CN113292542A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质及其制备方法 - Google Patents

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徐形典
贺江华
张志勇
陈磊
吴仲武
杜文立
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Abstract

本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质及其制备方法，具体步骤如下：瑞舒伐他汀中间体RSV02经酸性条件与二氢呋喃生成化合物2；化合物2在酸性条件下分离纯化得到式1所示化合物。本发明方法合成路线短，操作简单，通过控制药品瑞舒伐他汀钙的杂质含量，进而提高药品瑞舒伐他汀钙的质量。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质及 其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司开发，于2002年11月首先在荷兰 批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，于2006年在中国获得批准并上市， 目前已在众多国家上市，是广泛使用的他汀类药物之一。
杂质是影响药品质量的一个重要因素，在药品质量研究过程中，必须确认 杂质的结构和控制杂质的含量。在药品申报注册中，根据FDA及CFDA的要 求必须对成品中的杂质进行严格的控制，对出现在最终产品的杂质必须进行结 构分析及质量控制，其来源和去除需要在注册文件中进行描述。一般药物中的 杂质多数具有潜在生物活性，有的与药品相互作用，能影响药物安全性及效能， 甚至产生毒性作用。瑞舒伐他汀钙中间体杂质可作为对照品应用于磷酸西格列 汀生产工艺中的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制瑞舒 伐他汀钙药品的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质及其制备方法，控制 药品瑞舒伐他汀钙的杂质含量，进而提高药品瑞舒伐他汀钙的质量。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质，结构如式1所示：
Figure BDA0003084414550000021
本申请发明人在合成瑞舒伐他汀钙过程中，用含有二氢呋喃的四氢呋喃作 为溶剂时，由于溶剂中二氢呋喃含量过大造成该杂质产生，由于该结构与瑞舒 伐他汀钙的中间体比较近似，在后续反应中会参加反应，最终传递到成品中影 响产品的质量，因此提供该杂质得制备方法对于杂质得控制具有重要意义。
另一方面，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，具体步 骤如下：
1)瑞舒伐他汀中间体RSV02经酸性条件与二氢呋喃生成化合物2；
2)化合物2在酸性条件下分离纯化得到式1所示化合物。
Figure BDA0003084414550000022
进一步地，步骤1)中，所述酸性条件为盐酸溶液、硫酸溶液或硝酸溶液。
进一步地，步骤1)中，所述酸性条件的pH值为3～6，进一步地，优选为 3～4。
进一步地，步骤1)中反应温度在30～40℃，反应时间为26～30h。
进一步地，步骤2)中，反应温度在20～30℃。
进一步地，所述分离纯化过程如下：将反应液用醚类溶剂萃取后减压浓缩， 经柱层析分离后浓缩得到。
进一步地，所述醚类溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、 乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或其组合。
进一步地，所述萃取次数为3次。
进一步地，所述柱层析的洗脱液为：V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:5。
进一步地，所述方法为：步骤一：室温下向反应瓶中加入瑞舒伐他汀中间 体RSV02和二氢呋喃，用10％的酸溶液调pH至3～4，反应液升温至30～40℃， 继续搅拌反应26h；
步骤二：TLC检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃；
步骤三：反应液用醚类溶剂萃取3次，合并有机相，有机相减压浓缩得到 油状物；
步骤四：油状物柱层析，洗脱液用V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:5，收集有 机相，浓缩得式1所示化合物。
本发明的反应机理如下所示：
Figure BDA0003084414550000031
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明首次公开瑞舒伐他汀杂质-式1所示化合物，对瑞舒伐他汀钙的质量 研究具有重要意义。
首次公开式1所示化合物的制备方法，为瑞舒伐他汀钙质量研究提供杂质 对照品，以监控产品质量。
本发明为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质 量提供一定帮助。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0003084414550000041
室温下向200mL反应瓶中加入10.00g瑞舒伐他汀中间体RSV02、100mL二 氢呋喃；用10％的盐酸溶液调pH至5～6之间，反应液升温至30～40℃，继续 搅拌反应26h；TLC检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，反应液用300mL 甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物12.50g，油 状物上柱，洗脱液用V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:5，收集有机相，浓缩得目标 杂质4.75g，纯度96.78％。
实施例2
室温下向200mL反应瓶中加入10.00g瑞舒伐他汀中间体RSV02、100mL 二氢呋喃；用10％的盐酸溶液调pH至3～4之间，反应液升温至30～40℃，继 续搅拌反应30h；TLC检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，反应液用300mL四氢呋喃萃取3次，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物12.80g， 油状物上柱，洗脱液用V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:5，收集有机相，浓缩得目 标杂质4.89g，纯度99.63％。
实施例3
室温下向200mL反应瓶中加入10.00g瑞舒伐他汀中间体RSV02、100mL 二氢呋喃；用10％的硫酸溶液调pH至4～5之间，反应液升温至30～40℃，继 续搅拌反应28h；TLC检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，反应液用 300mL乙二醇二甲醚萃取3次，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物 12.60g，油状物上柱，洗脱液用V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:5，收集有机相， 浓缩得目标杂质4.85g，纯度98.81％。
.NMR数据分析
Figure BDA0003084414550000051
仪器：瑞士Bruker AVANCE AV 600超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪；
样品测试：溶剂：CHCl3-d6；参考物：TMS(1H谱)、CHCl3-d6(13C谱)
结果：样品的1H-NMR(600MHz,CHCl3-d6)谱中共给出20个有效质子信 号，结合HSQC可知其包含6个芳香氢、以及四个甲基。13C-NMR(150MHz, CHCl3-d6)谱中共给出23组有效碳信号，代表26个碳原子，且低场碳信号的裂 分情况表明含有氟取代苯环。通过对1H-1HCOSY、HSQC和HMBC谱图数据 综合分析，对样品的碳氢数据进行了归属，见表1。
通过NMR数据分析，发现样品较瑞舒伐他汀多出四组碳氢信号δH4.71(1H, t,J＝4.2Hz)-δC101.5，δH1.79(2H,m)-δC31.7，δH1.71(2H,m)-δC26.7，δH3.68(2H, m)-δC62.7。在1H-1HCOSY谱中，δH4.71(1H,t,J＝4.2Hz)与δH1.79(2H,m)，δH 1.79(2H,m)与δH1.71(2H,m)，δH1.71(2H,m)与δH3.68(2H,m)具有相关。结合 在HMBC谱中观察到的δH4.71(1H,t,J＝4.2Hz)与δC76.0(C-15)、δC72.6(C-17)、 δC31.7、δC26.7的碳信号有远程相关，可以推测杂质FXB19003-43-01为瑞舒 伐他汀C-15，C-17位两羟基与4-羟基-2-丁酮生成的缩醛。在HMBC谱中，δH 1.79(2H,m)与δC101.5、δC26.7、δC62.7，δH1.71(2H,m)与δC31.7、δC62.7，δH3.68(2H, m)与δC26.7、δC31.7有远程相关，进一步验证了缩醛链的结构如下：
Figure BDA0003084414550000061
基于上述NMR数据分析，可确定样品的化学结构，如式1所示。
表1样品的1D与2D-NMR数据归属(600and 150MHz,CHCl3-d6)
Figure BDA0003084414550000062
Figure BDA0003084414550000071
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照 前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然 可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进 行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改 进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质，其特征在于，结构如式1所示：
Figure FDA0003084414540000011
2.一种权利要求1所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)瑞舒伐他汀中间体RSV02经酸性条件与二氢呋喃生成化合物2；
2)化合物2在酸性条件下分离纯化得到式1所示化合物。
Figure FDA0003084414540000012
3.根据权利要求2所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述酸性条件为盐酸溶液、硫酸溶液或硝酸溶液。
4.根据权利要求2所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述酸性条件的pH值为3～6。
5.根据权利要求2所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，步骤1)中反应温度在30～40℃，反应时间为26～30h。
6.根据权利要求2所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度在20～30℃。
7.根据权利要求2所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述分离纯化过程如下：将反应液用醚类溶剂萃取后减压浓缩，经柱层析分离后浓缩得到。
8.根据权利要求7所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或其组合。
9.根据权利要求7所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述柱层析的洗脱液为：V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:5。
10.根据权利要求2所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述方法为：
步骤一：室温下向反应瓶中加入瑞舒伐他汀中间体RSV02和二氢呋喃，用10％的酸溶液调pH至3～4，反应液升温至30～40℃，继续搅拌反应26h；
步骤二：TLC检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃；
步骤三：反应液用醚类溶剂萃取3次，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物；
步骤四：油状物柱层析，洗脱液用V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:5，收集有机相，浓缩得式1所示化合物。
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