DE69124298T2 - 4-Substituierte-2-hydroxybutanoate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
4-Substituierte-2-hydroxybutanoate und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-substituierten 2- Hydroxybutansäureestern, die als Ausgangsstoffe für die medizinische Versorgung nützliche Verbindungen sind.
- Optisch aktive 4-substituierte 2-Hydroxybutansäureester der vorliegenden Erfindung sind als Ausgangsstoffe für verschiedene medizinische Versorgungszweige nützlich. Es gab jedoch kein effektives Herstellungsverfahren, so daß racemischer 4-Chlor-2-hydroxybutansäuremethylester, racemischer 4-Brom-2-hydroxybutansäuremethylester und dgl. verwendet wurden (europäische offengelegte Patentanmeldung Nr. 233728, etc.).
- EP-A-0 381 984 offenbart die Umsetzung eines Furanons mit Jodtrimethylsilan in einem Alkohol-Lösungsmittel bei einer Temperatur, die von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels reicht.
- Eine Veröffentlichung von J. W. E. Glattfeld und A. M. Stack (JACS, 1937, Seiten 753 bis 759) betrifft 3-Hydroxy- und 2- Hydroxybutyrolacton und seine Umsetzung mit einer HCl- haltigen Ethanol-Lösung zu 3-Hydroxy-4- chlorbutansäureethylester bzw. 2 -Hydroxy-4- chlorbutansäureethylester. Die gemäß diesem Verfahren erhaltenen Ausbeuten sind jedoch sehr niedrig (42,9 % und 32,5 %).
- In letzter Zeit wurde es bei der Verwendung von racemischen Verbindungen zur ärztlichen Versorgung notwendig, die jeweilige physiologische Aktivität der beiden enantiomorphen Formen zu untersuchen, da die physiologischen Aktivitäten unterschiedlich sein können. Ferner ist bei einer Verbindung mit einer Stereostruktur, insbesondere wenn sie eine starke physiologische Aktivität aufweist, es ernsthaft erforderlich, nur die Verbindungen mit der gewünschten Stereostruktur aufzubauen, wenn man Effizienz und Sicherheit berücksichtigt.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-substituierten 2- Hydroxybutansäureestern entwickelt, die als Ausgangsstoffe für Pharmazeutika nützliche Verbindungen sind.
- Gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel (Ia) dargestellten optisch aktiven 4-substituierten 2- Hydroxybutansäureesters bereitgestellt
- worin X Cl oder Br ist, R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom zeigt,
- umfassend das Kontaktieren einer Verbindung der Formel:
- worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt, mit einem mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff gesättigten Alkylalkohol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur, um die folgenden Reaktionen durchzuführen: (1) das Ringöffnen der Verbindung der Formel (II), (2) das Einführen eines von besagtem Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff stammenden Chlorions oder Bromions in die vierte Position des so erhaltenen ringgeöffneten Intermediats der Verbindung der Formel (II) und (3) das Einführen einer von besagtem Alkylalkohol stammenden Alkyl-Gruppe in den Carbonyloxy-Abschnitt des so erhaltenen ringgeöffneten Intermediats der Verbindung der Formel (II) in einem Schritt,
- das Blasen von Stickstoffgas durch die resultierende Lösung, um darin verbliebenes Chlorwasserstoffgas zu entfernen und das Abdestillieren des Alkylalkohols.
- Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel (Ib) dargestellten optisch aktiven 4-substituierten 2- Hydroxybutansäureesters bereitgestellt
- worin R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt,
- umfassend das Kontaktieren einer Verbindung mit der Formel:
- worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt,
- mit Trimethylsilylcyanid, um die folgenden Reaktionen durchzuführen: (1) Ringöffnen der Verbindung der Formel (II), (2) das Einführen eines aus besagter Trimethylsilyl- Verbindung stammenden CN-Ions in die vierte Position des so erhaltenen ringgeöffneten Intermediats der Verbindung der Formel (II) und (3) das Einführen einer aus einem Alkylalkohol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stammenden Alkyl- Gruppe in den Carbonyloxy-Abschnitt des so erhaltenen ringgeöffneten Intermediats der Verbindung der Formel (II).
- Gemäß dem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel (Ic) dargestellten optisch aktiven 4-substituierten 2- Hydroxybutansäureesters bereitgestellt
- worin R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt,
- umfassend das Kontaktieren einer Verbindung der Formel:
- worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt,
- mit Trimethylsilylchlarid und Natriumjodid in einem Lösungsmittel, um die folgenden Reaktionen durchzuführen: (1) das Ringöffnen der Verbindung der Formel (II) und (2) das Einführen eines aus besagtem Natriumjodid stammenden Jodions in die vierte Position des so erhaltenen ringgeöffneten Intermediats der Verbindung der Formel (II) und das Kontaktieren des so erhaltenen, ein eingeführtes Jodion aufweisenden, ringgeöffneten Intermediats mit einem Alkylalkohol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, um eine aus besagtem Alkyl-Rest stammende Alkyl-Gruppe in den Carbonyloxy-Abschnitt des besagten, ein eingeführtes Jodion aufweisenden, ringgeöffneten Intermediats einzuführen.
- Die folgende Beschreibung erläutert diese Erfindung genauer.
- Im erfindungsgemäßes Verfahren hergestellte, optisch aktive 4-substituierte 2-Hydroxybutansäureester werden durch die zuvor angeführten allgemeinen Formeln (Ia), (Ib) und (Ic) dargestellt. Diese Verbindungen werden durch die folgenden Verbindungen verdeutlicht:
- (R)-4-Chlor-2-hydroxybutansäuremethylester,
- (R)-4-Chlor-2-hydroxybutansäureethylester,
- (R)-4-Chlor-2-hydroxybutansäurepropylester,
- (R)-4-Chlor-2-hydroxybutansäurebutylester,
- (R)-4-Chlor-2-hydroxybutansäurepentylester,
- (S)-4-Chlor-2-hydroxybutansäuremethylester,
- (S)-4-Chlor-2-hydroxybutansäureethylester,
- (S)-4-Chlor-2-hydroxybutansäurepropylester,
- (S)-4-Chlor-2-hydroxybutansäurebutylester,
- (S)-4-Chlor-2-hydroxybutansäurepentylester,
- (R)-4-Brom-2-hydroxybutansäuremethylester,
- (R)-4-Brom-2-hydroxybutansäureethylester,
- (R)-4-Brom-2-hydroxybutansäurepropylester,
- (R)-4-Brom-2-hydroxybutansäurebutylester,
- (R)-4-Brom-2-hydroxybutansäurepentylester,
- (S)-4-Brom-2-hydroxybutansäuremethylester,
- (S)-4-Brom-2-hydroxybutansäureethylester,
- (S)-4-Brom-2-hydroxybutansäurepropylester,
- (S)-4-Brom-2-hydroxybutansäurebutylester,
- (S)-4-Brom-2-hydroxybutansäurepentylester,
- (R)-4-Jod-2-hydroxybutansäuremethylester,
- (R)-4-Jod-2-hydroxybutansäureethylester,
- (R)-4-Jod-2-hydroxybutansäurepropylester,
- (R)-4-Jod-2-hydroxybutansäurebutylester,
- (R)-4-Jod-2-hydroxybutansäurepentylester,
- (S)-4-Jod-2-hydroxybutansäuremethylester,
- (S)-4-Jod-2-hydroxybutansäureethylester,
- (S)-4-Jod-2-hydroxybutansäurepropylester,
- (S)-4-Jod-2-hydroxybutansäurebutylester,
- (S)-4-Jod-2-hydroxybutansäurepentylester,
- (R)-4-Cyano-2-hydroxybutansäuremethylester,
- (R)-4-Cyano-2-hydroxybutansäureethylester,
- (R)-4-Cyano-2-hydroxybutansäurepropylester,
- (R)-4-Cyano-2-hydroxybutansäurebutylester,
- (R)-4-Cyano-2-hydroxybutansäurepentylester,
- (S)-4-Cyano-2-hydroxybutansäuremethylester,
- (S)-4-Cyano-2-hydroxybutansäureethylester,
- (S)-4-Cyano-2-hydroxybutansäurepropylester,
- (S)-4-Cyano-2-hydroxybutansäurebutylester,
- (S)-4-Cyano-2-hydroxybutansäurepentylester und dgl.
- Die optisch aktiven 4-substituierten 2-Hydroxybutansäureester der vorliegenden Erfindung werden durch Ringöffnung optisch aktiver α-Hydroxy-γ-butyrolactone der oben angeführten Formel (II) erhalten, die man durch optische Auflösung erhält, wobei man racemisches α-Hydroxy-γ-butyrolacton mit Ethylacetat, einem Fettsäurevinylester, einem Triglycerid oder dgl. in Gegenwart einer von einem Mikroorganismus produzuierten Esterase oder in Gegenwart einer Esterase eines Tieres als Katalysator umestert, und die erhaltene Verbindung verestert.
- Das racemische α-Hydroxy-γ-butyrolacton kann man als Ausgangsmaterial leicht aus α-Brom-γ-butyrolacton nach einem Verfahren von Goal et al. (Organic Preparations and Procedures Int., 17, 91 (1985)) erhalten.
- Als die in der Umesterung verwendeten Fettsäurevinylester kann man Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinylcaproat, Vinyllaurat etc. verwenden. Als Triglyceride kann man Triacetin, Tripropionin, Tributyrin, Tricaproin, Trilaurin etc. anführen. Diese Verbindungen sind ohne jede Schwierigkeit käuflich erhältlich.
- Die folgende Tabelle zeigt käuflich erhältliche Esterasen. Tabelle
- Neben diesen Esterasen kann man von Mikroorganismen hergestellte Enzyme verwenden. Man kann diese Mikroorganismen, die Enzyme mit der Fähigkeit zu der oben angeführten Reaktion produzieren, unabhängig von ihrer Art und Gattung verwenden. Als Beispiele solcher Mikroorganismen kann man die Gattungen Pseudomonas, Arthrobacter, Acromobacter, Alcaligenes, Aspergillus, Chromobacterium, Candida, Mucor, Rhizopus etc. anführen.
- Unter diesen Mikroorganismen ist insbesondere die Gattung Pseudomonas bevorzugt.
- Man führt die Umesterungsreaktion durch, indem man racemisches α-Hydroxy-γ-butyrolacton mit Ethylacetat, einem Fettsäurevinylester oder einem Triglycerid mischt und die Mischung wirksam mit einer Esterase in Kontakt bringt. Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise Raumtemperatur (etwa 10ºC) bis 150ºC, insbesondere und vorzugsweise 20 bis 45ºC. die Reaktionszeit beträgt 1 bis 1000 Stunden. Das α-Hydroxy- γ-butyrolacton und Ethylacetat, der Fettsäurevinylester oder das Triglycerid werden geeigneterweise in einem Molverhältnis von 1:0,5 bis 1:10, vorzugsweise 1:0,5 gemischt.
- Gegebenenfalls kann man n-Hexan, n-Heptan, Benzol, Toluol, Ethylether etc. als Lösungsmittel verwenden, durch welches die Esteraseaktivität nicht inhibiert wird. Das Lösungsmittel kann unverwendet sein.
- Nach Durchführung der Umesterungsreaktion kann man die Esterase in einem herkömmlichen Filtrierschritt entfernen und unverändert wiederverwenden. Nach dem Konzentrieren des Filtrats kann man optisch aktives α-Hydroxy-γ-butyrolacton und optisch aktives α-Acyloxy-γ-butyrolacton durch Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie trennen. Wenn diese Lactone eine unzureichende optische Reinheit aufweisen, wird das jeweilige Lacton erneut umgeestert (im Fall der Acyl-Verbindung, nachdem die Acyl-Gruppe hydrolysiert wurde), um eine hochgradig optisch reine Verbindung zu erhalten.
- Das erhaltene optisch aktive α-Hydroxy-γ-butyrolacton kann durch die Reaktion mit Ethylalkohol, der mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff gesättigt ist, zur Herstellung eines optisch aktiven 4-Chlor-3-hydroxybutansäureesters oder eines optisch aktiven 4-Brom-3-hydroxybutansäureesters führen.
- Ferner kann optisch aktives α-Hydroxy-γ-butyrolacton durch die Reaktion mit Trimethylsilylchlorid und Natriumjodid oder Trimethylsilyljodid zur Herstellung von optisch aktivem 4- Jod-2-hydroxybutansäureester führen.
- Darüber hinaus kann optisch aktives α-Hydroxy-γ-butyrolacton durch die Reaktion mit Trimethylsilylcyanid zur Herstellung eines optisch aktiven 4-Cyano-2-hydroxybutansäureesters führen. Anderenfalls kann es zu der Herstellung von optisch aktiven 4-Cyano-2-hydroxybutansäureester durch Cyanieren von optisch aktivem 4-Halogen-2-hydroxybutansäureester führen.
- Unter Einsatz des zuvor beschriebenen Verfahrens kann man die R- und die S-Verbindung des optisch aktiven 4-substituierten 2-Hydroxybutansäureesters erhalten.
- Die optisch aktiven 4-substituierten 2-Hydroxybutansäureester der vorliegenden Erfindung sind als Ausgangsstoffe zur medizinischen Versorgung nützlich und anwendbar. Beispielsweise kann man optisch aktive Guanin-Derivate (Patentanmeldung der Vereinigten Staaten US 4 495 190 etc.), die als physiologisch aktive Stoffe nützlich sind, erhalten. Anderenfalls kann man im Hinblick auf Calciumkanalblocker (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 61-87503 etc.) optisch aktive Stoffe erhalten, von denen eine erhöhte Aktivität zu erwarten ist.
- Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung genauer, auch wenn bei praktischen Anwendungen diese nicht immer präzise sind.
- Man gab eine Mischung aus 15,3 g racemischen α-Hydroxy-γ- butyrolacton, 6,5 g Vinylacetat und 5 g Lipase PS (hergestellt von Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) in einen 100 ml Kolben. Die Mischung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem man die Lipase PS durch Filtration entfernt hatte, wurde das Filtrat konzentriert und man erhielt etwa 40 g Flüssigkeit. Die Flüssigkeit wurde säulenchromatographiert (Toluol/Ethylacetat (10/1)) und 5,2 g S-(-)-α-Hydroxy-γ-butyrolacton ([α]D = -57,6º (c = 1,22; CHCl&sub3;), 99 % ee) und 7,2 g R-(+)-α-Acetyloxy-y-butyrolacton ([α]D = +32,6º (c = 0,87; CHC1&sub3;), 70 % ee) wurden abgetrennt.
- Man löste R-(+)-α-Acetyloxy-y-butyrolacton in einer Lösungsmittelmischung aus 50 ml 1,4-Dioxan und 30 ml Ethanol, und gab 3,8 g Kaliumcarbonat hinzu. Die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem man die Mischung mit Salzsäure neutralisiert hatte, wurde das Salz durch Filtration entfernt. Darüber hinaus wurde nach dem Entfernen des Ethanols das Filtrat durch Destillation gereinigt, wobei man 6,1 g R-(+)-α-Hydroxy-γ-butyrolacton erhielt.
- Man löste 1,6 g R-(+)-α-Hydroxy-γ-butyrolacton (90 % ee) in 200 ml Ethanol und gab die Lösung in einen 300 ml Dreihalskolben. Chlorwasserstoffgas wurde in den Dreihalskolben eingeblasen und man rührte die Lösung unter gesättigten Bedingungen bei Raumtemperatur über Nacht. Nachdem man das Chlorwasserstoffgas gründlich entfernt hatte, dadurch daß Stickstoff durch die Lösung geblasen wurde, destillierte man Ethanol ab und extrahierte den Rückstand mit Ether. Die Ether-Phase wurde zweimal mit Natriumbicarbonat und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nachdem man die Ether-Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet hatte, wurde der Ether abdestilliert. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, wobei man 2,1 g des gewünschten R-(+)-4-Chlor-2- hydroxybutansäureethylesters erhielt. Die Verbindung hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:
- Siedepunkt: 112ºC/17 mmHg
- Spezifische Drehung: [α]D +6,1º (c = 1,9; CHC1&sub3;).
- Man löste 1,6 g S-(-)-α-Hydroxy-γ-butyrolacton (90 % ee) in 200 ml Ethanol und gab die Lösung in einen 300 ml Dreihalskolben. Chlorwasserstoffgas wurde in den Dreihalskolben eingeblasen und man rührte die Lösung unter gesättigten Bedingungen bei Raumtemperatur über Nacht. Nachdem man das Chlorwasserstoffgas gründlich entfernt hatte, dadurch daß Stickstoff durch die Lösung geblasen wurde, destillierte man Ethanol ab und extrahierte den Rückstand mit Ether. Die Etherphase wurde mit Natriumbicarbonat und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nachdem man die Etherphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet hatte, wurde der Ether abdestilliert. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, wobei man 2,0 g des gewünschten S-(-)-4-Chlor-2-Hydroxybutansäureethylesters erhielt. Die Verbindung hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
- Siedepunkt: 101ºC/13 mmHg
- Spezifische Drehung: [α]D = -6,7º (c = 1,2; CHCl&sub3;).
- Man gab 20 ml einer Lösung von Trimethylsilylchlorid in Acetonitril langsam zu 50 ml einer Acetonitril-Lösung, die 1,3 g R-(+)-α-Hydroxy-γ-butyrolacton (70 % ee) und 5,7 g Natriumjodid enthielt. Nachdem man die Lösung 14 h unter Rückfluß erhitzt hatte, tropfte man 10 ml Ethanol zu und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 10 min.
- Man destillierte das Acetonitril ab und gab Ether zum Rückstand. Die Etherphase wurde mit Natriumbicarbonat und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nachdem man die Ether-Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet hatte, wurde der Ether abdestilliert. Man erhielt 0,73 g des gewünschten R-(+)-4-Jod-2-hydroxybutansäureethylesters.
- Spezifische Drehung: [α]D = +4,0º (c = 1,15; CHCl&sub3;).
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel (Ia)
dargestellten optisch aktiven 4-substituierten 2-
Hydroxybutansäureesters:
worin X Cl oder Br ist, R Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen ist und * ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom anzeigt,
umfassend das Kontaktieren einer Verbindung der Formel:
worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt, mit
einem mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff
gesättigten Alkylalkohol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
bei Raumtemperatur, um die folgenden Reaktionen
durchzuführen: (1) das Ringöffnen der Verbindung der
Formel (II), (2) das Einführen eines von besagtem
Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff stammenden
Chlorions oder Bromions in die vierte Position des so
erhaltenen ringgeöffneten Intermediats der Verbindung
der Formel (II) und (3) das Einführen einer von besagtem
Alkylalkohol stammenden Alkyl-Gruppe in den Carbonyloxy-
Abschnitt des so erhaltenen ringgeöffneten Intermediats
der Verbindung der Formel (II) in einem Schritt,
das Blasen von Stickstoffgas durch die resultierende
Lösung, um darin verbliebenes Chlorwasserstoffgas zu
entfernen und das Abdestillieren des Alkylalkohols.
2. Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel (Ib)
dargestellten optisch aktiven 4-substituierten 2-
Hydroxybutansäureesters:
worin R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und *
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt,
umfassend das Kontaktieren einer Verbindung mit der
Formel:
worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt,
mit Trimethylsilylcyanid, um die folgenden Reaktionen
durchzuführen: (1) Ringöffnen der Verbindung der Formel
(II), (2) das Einführen eines aus besagter
Trimethylsilyl-Verbindung stammenden CN-Ions in die
vierte Position des so erhaltenen ringgeöffneten
Intermediats der Verbindung der Formel (II) und (3) das
Einführen einer aus einem Alkylalkohol mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen stammenden Alkyl-Gruppe in den
Carbonyloxy-Abschnitt des so erhaltenen ringgeöffneten
Intermediats der Verbindung der Formel (II).
3. Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel (Ic)
dargestellten optisch aktiven 4-substituierten 2-
Hydroxybutansäureesters:
worin R Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und *
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt,
umfassend das Kontaktieren einer Verbindung der Formel:
worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt,
mit Trimethylsilylchlorid und Natriumjodid in einem
Lösungsmittel, um die folgenden Reaktionen
durchzuführen: (1) das Ringöffnen der Verbindung der
Formel (II) und (2) das Einführen eines aus besagtem
Natriumjodid stammenden Jodions in die vierte Position
des so erhaltenen ringgeöffneten Intermediats der
Verbindung der Formel (II) und das Kontaktieren des so
erhaltenen, ein eingeführtes Jodion aufweisenden,
ringgeöffneten Intermediats mit einem Alkylalkohol mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen, um eine aus besagtem Alkyl-
Rest stammende Alkyl-Gruppe in den Carbonyloxy-Abschnitt
des besagten, ein eingeführtes Jodion aufweisenden,
ringgeöffneten Intermediats einzuführen.
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