CN110563581A - 水杨酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水杨酸甲酯的制备方法。本发明制备的水杨酸甲酯纯度高、稳定性好，水杨酸甲酯的制备方法简单，产品质量稳定，环境污染小，适宜进一步推广应用。

Description

水杨酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及水杨酸甲酯的制备方法。
背景技术
水杨酸甲酯俗称冬绿油，又称为桦木油、甜桦油、柳酸甲酯、茶籽油，分子式为C8H8O3，分子量为152.15，是一种无色或浅黄色、或浅黄红色透明油状液体，有强烈的冬青油香气。临床上水杨酸甲酯用途极为广泛，包含水杨酸甲酯的药物制剂极多，常作外用皮肤科用药，具有镇痛、消炎、杀菌作用，因可产生局部刺激，很少内服。敷于皮肤易吸收，其搽剂、软膏等可用于急性风湿性关节炎、腰痛及肌肉痛，亦可用于止痒。
本发明人在长期对水杨酸甲酯的大量研究过程中意外的获得了一种水杨酸甲酯的其制备方法，通过该方法制备的水杨酸甲酯纯度高、杂质含量低、具有极高的质量稳定性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种水杨酸甲酯的制备方法。
本发明所述的水杨酸甲酯的制备方法是以水杨酸、甲醇为原料，以浓硫酸作为催化剂进行酯化反应然后精馏制备得到；
优选地，水杨酸、甲醇、浓硫酸的用量质量比为：水杨酸：甲醇：浓硫酸=40:17:9.4。
在本发明所述水杨酸甲酯制备方法酯化制备过程中，水杨酸、甲醇、浓硫酸三者用量比例，对水杨酸甲酯合成收率及纯度有着极大的影响，以下表格1用以说明：
表1 不同比例原料、催化剂用量的影响
配料比 1 2 3 4
水杨酸 40 40 39 40
甲醇 17 17.5 17 17
浓硫酸 9.4 9.4 9.4 9.6
收率（%） 82.3 77.2 78.4 79.1
纯度（%） 99.7 96.3 96.9 97.8
由表1的结果可以看出，本发明所述的水杨酸甲酯制备工艺水杨酸、甲醇、浓硫酸用量比取得了最好的技术效果，三者比例即使发生微小的变化，也会造成显著差异。
本发明所述的水杨酸甲酯制备方法还包括如下步骤：
（1）水杨酸粗品制备
在反应釜中加入甲醇、水杨酸，搅拌，控温35℃以下缓慢滴加浓硫酸，滴完加热回流反应6小时；然后，加热至95±1℃，保持45分钟；然后冷却至常温，搅拌下滴加纯化水，充分搅拌30分钟，静置30分钟分液，分出酸性水层，得到油层；
将油层加入到反应釜中，加入纯化水，常温搅拌下滴加碳酸钠溶液，调pH至9～10，继续搅拌30分钟；然后静置30分钟，分出碱性水层，得到油层（即水杨酸甲酯粗品） ；
（2）精制
开启真空泵，油层（水杨酸甲酯粗品）加入蒸馏釜，启动搅拌；待蒸馏釜至真空度（≥-0.093mpa），设定温度130±1℃，减压蒸馏，收集低沸物；
低沸物收集完毕后，将温度设定升至155±1℃，馏头气相温度110℃开始收集产品，观察到气相温度直线下降，无液体流出时为蒸馏终点，将所得的油层灌装，即得水杨酸甲酯精制品。
优选地，步骤（1）、步中加入的纯化水的用量为甲醇用量的1.25倍。
优选地，步骤（1）中加热回流反应6小时，加热的温度为73℃。
优选地，步骤（1）碳酸钠溶液的浓度为10%（g/100ml）。
需要说明的是，水杨酸甲酯制备过程中受很多因素的影响，反应温度、时间、反应物浓度、蒸馏条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，例如：在水杨酸甲酯粗品制备过程中甲醇、水杨酸、浓硫酸、纯化水、碳酸钠用量比、反应温度超出本发明所述范围，水杨酸甲酯精制过程中蒸馏气压、蒸馏温度范围等这些变化，即使很微小的变化都对水杨酸甲酯合成的质量及效果产生重大影响，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的水杨酸甲酯制备方法，以上本发明所述的制备过程中的每一个控制参数要点对结果至关重要。
具体实施方式：
实施例1 水杨酸甲酯的制备
（1）水杨酸粗品制备
在反应釜中加入80Kg的甲醇、34Kg的水杨酸，搅拌，控温35℃以下缓慢滴加18.8Kg浓硫酸，滴完加热至73℃回流反应6小时；然后，加热至94℃，保持45分钟；然后冷却至常温，搅拌下滴加100Kg的纯化水，充分搅拌30分钟，静置30分钟分液，分出酸性水层，得到油层；
将油层加入到反应釜中，加入100Kg的纯化水，常温搅拌下滴加10%碳酸钠溶液，调pH至9.0，继续搅拌30分钟；然后静置30分钟，分出碱性水层，得到油层（即水杨酸甲酯粗品） ；
（2）精制
开启真空泵，油层（水杨酸甲酯粗品）加入蒸馏釜，启动搅拌；待蒸馏釜至真空度（≥-0.093mpa），设定温度129℃，减压蒸馏，收集低沸物；
低沸物收集完毕后，将温度设定升至154℃，馏头气相温度110℃开始收集产品，观察到气相温度直线下降，无液体流出时为蒸馏终点，将所得的油层灌装，即得水杨酸甲酯精制品。
水杨酸甲酯纯度：99.9%，收率：83.0%。
实施例2 水杨酸甲酯的制备
（1）水杨酸粗品制备
在反应釜中加入80Kg的甲醇、34Kg的水杨酸，搅拌，控温35℃以下缓慢滴加18.8Kg浓硫酸，滴完加热至73℃回流反应6小时；然后，加热至96℃，保持45分钟；然后冷却至常温，搅拌下滴加100Kg的纯化水，充分搅拌30分钟，静置30分钟分液，分出酸性水层，得到油层；
将油层加入到反应釜中，加入100Kg的纯化水，常温搅拌下滴加10%碳酸钠溶液，调pH至10，继续搅拌30分钟；然后静置30分钟，分出碱性水层，得到油层（即水杨酸甲酯粗品） ；
（2）精制
开启真空泵，油层（水杨酸甲酯粗品）加入蒸馏釜，启动搅拌；待蒸馏釜至真空度（≥-0.093mpa），设定温度131℃，减压蒸馏，收集低沸物；
低沸物收集完毕后，将温度设定升至156℃，馏头气相温度110℃开始收集产品，观察到气相温度直线下降，无液体流出时为蒸馏终点，将所得的油层灌装，即得水杨酸甲酯精制品。
水杨酸甲酯纯度：99.9%，收率：82.8%。
实施例3 水杨酸甲酯的制备
（1）水杨酸粗品制备
在反应釜中加入加入80Kg的甲醇、34Kg的水杨酸，搅拌，控温35℃以下缓慢滴加18.8Kg浓硫酸，滴完加热至73℃回流反应6小时；然后，加热至95℃，保持45分钟；然后冷却至常温，搅拌下滴加100Kg的纯化水，充分搅拌30分钟，静置30分钟分液，分出酸性水层，得到油层；
将油层加入到反应釜中，加入100Kg的纯化水，常温搅拌下滴加10%碳酸钠溶液，调pH至9.5，继续搅拌30分钟；然后静置30分钟，分出碱性水层，得到油层（即水杨酸甲酯粗品） ；
（2）精制
开启真空泵，油层（水杨酸甲酯粗品）加入蒸馏釜，启动搅拌；待蒸馏釜至真空度（≥-0.093mpa），设定温度130℃，减压蒸馏，收集低沸物；
低沸物收集完毕后，将温度设定升至155℃，馏头气相温度110℃开始收集产品，观察到气相温度直线下降，无液体流出时为蒸馏终点，将所得的油层灌装，即得水杨酸甲酯精制品。
水杨酸甲酯纯度：99.9%，收率：83.1%。
本发明提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的水杨酸甲酯
样品2：市售的水杨酸甲酯
将样品1～2进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表2。
表2 水杨酸甲酯加速试验结果
由表2的结果可以看出，本发明制备的水杨酸甲酯稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的水杨酸甲酯化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。

Claims (5)

1.一种水杨酸甲酯的制备方法，其特征在于：是以水杨酸、甲醇为原料，以浓硫酸作为催化剂进行酯化反应然后精馏制备得到，其中水杨酸、甲醇、浓硫酸的用量质量比为：水杨酸：甲醇：浓硫酸=40:17:9.4。
2.根据权利要求1所述的水杨酸甲酯的制备方法，其特征在于还包括以下步骤：
（1）水杨酸粗品制备：
在反应釜中加入甲醇、水杨酸，搅拌，控温35℃以下缓慢滴加浓硫酸，滴完加热回流反应6小时；然后，加热至95±1℃，保持45分钟；然后冷却至常温，搅拌下滴加纯化水，充分搅拌30分钟，静置30分钟分液，分出酸性水层，得到油层；
将油层加入到反应釜中，加入纯化水，常温搅拌下滴加碳酸钠溶液，调pH至9～10，继续搅拌30分钟；然后静置30分钟，分出碱性水层，得到油层（即水杨酸甲酯粗品）；
（2）精制：
开启真空泵，油层（水杨酸甲酯粗品）加入蒸馏釜，启动搅拌；待蒸馏釜至真空度（≥-0.093mpa），设定温度130±1℃，减压蒸馏，收集低沸物；
低沸物收集完毕后，将温度设定升至155±1℃，馏头气相温度110℃开始收集产品，观察到气相温度直线下降，无液体流出时为蒸馏终点，将所得的油层灌装，即得水杨酸甲酯精制品。
3.根据权利要求2所述的水杨酸甲酯的制备方法，其特征在于：
步骤（1）中加热回流温度为73℃。
4.根据权利要求2所述的水杨酸甲酯的制备方法，其特征在于：
步骤（1）、中加入的纯化水的量为甲醇量的1.25倍。
5.根据权利要求2所述的水杨酸甲酯的制备方法，其特征在于：
步骤（1）中碳酸钠溶液的浓度为10%。
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