DE69232661T2 - Enzymatischer prozess zur herstellung von cefonicid - Google Patents
Enzymatischer prozess zur herstellung von cefonicidInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums der Formel (A)
- in der R jeden Rest darstellt, der eine Verbindung mit antibakterieller Wirkung ergibt, X ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation und Y ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellen.
- Eine Untergruppe von Verbindungen der Formel A (eine ist unter dem Namen "Monocid" im Handel erhältlich) wird in zwei US-Patenten, 4,048,311 und 4,576,937, offenbart. Das Mono-Natriumsalz der Sulfomethylgruppe ist im Einzelnen beschrieben und im letztgenannten Patent '937 beansprucht. Die antibakterielle Wirkung dieser Verbindungen wird im US-Patent 4,048,311 beschrieben (s. Spalte 6, Zeile 19 bis Spalte 9, Zeile 49 und die Daten in Tabellen 1 und 2).
- Das Patent '937 offenbart eine chemische Synthese für bestimmte Verbindungen der Formel A, insbesondere der Salze, wie des Natriumsalzes. Dieses Verfahren umfasst das Umsetzen einer Verbindung der Formel (B)
- mit unter anderem O-Formylmandelsäure, wobei eine Formylzwischenverbindung der Formel (C) hergestellt wird.
- Alkali hydrolysiert die -OCHO-Gruppe, wobei der entsprechende Alkohol der Formel (D)
- eine Verbindung, die Cefonicid-Natrium genannt wird und in der X und Y Natrium darstellen, in einer 80 bis 85%igen Ausbeute erhalten wird. Die verringerte Produktausbeute ist möglicherweise auf den Abbau sowohl der Formylzwischenverbindung (C) als auch des erhaltenen Cefonicid-Natriums durch Alkali zurückzuführen. Die Hydrolyse bei neutralen oder milden sauren Bedingungen erhöht die Stabilität von (C) und des erhaltenen Cefonicidsalzes, verringert jedoch die Hydrolyserate signifikant. Ein alternatives wirksameres Verfahren war notwendig.
- Hydrolasen, wie Lipasen, Esterasen und Amidasen werden bei stereospezifischen und regiospezifischen Hydrolysen von Ester- und Amidverknüpfungen angewendet. Die biologische Funktion von Lipasen ist es, die Hydrolyse von Triacylglycerin in die entsprechenden Fettsäurevorstufen und Glycerin zu katalysieren. Es ist nicht bekannt, dass Lipasen eine Esterverknüpfung, die ein Teil eines Cephalosporinkerns wie in (C) ist, hydrolysieren. Esterasen hydrolysieren lösliche Carbonsäureester in die entsprechenden Säure- und Alkoholvorstufen. Das erteilte US-Patent Nr. 4,346,168 beschreibt die Verwendung von Esterasen aus Streptomyces sp. für die Hydrolyse der Esterverknüpfung, die eine Carboxylgruppe mit einem Penicillin in einer Verbindung der Formel (E) verbindet
- wobei RX ein Ester bildender Rest ist. Das erteilte US-Patent Nr. 4,347,314 beschreibt die Verwendung von Esterasen aus Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus niger und Saccharomyces sp. zur Hydrolyse der Esterverknüpfung in ähnlichen Verbindungen der Formel (E), in denen RX einen Arylrest darstellt.
- Allerdings sind (C) und (E) strukturell unterschiedlich. Das gegenwärtige Wissen über Lipasen und Esterasen lässt keine Vorhersage zu, dass irgendeines dieser Enzyme fähig sein wird, die Formylzwischenverbindungen der Cephalosporine dieser Erfindung, wie sie durch die Formel (C) wiedergegeben werden, zu hydrolysieren.
- Die Aufgabe der Arbeiten, die zu dieser Erfindung geführt haben, lag darin, herauszufinden, ob ein hydrolase-abhängiges enzymatisches Verfahren die Formylzwischenverbindung (C) oder einen anderen solchen Cephalosporinester in quantitativer Ausbeute im pH- Bereich von etwa 3,5-8,0 in Cefonicid-Natrium überführen kann.
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
- in der R einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, einen substituierten oder unsubstituierten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome enthält, oder einen substituierten oder unsubstituierten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heteroarylrest darstellt; X ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt und Y ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel II
- in der X ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, Y ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt und der Acylrest ein Ester bildender Rest ist, mit einer Esterase oder einer Lipase, die irr einem pH-Bereich von etwa 3,5 bis 8,0 aktiv ist, umfasst, wobei Bedingungen verwendet werden, unter denen das Enzym in der Lage ist, den Acylrest unter Bildung des Alkohols zu hydrolysieren.
- Obwohl das erfindungsgemäße Verfahren durch die Verbindung 7-D-Mandelamido-3- (α-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure beispielhaft veranschaulicht wird, kann es auf jedes andere Cephalosporin der Formel (II) mit einem -O-Acylrest angewendet werden. Die Bezeichnung "Acyl" wird hier verwendet um irgendeine Acylgruppe zu bezeichnen. Ihr Umfang soll alle Ester einschließen, die für diese bezeichnete Hydroxylgruppe hergestellt werden können, und soll insbesondere im Hinblick auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch das Verfahren, das im vorstendenden Abschnitt Hintergrund dargelegt ist, gesehen werden. Spezielle Ester von Interesse schließen nicht nur die Formylester, sondern auch andere Ester mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Acetat-, Propionat-, Butanoat-, Pentanoat- oder Hexanoatester oder deren isomere Formen, ein..
- Der Rest R wird insbesondere durch einen Phenylring veranschaulicht, der, falls erwünscht, substituiert sein kann. Eine andere Gruppe von R-Substituenten sind die 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclen. Heterocyclen beziehen sich auf substituierte und unsubstituierte, aromatische oder nicht-aromatische Gruppen, die ein oder mehrere (vorzugsweise 1, 2 oder 3) Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefelatome enthalten. Beispielhafte Substituenten sind die Oxogruppe (=O), Halogenatome, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die Cyanogruppe, die Trifluormethylgruppe, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylreste, die Phenylgruppe, substituierte Phenylreste, die 2-Furfurylidenaminogruppe, die Benzylidenaminogruppe und substituierte Alkylreste (wobei der Alkylrest I bis 4 Kohlenstoffatome hat).
- Ein bevorzugter Untertyp der Gruppe der 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclen ist der Heteroarylrest. Die Bezeichnung "Heteroaryl" bezieht sich auf diejenigen 4-, 5-, 6- oder 7- gliedrigen Heterocyclen, die aromatisch sind. Beispielhafte Heteroarylreste sind substituierte und unsubstituierte Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylgruppen. Beispielhafte nicht-aromatische Heterocyclen (d. h. vollständig oder teilweise gesättigte heterocyclische Reste) sind substituierte und unsubstituierte Azetidinyl-, Oxetanyl-, Thietanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl- und Hexahydroazepinylgruppen. Beispielhaft für die substituierten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclen sind die 1-Alkyl-3-azetidinyl-, 2-Oxo-1- imidazolidinyl-, 3-Alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Benzylidenamino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Phenyl- (oder substituiertes Phenyl)-2-oxo-1- imidazolidinyl-, 3-Benzyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-(2-Aminoethyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-[(Alkoxycarbonyl)amino]-2-axo-1-imidazolidinyl-, 3-[2- [(Alkoxycarbonyl)amino]ethyl]-2-oxo-1-imidazolidinylreste, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3- oxazolidinyl-, 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl-, 2-Oxo-1-hexahydroazepinyl-, 2-Oxo-3- pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-tetrahydrofuranyl-, 2,3-Dioxo-1-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl- oder 4-Phenyl- 2,3-dioxopiperazinylheterocyclen.
- Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen können der Patent- und der allgemeinen wissenschaftlichen Literatur entnommen werden. Auf dem Fachgebiet der Cephaloporine sind viele Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen offenbart: Verfahren, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel II angewendet werden können, entweder indem direkt mit den in denjenigen Literaturangaben aufgezeigten Verfahren gearbeitet wird, indem diese Verfahren mit den synthetischen Verfahren, die in den US-Patenten 4,048,311 und 4,576,937 offenbart sind, kombiniert werden, wie es für die Herstellung von Verbindungen der Formel (B) aus (C) veranschaulicht ist, oder durch eine Kombination dieser Verfahren oder anderer im Fachgebiet bekannter Verfahren.
- Es wird erwartet, dass dieses hydrolytische Verfahren mit allen Typen von Verbindungen gelingen wird, die, wie in Formel II veranschaulicht, einen Ester haben, solange sie stabil sind und ein Enzym in einem pH-Bereich von 3,5 bis 8,5 auf sie einwirken kann. Zu diesen gehören pharmazeutisch verträgliche Salz(e), wie diejenigen, auf die das US-Patent 4,576,937 und sein Vorgängerpatent 4,048,311 Bezug nimmt, oder die dort dargelegt sind.
- Die Hydrolasen bewirken die Hydrolyse von C-O und C-N-Bindungen, in dem Verfahren wird auf Grund des Hinzufügens eines Wasserstoffatoms zu dem Sauerstoffatom oder dem Stickstoffatom und einer OH-Gruppe zu dem Kohlenstoffatom ein Mol Wasser verbraucht. Die International Enzyme Commission hat die Hydrolasen in sechs Gruppen unterteilt, die durch die Fähigkeit des Enzyms gekennzeichnet sind, Ester, glykosidische Bindungen, Peptidbindungen, andere C-N-Bindungen und Säureanhydride zu hydrolysieren. Es wird angenommen, dass Esterasen und Lipasen für diese Erfindung am besten geeignet sind.
- Es wird angenommen, dass Esterasen und Lipasen, die Benzylester oder Mandelsäureester hydrolysieren können und die mindestens 10% ihrer Wirksamkeit in dem spezifischen pH-Bereich beibehalten, in dieser Erfindung funktionieren werden. Es ist am stärksten bevorzugt, dass die ausgewählten Enzyme mindestens 50% oder mehr ihrer Wirksamkeit in dem angegebenen pH-Bereich beibehalten. Eine Übersicht über Esterasen und Lipasen kann in den Veröffentlichungen "Present and Future Applications of Lipases" - A. R. Macrae und R. C. Hammond, Biotech. Bioeng Rev. 3, 193-217 (1985); P. Cesnuelle, The Enzymes (P. D. Boyer, Herausg.), Academic Press, New York, S. 575-616 (1972) und K. Kirsch, The Enzymes (P. D. Boyer, Herausg.), Academic Press, New York, S. 43-69 (1971) gefunden werden.
- Die hier verwendeten Bedingungen werden diejenigen sein, unter denen das Enzym funktionell ist. Dies bedeutet, dass abgesehen vom pH-Wert, die Lösungsmittel, Temperatur, Salze, Cofaktoren, Coenzyme und dergleichen so angewendet werden, dass gesichert ist, das die Katalyse in einer geeigneten Art und Weise abläuft. Spezifische Enzyme haben spezifische Bedingungen, unter denen sie am wirksamsten sind. Es können nicht alle solche Bedingungen auf Grund der sehr beträchtlichen Anzahl von Esterasen und Lipasen, die identifiziert und charaktierisiert sind, in dieser Anmeldung aufgeführt werden. Geeignete und optimale Bedingungen für einzelne Enzyme können aus einer Anzahl von Nachschlagwerken und der wissenschaftlichen Literatur erhalten werden. Zum Beispiel stellt eine Reihe, wie "Methods in Enzymology" Hinweise und Bedingungen für die Verwendung vieler Esterasen und Lipasen bereit. Andere Bücher, wie die durch die International Union of Biochemistry veröffentlichten, erwähnen zahlreiche Enzyme, in denen Bedingungen für deren Verwendung gefunden werden können. Solche Texte stellen eine Informationsquelle für Esterasen und Lipasen bereit, von denen angenommen wird, dass sie für diese Erfindung geeignet sind.
- Es wird erwartet, dass wässrige Lösungen das am besten geeignete Medium für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur ausgeführt, bei der das Enzym funktionell ist. Diese Temperatur wird von den besonderen charakteristischen Merkmalen eines gegebenen Enzyms abhängen, allgemein wird jedoch erwartet, dass sie zwischen etwa Umgebungstemperatur und 80º bis 90ºC liegt. Bevorzugte Temperaturbereiche liegen zwischen Umgebungstemperatur und 37ºC. Der pH-Wert der Lösung wird von dem pH-Bereich, bei dem das ausgewählte Enzym arbeitet, abhängig sein und von diesem bestimmt werden. Cofaktoren, Coenzyme und Salze werden alle von den charakteristischen Merkmalen eines bestimmten Enzyms abhängen.
- Die Enzyme, die bei der Umsetzung nicht verbraucht werden, können in geringeren Mengen relativ zum Substrat, dem Ester, verwendet werden. Es ist keine andere spezifische Menge an Enzym erforderlich als die Menge, die ausreichend ist, die Hydrolyse von im Wesentlichen allem Substrat in einer angemessenen Zeit unter einem Satz gegebener Bedingungen zu bewirken. Passende Mengen an Enzym können durch weithin bekannte Mittel mit Routineexperimenten bestimmt werden. Das Enzym kann suspendiert oder in der Lösung, die das Substrat enthält, gelöst werden. Ein alternatives Mittel ist es, das Enzym auf einem Träger anzubringen, der in das Lösungsmittel gegeben wird. Wenn das Enzym an einen festen Träger angebracht ist, kann die Umsetzung durchgeführt werden, indem das Substrat an dem festen Träger in einem kontinuierlichen Verfahren vorbeigeführt wird, oder es kann ein diskontinuierliches Verfahren verwendet werden, wobei der Träger/Enzym in einem Behälter einfach mit dem gelösten Substrat gemischt wird. Obwohl enzymatische Verfahren in der Gasphase oder in fester Phase bekannt sind, ist es nicht zu erwarten, dass solche Verfahren ein bevorzugtes Mittel für die praktische Durchführung der Erfindung sein werden.
- Wenn die Hydrolyse vollständig ist, kann das Produkt durch jedes im Fachgebiet bekannte Mittel gewonnen werden. Bevorzugte Bedingungen sind in den folgenden Beispielen dargelegt. Andere Mittel zur Isolierung und Reinigung des Alkohols können in den US- Patenten 4,048,311 und 4,576,937 gefunden werden.
- Zur Identifizierung der Enzyme, die die Formylzwischenstufe hydrolysieren können, wurden die Enzyme einzeln mit II in Phosphatpuffer bei pH 7 inkubiert. Es wurden vier Enzymzubereitungen (Acetylesterase aus Orangenschalen, Lipase aus Weizenleim, und Aspergillus niger sowie Subtilisin (A)) gefunden, die für die Herstellung von Cefonicid- Natrium geeignet sind. Es wird erwartet, dass andere Esterasen und Lipasezubereitungen die gleichen oder ähnliche Ergebnisse liefern werden, wenn sie auf die gleiche oder ähnliche Art und Weise verwendet werden.
- Die Umsetzung wurde durchgeführt, indem das Enzym mit einer Lösung der Formylzwischenverbindung, vorzugsweise in dem pH-Bereich von 5 bis 8, gemischt wurde. Der pH- Wert des Reaktionsmediums wurde durch die periodische Zugabe von Alkali konstant gehalten. Die Formylzwischenverbindung konnte entweder in der gereinigten oder ungereinigten Form bereit gestellt werden. Eine geeignete Konzentration für die Formylzwischenverbindung beträgt von 1 bis 10%, und eine geeignete Enzymkonzentration beträgt von 0,25 bis 1 Gewichts-%. Die Reaktionszeit und die Gesamtausbeute an Cefonicid-Natrium hängt von solchen Faktoren wie der Konzentration der Formylzwischenverbindung, der Enzymspiegel, der Temperatur und dem pH-Wert ab. Durch Einstellen dieser Bedingungen wurde eine quantitative Herstellung von Cefonicid-Natrium bei neutralem pH-Wert erreicht.
- Eine Suspension von 4,3 g des Cephalosporinsäurederivats II in 20 ml "nanoreinem" Wasser wurde in einem Eisbad gekühlt. Natriumhydrogencarbonat (1,87 g) in 7,5 ml "nanoreinem" Wasser wurde tropfenweise (innerhalb von 10 Minuten) unter Rühren und Kühlen zu der Cephalosporinsäure (II)-Lösung gegeben. O-Formylmandeloylchlorid (2,26 ml) wurden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 45 bis 60 Minuten gerührt. Dann würde es mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert. Das angesäuerte Gemische wurde dann zuerst mit 20 ml und dann mit 10 ml Ethylacetat für HPLC extrahiert.
- Die angesäuerte, mit Ethylacetat extrahierte wässrige Phase wurde in einem Eisbad gekühlt, und der pH-Wert wurde unter kräftigem Rühren durch vorsichtige Zugabe von 20%iger Natriumhydroxidlösung erhöht. Als sich der pH dem Wert 6 bis 6,5 annäherte, wurde 85 mg Mono-, Di-, oder Trinatriumphosphat (wasserfrei) zugegeben, und es wurde 0,5 M Natriumcarbonatlösung verwendet, um den pH auf 7,5 zu erhöhen. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Eisbad genommen und man ließ es auf 20ºC erwärmen. Lipase aus Aspergillus ni er (200 mg) wurde in 1 ml des Reaktionsgemisches gelöst und zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 0,5 M Natriumcarbonatlösung zwischen 7,35 und 7,5 gehalten. Zu unterschiedlichen Zeitintervallen wurden Proben genommen und durch HPLC analysiert.
- Bei der HPLC-Analyse wies das Reaktionsprodukt die gleiche Retentionszeit wie eine authentische Probe von Cefonicid-Natrium, das wie im US-Patent 4,576,937 beschrieben, hergestellt wurde, auf. Die Ausbeute an Cefonicid-Natrium war wie durch HPLC-Analyse bestimmt quantitativ.
- 20 ml 16%iges (w/v) O-Formyl-cefonicid wurden mit 0,5 M Natriumcarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Dazu wurden 50 mg Subtilisin A (Novo, Nordisk) gegeben und der pH- Wert wurde während der Umsetzung zur Entfernung der Blockierung, die bei 20ºC innerhalb von 50 Minuten durchgeführt wurde, mit 0,5 M Natriumcarbonatlösung bei 7,0 gehalten, wobei Cefonicid in einer Ausbeute von 92,9% erhalten wurde.
- Die vorstehende Diskussion und die Beispiele veranschaulichen, wie die Erfindung durchzuführen ist. Diese Information ist jedoch nicht aufgeführt worden, um die Erfindung einzuschränken, sondern um zu veranschaulichen, wie sie praktisch durchgeführt wird. Was den Erfindern vorbehalten wird, ist hier in den Patentansprüchen angeführt.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
in der R einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, einen substituierten oder
unsubstituierten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere
Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome enthält, oder einen substituierten oder
unsubstituierten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heteroarylrest darstellt; X ein
Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt und Y ein
pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, wobei das Verfahren das Behandeln einer
Verbindung der Formel II
in der X ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, Y
ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt und der Acylrest ein Ester bildender
Rest ist, mit einer Esterase oder einer Lipase, die in einem pH-Bereich von etwa 3,5 bis
8,0 aktiv ist, umfaßt, wobei Bedingungen unter denen das Enzym funktionsfähig ist
verwendet werden, um den Acylrest unter Bildung des Alkohols zu hydrolysieren.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Esterase um Acetylesterase aus
Orangenschale handelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Lipase aus Weizenkeim stammt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Lipase aus Aspergillus niger stammt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Formel II R einen Phenylrest darstellt (Formel
III).
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei es sich bei der Esterase um Acetylesterase aus
Orangenschale handelt und Formel III das Di-Natriumsalz ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Lipase aus Weizenkeim stammt und es sich bei
Formel III um das Di-Natriumsalz handelt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Lipase aus Aspergillus niger stammt und es sich
bei der Formel III um das Di-Natriumsalz handelt.
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