JPH01132399A - 光学活性な不飽和アルコール及びそのエステル体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、光学活性化合物（生理活性物質や機能性材料
等）の出発物質あるいは中間体となる光学活性な不飽和
アルコール及びそのエステル体の製造法εこ関するもの
である。− 〔従来の技術と発明が解決しようとする問題点〕光学活
性な不飽和アルコールは、医薬、農薬、液晶化合物など
の出発物質あるいは中間体として有用なものであるが、
医薬、農薬、液晶化合物などが充分な活性あるいは特性
を示すためには、光学純度が高くなければならない。

従来、光学活性な不飽和アルコールを得るには、通常の
合成化学的手法により得られたうセミ体を光学分割する
か、不斉合成を行うか、あるいは光学活性な出発物質か
ら立体特異的手法で合成するかしなければならず、工程
が繁雑であり、工業的には不利なものが殆どであった。

例えば、不斉合成により、光学活性な不飽和アルコール
を得る手法として、寺島らの方法（ケミストリー・ファ
ルマシア・プルティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ、、　３１（３）、　８３７　（１９８３））が
ある。彼らは、水素化リチウムアルミニウムとエフェド
リン誘導体の反応生成物を触媒としたα、β−不飽和ケ
トンの不斉還元により、光学活性な不飽和アルコールを
得ている。しかし、この手法は反応温度が−１００”Ｃ
と低く工業的には不利である。

一方、光学分割により光学活性なアルコールを得る手法
としては、吉川らの方法（特開昭６２−１６６８９８）
などがある。これは生化学的手法を用いた光学活性なア
ルコールの製造法に関するものであるが、基質が飽和ア
ルコールに限られている。この様な酵素、微生物を用い
る反応は、基質特異性があり、反応機構の解明が不充分
なことから、特定の基質について立体選択性の予測をす
ることは不可能である。そのため、本発明の目的物であ
る光学活性な不飽和アルコールについては、生化学的手
法の有用性は不明であった。

また本発明の目的物である不飽和アルコールは、飽和ア
ルコールと異なり、分子内に二重結合を持つことから官
能基の導入、置換が可能であり、複数の不斉中心を持っ
た有用な化合物を創製することができる。例えば、香月
、シャープレス　（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）らの方法（ジ
ャーナル・イン・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
４　Ｕ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）１０３、６
２３７　（１９８１））がある。彼らは、不飽和アルコ
ールの二重結合部位を酸化してエポキシドとし、新たに
二つの不斉中心を導入している。

本発明で得られる光学活性な不飽和アルコールを用いれ
ば、三点の不斉中心を制御することが可能である。

以上のことにより、工業的に有利な方法で、しかもより
必要性の高い光学活性な不飽和アルコールを得る技術の
開発が望まれてきた。

本発明は、工業的に有利な方法で光学活性な不飽和アル
コール及びエステル体を製造することを目的とするもの
で、特にこれらの化合物をラセミ体から製造することを
目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち、本発明は一般式： ％式％ （Ｒは、水素原子、シアノ基、炭素数１〜２０のアルキ
ル基、アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基
、トリアルキルシリル基、及び（Ｘ＋、Ｘｚ、Ｘａ、Ｘ
４．Ｘｓは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミ
ノ基、炭素数１〜２０のアルキル基及びアルコキシ基の
中から選ばれる）から選ばれ、ｎはＯ〜１０であり、二
重結合による異性体は、Ｅ一体及びＺ一体を問わない）
で表される（Ｒ，Ｓ）−化合物に作用してＲ一体及びＳ
一体のどちらか一方の化合物と優先的にエステルとエス
テル交換させる能力を有する酵素の存在下に、実質的に
水分の存在しない条件下で、前記（Ｒ，Ｓ）−化合物と
、前記エステルを反応させエステル交換反応を行い、Ｒ
一体及びＳ一体のどちらか一方に富む光学活性な不飽和
アルコール及びそのエステル体に分割して、前記一般式
で表される光学活性なアルコールとそのエステル体を製
造する方法である。

本発明は、水分の存在しない条件下で反応を行い、かつ
水分の代わりとなる低級アルコールも必要としないこと
から、生成されるエステルの加水分解や目的物でないエ
ステルの生成等の副反応を起こさない。更に直接酵素を
用い、有機溶媒中で反応を行うため、微生物汚染が起こ
らず、特別な装置、防腐剤、滅菌処理などの必要がなく
、開放系で反応を行なえ、酵素を有機溶媒中で安定に保
ち、反応後の容易な分離、再使用が可能である。

ｉだ、酵素反応における基質濃度の低さも、本発明では
、通常の有機反応と同等かそれ以上の高い基質濃度で行
える。

次に本発明について詳細に述べる。

本発明において使用されるアルコールは前記−般式で表
される（Ｒ，Ｓ）−化合物であり、式中に二重結合を含
むことを特徴としており、特別な処理をしなくても使用
できる。

また、本発明において使用されるエステルは、容易に入
手できるものでよく、好ましくはトリグリセリドであり
、このようなものとしては、例えばトリアセチン、トリ
プロピオニン、トリブチリン、トリステアリン、トリラ
ウリン、トリミリスチン、トリオレイン等を挙げること
ができる。所望ならば、プロピオン酸メチル、酪酸エチ
ル、ステアリン酸エチル、ラウリン酸トリクロロエチル
、ラウリン酸ブチル、エチレングリコールジアセテート
なども使用でき、特別な処理をしなくても良い。

また、本発明において用いられる酵素としては、（Ｒ，
Ｓ）−アルコールに作用してＲ一体、Ｓ一体のどちらか
一方のアルコールを優先的にエステルと不斉エステル交
換反応させる能力を有するものであり、中でもリパーゼ
、リポプロティンリパーゼ、あるいはエステラーゼなど
が好ましい。例えば市販されている酵素として次表に示
したものをあげることができる。

所望ならば、前記の反応を行う能力を有する酵素を産生
ずる微生物からその酵素を取り出し使用することができ
る。例えばその微生物として、アルスロバクタ−（Ａｒ
ｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）属、アクロモバクタ−（Ａｃｒ
ｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌ
　ｉｇｅｎｅｓ）属、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、カンディダ（Ｃａｎｄｉｄ
ａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｆ）属、シュウトモナス（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐ
ｕｓ）属等に属するものが挙げられる。

反応は、（Ｒ，Ｓ）−アルコールをエステルと混合しく
エステルにアルコールが難溶の場合は適当な有機溶媒、
例えばヘキサン、ヘプタン、トルエン、１．２−ジクロ
ロエタン等を加える）、酵素と効率良く接触させて行う
。

このときの反応温度は２０℃ないし７０℃、好ましくは
３０℃ないし４５℃の範囲である。反応時の圧力は、通
常常圧であるが、所望ならば加圧あるいは減圧にするこ
ともできる。反応時間は幅広く、５ないし２０００時間
であり、反応温度を高めたり、活性の高い（単位数の多
い）酵素を用いたり、基質濃度を変化させて反応時間を
短縮することもできる。

基質である（Ｒ，Ｓ）−アルコールとエステルの割合は
１：Ｏ，Ｓないし１：２（モル比）であり、好ましくは
１：１．１ないし１：１．５（モル比）である。

このようにして不斉エステル交換反応を行った後、酵素
は通常の濾過操作で除去することができ、そのまま再使
用することができる。濾液である反応液を減圧蒸留、あ
るいはカラムクロマトグラフィー等により光学活性なア
ルコールとエステルにそれぞれ分離することができ、さ
らに生成したエステルは、アルカリまたは酸加水分解に
より、前記の光学活性なアルコールとの対掌体となる光
学活性なアルコールとなる。

以上の操作により、Ｒ一体、Ｓ一体それぞれ、光学活性
な化合物を得ることができる。

〔発明の効果〕

この発明の効果を以下に記す。

■　エステル交換反応については実質上水分の存在しな
い条件で反応を行うことから、不必要なエステルの加水
分解が殆ど起こらない。

■　酵素の回収、再使用が容易に行える。

■　反応が比較的低温で、なおかつ開放系で行なえるた
め、特別の装置、材料を必要としない。

■　−段階の反応で高純度の光学活性体を得ることがで
きる。

■　緩衝液などを必要としないため、生化学的反応にも
関わらず基質濃度を高くでき、基質に対して大容量の反
応容器を必要としない。

〔実施例〕

次に本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明は
これらの実施例によって制限されるものではない。

実施例１ （ｉ）トランス−３−ヘプテン−２−オールの製造 マグネシウム７．３ｇにエーテル２０−を加えた溶液に
ヨウ化メチル４２．６ｇの５０ｍ１エーテル溶液を室温
で滴下した。１時間攪拌後、０℃に冷却してトランス−
２−ヘキセン−１−オン２４．５ｇの１００艷エーテル
溶液を１時間３０分かけて滴下し、水浴を取り外して更
に３０分間攪拌した。再び水浴で５℃まで冷却し、ｐＨ
８に調製した塩化アンモニウム水溶液６３ｍ１を１時間
かけて滴下した。反応溶液を濾過後、減圧下で濃縮し、
減圧蒸留して沸点７９〜８１°Ｃ／３６ｆｌＨｇのトラ
ンス−３−へブテン−２−オール１８．３ｇを得た。

（ｉｉ））ランス−３−ヘプテン−２−オールの光学分
割 酵素（天野製薬、リパーゼ「アマノＪ　Ｐ）　８．０ｇ
、（Ｒ，Ｓ）　−）ランス−３−ヘプテン−２−オール
１８．２ｇ　、およびトリブチリン５３．０ｇを三ツロ
フラスコに入れ、３５℃で５４時間攪拌した。攪拌終了
後、濾過して酵素を除去し、減圧蒸留により光学活性な
（Ｓ）−）ランス−３−へブテン−２−オール７．４ｇ
　（比旋光度〔α）ｆｔ’＝　　１１．３°（ｃ２．６
０、ＣＨＣｌ：＋））と光学活性な（Ｒ）−２−ブチリ
ルオキシ−トランス−３−ヘプテン１１．８ｇを得た。

更に、（Ｒ）−２−ブチリルオキシ−トランス−３−ヘ
プテンをアルカリ加水分解し、（Ｒ）−）ランス−３−
へブテン−２−オール（比旋光度〔α〕乙６−＋１２．
４°（ｃ３．８４、ＣＨＣｌ３））を得た。なお、これ
らの比旋光度は報告されているもの（Ｔｅ　ｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔ、、２４．４１２３〜４１２６　（１
９８３））より大きな値であった・ 実施例２ １−ブテン−３−オールの光学分割 実施例１に準じて、（１？、５）−１−ブテン−３−オ
ール２１．５ｇとトリブチリン９９．２ｇを１４４時間
反応させ、（Ｓｌ−１−ブテン−３−オール７．９ｇ（
比旋光度〔α）　Ｐ−＋６．７１°（ｎｅａｔ））と、
（Ｒ）−３−ブチリルオキシ−１−ブテン１８．８ｇを
得た。

更に（Ｒ）−３−ブチリルオキシ−１−ブテンをアルカ
リ加水分解して、（Ｒ）−１−ブテン−３＝オール（比
旋光度〔α〕’ｇ”＝　　１．０°（ｎｅａｔ））を得
た。

実施例３ トランス−１−フェニル−１−ブテン−３−オールの光
学分割 実施例１に準じて、（Ｒ，Ｓ）　−）ランス−１−フユ
ニルー１−ブテン−３−オール４．０ｇとトリブチリン
９．０ｇを１１８０時間反応させ、（Ｓ）−）ランス−
１−フェニル−１−ブテン−３−オール１．２ｇ（比旋
光度〔α：ｌ　ｇ４−−１９．１°（ｄ　、　１５、Ｃ
ＨＣｌ３））と、（Ｒ）−１−ランス−１−フェニル−
３−ブチリルオキシ−１−ブテン１．６ｇを得た。更に
（Ｒ）−トランス−１−フェニル−３−ブチリルオキシ
−１−ブテンをアルカリ加水分解して、（Ｒ）−トラン
ス−１−フェニル−１−ブテン−３−オール（比旋光度
〔α〕ｉ！’＝　＋３１．１°（ｃｏ、９３、ＣＨＣｌ
３））を得た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ＣＨ＿３ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＝ＣＨＲ（
   Ｒは、水素原子、シアノ基、炭素数１〜２０のアルキル
   基、アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、
   トリアルキルシリル基、及び▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （Ｘ＿１，Ｘ＿２，Ｘ＿３，Ｘ＿４，Ｘ＿５は、水素原
   子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜２
   ０のアルキル基及びアルコキシ基の中から選ばれる）か
   ら選ばれ、ｎは０〜１０であり、二重結合による異性体
   は、Ｅ−体及びＺ−体を問わない）で表される化合物に
   作用してＲ−体及びＳ−体のどちらか一方の化合物と優
   先的にエステルとエステル交換させる能力を有する酵素
   の存在下に、実質的に水分の存在しない条件下で、前記
   （Ｒ，Ｓ）−化合物と、前記エステルを反応させエステ
   ル交換反応を行い、Ｒ−体及びＳ−体のどちらか一方に
   富む光学活性な不飽和アルコール及びそのエステル体に
   分割することを特徴とする光学活性な不飽和アルコール
   及びそのエステル体の製造法。
2. （２）Ｒが、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、
   アルコキシカルボニル基、及び ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＿１，Ｘ＿２，Ｘ＿３，Ｘ＿４，Ｘ＿５は、水素原
   子またはハロゲン原子である）から選ばれ、ｎは０また
   は１であり、二重結合による異性体は、Ｅ−体である特
   許請求の範囲第１項記載の光学活性化合物の製造法。
3. （３）エステルがトリグリセリドである特許請求の範囲
   第１項または第２項記載の光学活性化合物の製造法。