CN113527244B - 一种5-甲基色酮衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种5-甲基色酮衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种5‑甲基色酮衍生物及其合成方法和应用，所述其结构式如下所示：
Figure DDA0003135731820000011
其中R1为
Figure DDA0003135731820000012
本发明以3,5‑二羟基甲苯作为原料，通过一系列化学反应合成了化合物1‑7和1‑8，该化合物对PTIO自由基的清除活性较高，IC50在11.97～13.50mM范围内，说明该化合物在制备PTIO清除剂等相关领域中具有良好的应用前景。

Description

一种5-甲基色酮衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种5-甲基色酮衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
色酮是一类含氧杂环化合物，具有苯并γ-吡喃环，它们是黄酮类化合物家族的一部分，在植物界广泛存在。色酮及其衍生物结构是多种天然产物和药物不可或缺的结构特征。这些杂环化合物表现出多种药理作用，其结构的改变提供了多样性，可用于寻找新的治疗药物。
研究认为，芦荟色酮类物质是一类具有开发潜力的天然物质，其生物活性主要有抑制酪氨酸酶、抗氧化和抗炎、抗菌等这几个方面。目前关于芦荟色酮的研究较少，对5-甲基色酮类化合物的报道则更少，但是其所具有的抗氧化、抑制酪氨酸酶的活性是不可忽视的。申请人早期研究中公开一种5-甲基色酮及其制备方法和应用(申请号2020111667917)，合成了一种芦荟色酮类化合物，该类化合物对酪氨酸酶具有很好的抑制活性。但是其对于DPPH自由基的清除能力较弱。此外，申请人还合成了一系列的5-甲基色酮衍生物，发现大部分化合物对PTIO自由基的清除活性普遍不高。
发明内容
鉴于现有技术的不足，为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种5-甲基色酮衍生物及其合成方法和应用。
本发明方案包括以下内容：
一种5-甲基色酮衍生物，其结构式如式(A)所示：
Figure BDA0003135731800000011
其中R1为
Figure BDA0003135731800000012
本发明还提供了上述5-甲基色酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)取化合物1-e-7或化合物1-e-8，将其与化合物1-c溶于二氯甲烷中，加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)，在0℃下加入EDC.HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，升至室温，搅拌反应；反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，取有机相，干燥，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离提纯，得到化合物1-f-7或化合物1-f-8；
其中，化合物1-c为
Figure BDA0003135731800000021
化合物1-e-7为
Figure BDA0003135731800000022
化合物1-e-8为
Figure BDA0003135731800000023
化合物1-f-7为
Figure BDA0003135731800000024
化合物1-f-8为
Figure BDA0003135731800000025
(2)取化合物1-f-7或化合物1-f-8，将其与氢氧化钠溶于DMSO(二甲基亚砜)中，搅拌反应；反应完毕后，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离纯化，得到化合物1-g-7或化合物1-g-8；
其中化合物1-g-7为
Figure BDA0003135731800000026
化合物1-g-8为
Figure BDA0003135731800000027
(3)化合物1-g-7或化合物1-g-8溶于1,4-二氧六环中，再滴加浓盐酸，加热到45℃，搅拌反应；反应结束后减压浓缩，洗涤，得到化合物1-7或化合物1-8；
其中化合物1-7为
Figure BDA0003135731800000028
化合物1-8为
Figure BDA0003135731800000029
优选的，步骤(1)中，化合物1-c，化合物1-e-7或化合物1-e-8，DMAP，EDC.HCl的摩尔比为20:24:20:40。
优选的，步骤(2)中，化合物1-f-7或化合物1-f-8，氢氧化钠的摩尔比为20：48。
优选的，步骤(1)中，柱层析的洗脱剂为体积比6:1的石油醚：乙酸乙酯。
优选的，步骤(2)中，柱层析的洗脱剂为体积比5:1的石油醚：乙酸乙酯。
优选的，步骤(3)中，化合物1-g-7或化合物1-g-8，浓盐酸的摩尔比为20:80。
优选的，步骤(1)和步骤(2)中，搅拌反应的时间是6h。
优选的，步骤(3)中，搅拌反应的时间是3h。
另一方面，本发明还提供了所述的5-甲基色酮衍生物在制备PTIO自由基清除剂方面的应用。
本发明所取得的有益效果：
本发明以3,5-二羟基甲苯作为原料，通过一系列化学反应合成了化合物1-7和1-8，该化合物对PTIO自由基的清除活性较高，IC50在11.94～13.50mM范围内，说明该化合物具在制备PTIO清除剂等相关领域中具有良好的应用前景。
本发明还公开了化合物1-7和1-8的合成方法，该合成方法产率高(90％以上)，合成线路相对简单，易操作且安全性较高。
附图说明
图1：化合物1-7的1H-NMR图；
图2：化合物1-7的13C-NMR图；
图3：化合物1-8的1H-NMR图；
图4：化合物1-7的13C-NMR图；
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
实施例1：化合物1-7的合成
合成路径：
Figure BDA0003135731800000041
化合物1-c(20mmol,5.080g)与化合物1-e-7(24mmol,3.024g)溶于70mL的二氯甲烷中，加入DMAP(20mmol,2.440g)，在0℃下加入EDC.HCl(40mmol,7.640g)，自然升至室温，磁力搅拌反应6h。反应结束后，二氯甲烷萃取反应液3次，取有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，浓缩物硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝6:1,v/v)，得到无色油状液体产物1-f-7。
将化合物1-f-7(20mmol,7.240g)与氢氧化钠(48mmol,1.920g)溶于40mL的DMSO中，在室温下磁力搅拌反应6h。反应完毕后，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1,v/v)，得到无色油状液体产物1-g-7。
化合物1-g-7(20mmol,7.240g)溶于40mL的1,4-二氧六环中，再滴加催化剂浓盐酸(80mmol,2.920g)，油浴加热到45℃，磁力搅拌反应3h。反应结束后减压浓缩，二氯甲烷洗涤白色固体，得到白色粉末产物1-7。
化合物1-7：白色固体粉末，1H NMR(400MHz,D6)δ6.66(s,1H),6.61(s,1H),5.95(s,1H),5.72(s,2H),2.76-2.70(m,1H),2.64(s,3H),2.51-1.95(m,5H),1.69-1.63(m,1H)；13CNMR(100MHz,D6)δ178.51,169.66,161.07,159.20,141.46,126.78,125.27,116.59,114.45,108.51,100.63,37.29,28.35,25.59,24.27,22.45。
实施例2化合物1-8的合成
合成路径：
Figure BDA0003135731800000051
化合物1-c(20mmol,5.080g)与化合物1-e-8(24mmol,3.312g)溶于70mL的二氯甲烷中，加入DMAP(20mmol，2.44g)，在0℃下加入EDC.HCl(40mmol,7.640g)，自然升至室温，磁力搅拌反应6h。反应结束后，二氯甲烷萃取反应液3次，取有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，浓缩物柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝6:1,v/v)，得到无色油状液体产物1-f-8。
将化合物1-f-8(20mmol,7.480g)与氢氧化钠(48mmol,1.920g)溶于40mL的DMSO中，在室温下磁力搅拌反应6h。反应完毕后，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1,v/v)，得到无色油状液体产物1-g-8。
化合物1-g-8(20mmol,7.240g)溶于40mL的1,4-二氧六环中，再滴加催化剂浓盐酸(80mmol，2.920g)，油浴加热到45℃，磁力搅拌反应3h。反应结束后减压浓缩，二氯甲烷洗涤白色固体，得到白色粉末产物1-8。
化合物1-8：白色固体粉末，1H NMR(400MHz,D6)δ6.65(s,1H),6.60(s,1H),6.23(s,1H),5.86(s,1H),5.75(s,2H),3.29-3.23(m,2H),2.92(s,1H),2.61(s,3H),2.05-2.01(m,1H),1.40(s,2H),1.20-1.16(m,1H)；13C NMR(100MHz,D6)δ178.26,168.96,161.09,159.09,141.38,137.74,132.20,116.56,114.34,109.39,100.61,49.35,46.10,42.30,41.48,29.68,22.44。
实施例3PTIO自由基清除实验
3.1实验材料及仪器
PTIO,东京化成工业株式会社；
无水乙醇，西陇科学股份有限公司；
荧光酶标仪，Molecular Devices；
微孔板恒温孵育器，无锡沃信仪器有限公司；
96孔板，Costar；
移液枪，Thermo；
微孔板恒温孵育器，无锡沃信仪器有限公司。
3.2实验方法
(1)PTIO测试液的配制
取PTIO固体10mg溶于20mL无水乙醇中使其浓度为0.5mg/ml，超声5min，充分振摇，其吸光度在0.2-0.6之间。
(2)样品溶液的配制
样品用无水乙醇溶解，浓度为4mg/mL，梯度稀释为5个浓度(4mg/mL、2mg/mL、1mg/mL、0.5mg/mL、0.25mg/mL)。
(3)操作方法
在96孔板中每孔各加100uL的样品及PTIO溶液混匀后(重复3次)，37℃下反应2h，用酶标仪在557nm下测吸光度。按下列公式计算清除率。以样品浓度为横坐标，自由基的清除率为纵坐标绘制标准曲线，然后计算其IC50。
清除率％＝[1-(A1-A2)/A3]*100％
A1＝样品与PTIO的吸光度
A2＝样品与乙醇的吸光度
A3＝PTIO与乙醇的吸光度
3.3实验结果
表1 化合物体外PTIO自由基清除活性
Figure BDA0003135731800000061
PTIO是以氧原子为中心的自由基，在557nm处有最大吸收，吸光度水平的降低表明抗氧化活性增加。PTIO自由基清除实验结果显示，先导化合物芦荟松2-C位被环状烯烃取代，活性增加明显，IC50值为11.97～13.50mM。证明2-C位基团不同对PTIO自由基的清除有一定的影响。
注：表1所述化合物1-16为
Figure BDA0003135731800000071
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种5-甲基色酮衍生物，所述5-甲基色酮衍生物为化合物1-7或化合物1-8，其特征在于，
化合物1-7的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，
化合物1-8的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.权利要求1所述的5-甲基色酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）：取化合物1-e-7 或化合物1-e-8，将其与化合物1-c溶于二氯甲烷中，加入DMAP，在0 ℃下加入EDC.HCL，升至室温，搅拌反应；反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，取有机相，干燥，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离提纯，得到化合物1-f-7或化合物1-f-8；
其中，化合物1-c为
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，
化合物1-e-7 为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，
化合物1-e-8为
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，
化合物1-f-7为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，
化合物1-f-8为
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；
（2）：取化合物1-f-7或化合物1-f-8，将其与氢氧化钠溶于DMSO中，搅拌反应；反应完毕后，反应液用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离纯化，得到化合物1-g-7或化合物1-g-8；
其中化合物1-g-7为
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，
化合物1-g-8为
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；
（3）：化合物1-g-7或化合物1-g-8溶于1,4-二氧六环中，再滴加浓盐酸，加热到45 ℃，搅拌反应；反应结束后减压浓缩，洗涤，得到化合物1-7或化合物1-8；
其中化合物1-7为
Figure 432797DEST_PATH_IMAGE010
，化合物1-8为
Figure 740150DEST_PATH_IMAGE002
。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，化合物1-c，化合物1-e-7或化合物1-e-8，DMAP，EDC.HCl的摩尔比为20:24:20:40。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，化合物1-f-7或化合物1-f-8，氢氧化钠的摩尔比为20：48。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，柱层析的洗脱剂为体积比6:1的石油醚：乙酸乙酯。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，柱层析的洗脱剂为体积比5:1的石油醚：乙酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，化合物1-g-7或化合物1-g-8，浓盐酸的摩尔比为20:80。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中，搅拌反应的时间是6h。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，搅拌反应的时间是3h。
10.权利要求1所述的5-甲基色酮衍生物在制备PTIO自由基清除剂方面的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1481033A (fr) * 1964-09-25 1967-05-19 Fisons Pharmaceuticals Ltd Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la chromone
JPH05301813A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Kao Corp 皮膚外用剤
JP2002500167A (ja) * 1998-01-12 2002-01-08 ユニバーラ ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド アロエシン誘導体の合成方法
US6451357B1 (en) * 2001-02-26 2002-09-17 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Method for purification of aloesin
DE102005025801A1 (de) * 2005-06-02 2006-12-07 Merck Patent Gmbh Verwendung von Chromonderivaten
PT103665B (pt) * 2007-02-27 2009-08-05 Univ Do Porto Novos derivados de cromonas, respectivo processo de sintese e sua utilização como antioxidante/conservantes
CN112174922B (zh) * 2020-10-27 2023-07-11 海南医学院 一种5-甲基色酮及其制备方法和应用

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