur von 20 bis 30°C durchgeführt wird.
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