CN111892483B - 一种拆分d，l-薄荷醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拆分D，L‑薄荷醇的方法，包括以下步骤：S1.将反应釜中加入甲苯、对甲苯磺酸以及苯甲酸，然后在120℃‑125℃回流条件下滴加光学纯度1%‑25%的D,L‑薄荷醇，优选地，光学纯度10%‑25%的D,L‑薄荷醇，滴加时间为3h‑5h，全部加入后反应18‑20h后得到光学纯度1%‑25%的D,L‑苯甲酸薄荷酯；S2.将S1制备得到的光学纯度1%‑25%的D,L‑苯甲酸薄荷酯，依次经过重结晶I和重结晶II处理得到光学纯度为98.0%的L‑苯甲酸薄荷酯。此方法很好的解决了一般结晶带来的光学纯度低和产率低的问题。同时本方法摒弃单一溶剂，采用混合溶剂的方法，简单易操作，具有较大的冷却结晶温度区间，更加有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明主要应用于香精香料以及化工领域，特别涉及一种D,L-薄荷醇的拆分方法。
背景技术
薄荷醇俗称薄荷脑，其是一种重要的香料和医药原料。它是目前最有工业价值的手性化合物之一。获得薄荷脑的方法主要是依靠植物提取。薄荷脑具有8个异构体。其中左旋薄荷脑为无色透明、针状的晶体，具有轻快的，甜的刺激气味，其特征与胡椒的气味相似。同时具有阵痛、清凉、杀菌、止痒、等作用，其在食品、医药、化妆品、日用进行化工等行业，具有非常巨大的应用价值。目前，左旋薄荷脑主要来源于天然薄荷脑，约占薄荷脑年产总产量的70％，剩下的30％是通过有机合成得到。但是天然薄荷脑受到自然环境的影响很大，价格不稳定。而且随着自然环境的恶化和不断增长的劳动力成本，天然薄荷脑产量已经越来越少，人民日益增长的需求已经越来越难以得到满足。人工合成薄荷醇具有明显优势如性质稳定，价格波动小，具有明显的竞争优势。因此合成薄荷醇具有很好的经济前景。
目前世界上主要有两家公司进行人工合成左旋薄荷醇，分别是德国德之馨和日本的高砂公司。德国德之馨开发的Harrmann&Reimer工艺是目前世界上生产左旋薄荷醇产量最高的合成工艺，但是其缺点是单次的拆分效果不好，需要多次重复结晶。日本高砂公司的Takasago工艺，以BINAP–Rh(I)作为催化剂,利用不对称合成路线合成左旋薄荷醇，缺点是其中手性催化剂的不对称加氢反应，产业化技术难度大，同时手性催化剂价格昂贵。现在，国内还没有合成L-薄荷醇的企业。
专利CN1978659，US20020182674A1，CN104531823A，CN103614450A，CN106520898A和CN102796798A公开了通过酶或者微生物作为催化剂，通过对D,L-薄荷醇的不对称酯化或者D,L-薄荷醇酯的不对称水解进行拆分。但是可以用于手性拆分的脂肪酶和微生物种类比较少，同时纯化酶工艺比较复杂，酶的底物范围和大规模工业生产操作的稳定性存在很大问题，这些都限制了酶催化在工业生产上的应用，由酶催化得到的产品很稀少。
专利US3943181报告了将D,L-薄荷醇制备成D,L-苯甲酸薄荷酯类化合物后，在汽油中形成过饱和溶液，然后加入晶种进行诱导结晶，但这种方法需要外消旋的薄荷醇酯作为底物，得到的光学纯的薄荷醇酯的收率太低，仅为8％，需要多次重复诱导结晶，才能完全分离D,L-苯甲酸薄荷酯。
结晶技术是大规模化工业生产L-薄荷醇的最关键和最核心的技术，而现有技术要么存在收率低要么在工业生产上工艺复杂，导致工艺实现难度大。为此，我们提出了一种拆分D，L-薄荷醇的方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种拆分D，L-薄荷醇的方法，解决了一般结晶带来的光学纯度低和产率低的问题。同时本方法摒弃单一溶剂，采用混合溶剂的方法，简单易操作，具有较大的冷却结晶温度区间，更加有利于工业化生产，可以有效解决背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种拆分D，L-薄荷醇的方法，包括以下步骤：
S1.将反应釜中加入甲苯、对甲苯磺酸以及苯甲酸，然后在120℃-125℃回流条件下滴加光学纯度1％-25％的D,L-薄荷醇，优选地，光学纯度10％-25％的D,L-薄荷醇，滴加时间为3h-5h，全部加入后反应18-20h后得到光学纯度1％-25％的D,L-苯甲酸薄荷酯；
S2.将S1制备得到的光学纯度1％-25％的D,L-苯甲酸薄荷酯，依次经过重结晶I和重结晶II处理得到光学纯度为98.0％的L-苯甲酸薄荷酯；
S3.分别取重结晶I和重结晶II所得析出的固体，加入甲醇钠溶液和甲醇，反应后得到L-薄荷醇。
具体反应流程如下：
优选地，所述甲苯的加入量为D,L-薄荷醇含量的2-3倍，对甲苯磺酸摩尔当量为D,L-薄荷醇的5％-8％，苯甲酸摩尔量为D,L-薄荷醇的1.5倍。
进一步地，所述重结晶I中，将光学纯度为1％-25％左右的L-苯甲酸薄荷酯溶解于混合溶剂A中，20-30℃加热搅拌使得固体溶解，溶解后降温，待溶液浑浊后，加入相应光学纯度的晶种A，降温至10±2℃，有固体析出，搅拌3-5h抽滤。
优选地，所述重结晶II中，将重结晶I得到的D,L-苯甲酸薄荷酯溶解于混合溶剂B中，45-50℃加热搅拌使得固体溶解，溶解后降温，待溶液浑浊后，加入相应光学纯度的晶种B，降温至18±2℃，有固体析出，搅拌4h抽滤，抽滤后的滤液进行精馏，回收混合溶剂B和D,L-苯甲酸薄荷酯。
进一步地，所述重结晶I中混合溶剂A为甲醇/水或乙醇/水或异丙醇/水或丙醇/水，其中醇与水的混合比例为(1-10)：1，所述混合溶剂A的质量是D,L-苯甲酸薄荷酯质量的5-10倍。
进一步地，所述重结晶II中混合溶剂B为甲醇/水或乙醇/水或异丙醇/水或丙醇/水，其中醇与水的混合比例为(1-10)：1，所述混合溶剂B质量是D,L-苯甲酸薄荷酯质量的5-8倍。
优选地，所晶种A为纯的L-苯甲酸薄荷酯，加入量为D,L-苯甲酸薄荷酯质量的1％-10％。
优选地，所晶种B为纯的L-苯甲酸薄荷酯，加入量为D,L-苯甲酸薄荷酯质量的1％-10％。
进一步地，所述甲醇钠溶液浓度为30wt％，所述甲醇钠加入量是L-苯甲酸薄荷酯含量的10％-20％；甲醇加入的质量是L-苯甲酸薄荷酯质量的1-1.5倍。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
利用本发明提供的方法，所得的L-薄荷醇纯度均在98％以上，总产率能达到55％。此方法很好的解决了一般结晶带来的光学纯度低和产率低的问题。同时本方法摒弃单一溶剂，采用混合溶剂的方法，简单易操作，具有较大的冷却结晶温度区间，更加有利于工业化生产。
本方法具有收率高，成本低，操作简单，适合连续化、规模化的的工业生产特点，且整个工艺都环境友好，节能环保。
附图
图1为实施例1分离出的L-薄荷醇气相色谱图。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
以下实施例1所用的光学纯度10％的D,L-苯甲酸薄荷酯的制备过程如下：
将反应釜中加入甲苯2000g，50g对甲苯磺酸以及1500g苯甲酸，然后在120℃-125℃回流条件下滴加1000g光学纯度10％的D,L-薄荷醇，滴加时间为3h，全部加入后反应18h后得到光学纯度10％的D,L-苯甲酸薄荷酯；
以下实施例2-4所用的光学纯度16％的D,L-苯甲酸薄荷酯的制备过程如下：
将反应釜中加入甲苯2000g，50g对甲苯磺酸以及1500g苯甲酸，然后在120℃-125℃回流条件下滴加1000g光学纯度16％的D,L-薄荷醇，滴加时间为4h，全部加入后反应19h后得到光学纯度16％的D,L-苯甲酸薄荷酯；
实施例5-6用的光学纯度25％的D,L-苯甲酸薄荷酯的制备过程如下：
将反应釜中加入甲苯3000g，80g对甲苯磺酸以及1500g苯甲酸，然后在120℃-125℃回流条件下滴加1000g光学纯度25％的D,L-薄荷醇，滴加时间为5h，全部加入后反应20h后得到光学纯度25％的D,L-苯甲酸薄荷酯；
实施例1
重结晶I:在1L三口瓶中加入480g乙醇，120g水，60g光学纯度为10.0％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至25℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种3g，继续降温至8℃，在8℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为20.0g。
取其中5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为51.5％。
重结晶II:在1L三口瓶中加入480g乙醇，120g水，125g光学纯度为51.5％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至45℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种3g，继续降温至17℃，在17℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为80.0g。
取重结晶II所得其中的5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为98.1％。
实施例2
重结晶I:在1L三口瓶中加入480g乙醇，120g水，60g光学纯度为16.0％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至25℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种2g，继续降温至8℃，在8℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为20.5g。
取其中5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为55.3％。
重结晶II:在1L三口瓶中加入480g乙醇，120g水，125g光学纯度为55.3％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至45℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种1.5g，继续降温至17℃，在17℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为81.0g。
取重结晶II所得其中的5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为99.3％。
实施例3
重结晶I:在1L三口瓶中加入480g乙醇，120g水，60g光学纯度为16.0％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至25℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种1g，继续降温至8℃，在8℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为21.0g。
取其中5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为53.6％。
重结晶II:在1L三口瓶中加入480g乙醇，120g水，125g光学纯度为53.6％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至45℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种1.0g，继续降温至17℃，在17℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为81.5g。
取重结晶II所得其中的5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为98.8％。
实施例4
重结晶I:在1L三口瓶中加入480g乙醇，120g水，60g光学纯度为16.0％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至25℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种1g，继续降温至10℃，在10℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为21.2g。
取其中5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为55.0％。
重结晶II:在1L三口瓶中加入480g乙醇，120g水，125g光学纯度为55.0％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至45℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种1.0g，继续降温至20℃，在20℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为80.6g。
取重结晶II所得其中的5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为99.0％。
实施例5
重结晶I:在1L三口瓶中加入1200g乙醇，120g水，60g光学纯度为25.0％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至30℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种1g，继续降温至8℃，在8℃搅拌5h后抽滤，固体干燥后重量为20.6g。
取其中5g固体，加入0.5g 30％甲醇钠溶液，7.5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为55.4％。
重结晶II:在1L三口瓶中加入1200g乙醇，120g水，125g光学纯度为55.4％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至42℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种1.0g，继续降温至16℃，在16℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为78.5g。
取重结晶II所得其中的5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为99.2％。
实施例6
重结晶I:在1L三口瓶中加入120g乙醇，120g水，60g光学纯度为25.0％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至20℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种1g，继续降温至10℃，在10℃搅拌3h后抽滤，固体干燥后重量为22.3g。
取其中5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为54.7％。
重结晶II:在1L三口瓶中加入120g乙醇，120g水，125g光学纯度为54.7％的D,L-苯甲酸薄荷酯，开启搅拌，搅拌速度为280r/min，然后升温至45℃。待固体全部溶解后，开始冷却降温，待溶液开始浑浊后，加入晶种1.0g，继续降温至20℃，在20℃搅拌4h后抽滤，固体干燥后重量为77.9g。
取重结晶II所得其中的5g固体，加入1.0g 30％甲醇钠溶液，5g甲醇，在45℃搅拌3h，得到L-薄荷醇。将水解产物进行气相分析，L-薄荷醇的光学纯度为99.0％。
纯度鉴定
仪器:气相色谱仪安捷伦7820A；
色谱柱：CYCLODEX-B 112-2562；60m x250μm x0.25μm；
梯度升温的条件：115℃保持0min,每分钟升0.4℃，升到125℃，保持0min，然后每分钟升0.3℃，升到134℃(115-0-0.4-125-0-0.3-134)。
将实施例1制备出来的L-薄荷醇直接进样，进样量为0.1μl，得色谱图如图1，其余实施例鉴定方法同实施1。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.一种拆分D，L-薄荷醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将反应釜中加入甲苯、对甲苯磺酸以及苯甲酸，然后在120℃-125℃回流条件下滴加光学纯度1%-25%的D,L-薄荷醇，滴加时间为3h-5h，全部加入后反应18-20h后得到光学纯度1%-25%的D,L-苯甲酸薄荷酯；
S2.将S1制备得到的光学纯度1%-25%的D,L-苯甲酸薄荷酯，依次经过重结晶I和重结晶II处理得到光学纯度为98.0%的L-苯甲酸薄荷酯；
S3.分别取重结晶I和重结晶II所得析出的固体，加入甲醇钠溶液和甲醇，反应后得到L-薄荷醇;
所述重结晶I中，将光学纯度为1%-25%的L-苯甲酸薄荷酯溶解于混合溶剂A中; 所述重结晶II中，将重结晶I得到的D,L-苯甲酸薄荷酯溶解于混合溶剂B中；所述混合溶剂A、混合溶剂B为甲醇/水或乙醇/水或异丙醇/水或丙醇/水。
2.根据权利要求1所述的一种拆分D，L-薄荷醇的方法，其特征在于：所述甲苯的加入量为D,L-薄荷醇含量的2-3倍，对甲苯磺酸摩尔当量为D,L-薄荷醇的5%-8%，苯甲酸摩尔量为D,L-薄荷醇的1.5倍。
3.根据权利要求1所述的一种拆分D，L-薄荷醇的方法，其特征在于：所述重结晶I，于20-30℃加热搅拌使得固体溶解，溶解后降温，待溶液浑浊后，加入相应光学纯度的晶种A，降温至10±2℃，有固体析出，搅拌3-5h抽滤。
4.根据权利要求1所述的一种拆分D，L-薄荷醇的方法，其特征在于：所述重结晶II，于45-50℃加热搅拌使得固体溶解，溶解后降温，待溶液浑浊后，加入相应光学纯度的晶种B，降温至18±2℃，有固体析出，搅拌4h抽滤，抽滤后的滤液进行精馏，回收混合溶剂B和D,L-苯甲酸薄荷酯。
5.根据权利要求1所述的一种拆分D，L-薄荷醇的方法，其特征在于：所述醇与水的混合比例为（1-10）：1，所述混合溶剂A的质量是D,L-苯甲酸薄荷酯质量的5-10倍。
6.根据权利要求1所述的一种拆分D，L-薄荷醇的方法，其特征在于：所述醇与水的混合比例为（1-10）：1，所述混合溶剂B质量是D,L-苯甲酸薄荷酯质量的5-8倍。
7.根据权利要求3所述的一种拆分D，L-薄荷醇的方法，其特征在于：所晶种A为纯的L-苯甲酸薄荷酯，加入量为D,L-苯甲酸薄荷酯质量的1%-10%。
8.根据权利要求4所述的一种拆分D，L-薄荷醇的方法，其特征在于：所晶种B为纯的L-苯甲酸薄荷酯，加入量为D,L-苯甲酸薄荷酯质量的1%-10%。
9.根据权利要求1所述的一种拆分D，L-薄荷醇的方法，其特征在于：所述甲醇钠溶液浓度为30wt%，所述甲醇钠加入量是L-苯甲酸薄荷酯含量的10%-20%；甲醇加入的质量是L-苯甲酸薄荷酯质量的1-1.5倍。
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