JP2002500167A

JP2002500167A - アロエシン誘導体の合成方法

Info

Publication number: JP2002500167A
Application number: JP2000527147A
Authority: JP
Inventors: パドマプリヤ、アベイシンゲ; ジョーンズ、ケネス、エヌ
Original assignee: ユニバーラファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-01-12
Filing date: 1999-01-12
Publication date: 2002-01-08
Also published as: KR20010034028A; KR100538866B1; WO1999034676A1; AU2222499A; US6083976A

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｃ−７ヒドロキシル基がアルキル化されているアロエシンの誘導体の合成方法に関する。本発明は、本発明の方法によって生成される修飾アロエシンおよびこれらの化合物を皮膚美白剤として使用することを包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（関連出願）本出願は、１９９８年１月１２日付けで出願された、「オクチルアロエシン。
皮膚美白剤およびその合成」と題する米国仮特許出願 Serial No.60/071,204 の
優先権を主張する出願である。（発明の分野）本発明は一般に、アロエから得られるアロエシン、Ｃ−グルコシル化５−メチ
ルクロモンの誘導体の合成方法に関する。詳細には、本発明は、そのＣ−７ヒド
ロキシル基がアルキル化されているアロエシン誘導体の合成方法に関する。本発
明はまた、生成される修飾アロエシンおよびこれらの化合物を皮膚美白剤として
使用することを包含する。

【０００２】（発明の背景）皮膚の過剰な色素沈着を抑制または防止することができる製品に対して世界的
要求が存在する。皮膚の天然色素であるメラニンは、皮膚のタイプ（遺伝的沈着
）および環境の作用に依存して種々の濃度でメラノサイト（色素細胞）において
合成される。メラノサイトは、表皮の基底膜に存在する細胞であり、細胞含有量
の５％〜１０％を占める（約１２００〜１５００メラノサイト／ｃｍ²）。メラノサイトは、紫外線（ＵＶ）光によって刺激され、多量のメラニンを産生する。
メラニンは次いで、ケラチン細胞に移され、ここで褐色の皮膚色として目に見え
るようになる。ヒト皮膚のメラノサイトの量は、皮膚の色に関係なく、ほぼ同一である。皮膚
の色は、産生されるメラニンの量および種類（黒色オイメラミンまたは黄色ない
し帯赤−褐色フェノメラニン）にほとんど依存する。アジア人および皮膚色が薄
い人々は、皮膚色が濃い人々に比較して、オイメラミンのレベルが低く、従って
照射に対する防護力は低い。赤毛を有する人々は、フェノメラニンによる色素沈
着を特徴とし、光防護性はほとんど有していないか、または全く有していない。
皮膚色が薄い人々では、色素の大部分が基底層に存在するのに対して、皮膚色が
濃い人々では、メラニンが角質層にまで達して全体に分散している。

【０００３】チロシナーゼは、メラニン合成の鍵となる酵素である。チロシナーゼは、その
触媒作用のためには基質および二価金属イオンの両方を必要とする。皮膚色を薄
くする目的でメラニン合成の抑制に現在使用されている方法は、チロシナーゼに
直接に作用する基質に基づいているか、または例えば必須金属イオンを錯体化す
ることによる、その活性の間接的調節に基づいている。今日まで、色素脱失に最良であるとが知られている活性物質は、ハイドロキノ
ン、漂白剤である。しかしながら、ハイドロキノンは、存在するメラニンを漂白
するけれども、メラニンの生体合成は抑制しない。長期間にわたり施用された場
合、ハイドロキノンは、重大な副作用を有し、或る国々では制限濃度でのみ許容
されており、またその他の国々では、化粧品における使用は完全に禁止されてい
る。さらにまた、ハイドロキノンは、永久的色素脱失をもたらし、従ってＵＶ光
にさらされた場合に、皮膚の光感受性を増大させる。

【０００４】現時点で使用されているより良好な寛容性を有する皮膚色を薄くする物質は、
天然起源のものであり、例えばアルブチン（普通のウワウルシ、ウバエウルシ
[Uvae ursi] の葉から）、カンゾウエキス（カンゾウの根から）、アスコルビン
酸（柑橘類果実からのビタミンＣ）およびそれらの誘導体、ならびにコウジ酸（
或る種の細菌の作用下の炭水化物溶液から）がある（Kobayashi 等による BioSc
i.Biotech.Biochem.,59:1745(1995)参照）。これらの物質は、水中で高度の溶解
性を有し、チロシナーゼに対して競合的インヒビターとして作用するが、或る種
の組成物中では不安定であり、また皮膚層の深い方には、非常に少量が浸透する
のみであり、また基底膜に存在するメラノサイトに到達する量は、非常に少ない
という欠点を有する。これらの物質のもう一つの欠点は、それらの効力が低いこ
とにあり、これらは、高濃度で使用する必要がある。ハイドロキノンの使用量に
比較して、同様の効果を得るためには、アスコルビン酸は１７倍、またアルブチ
ンは１００倍以上が必要である。

【０００５】 Gombert は、２種の皮膚色を薄くする化粧品を開示しており、これらは両方と
もに、植物から製造されている（Gombert による Cosmetics and Toiletries Ma
nufacture Worldwide,151 〜157 頁(1997)）。両製品は、水性溶液中に数種の競
合的チロシナーゼインヒビターの混合物を含有しており、クリームに乳化されて
いる。インビトロ酵素試験が行われ、この試験に使用された物質は有効抑制効果
を有することを示したが、インビボ試験において、１０％活性成分含有量を有す
るクリームを少なくとも４２日間施用するまで、皮膚の色素脱失を証明すること
はできなかった。３％活性成分含有量を有するクリームの使用する１０人の人々
を包含する試験の一つにおいて、全体的にいずれかの陽性の効果の証拠は、２人
に見出すことができたのみであった。この組成物に使用された天然物質は、極端
に不安定であることから、強力な酸化防止剤を組成物に添加しなければならない
ことが特に指摘される。また、最終組成物を１５℃以下の温度で保存した場合、
これらの物質は結晶化してしまう。

【０００６】 Lee および Kimは、クワ灌木、ブロソネチアポプリフェラ（Broussonetia p
apyrifera ）の根のバークから分離された物質を開示しており、この物質は、フ
リーラジカル捕捉剤として作用する（Cosmetics and Toiletries,110:51 〜56,1
995 年10月）。メラニン形成（melanogenesis)と称されるメラニンの生成は、皮
膚のフリーラジカルの存在によって増加されることから、メラニン形成は、この
種のフリーラジカル捕捉剤の助けによって減少される。この刊行物の主題は、皮
膚の色素脱失にはなく、むしろフリーラジカル捕捉剤の助けによるメラニン形成
の抑制にある。さらにまた、開示されている効果が生じるには、４０日間以上か
かる。この刊行物はまた、組成物中の当該活性物質の不安定性に特に言及してい
る。

【０００７】アロエは、かなりの生物学的活性物質を含有する複雑な植物である（Cohen 等
による Wound Healing/Biochemical and Clinical Aspects,第一版、W.B.Saunde
rs,Philadelphia(1992))。３００種以上のアロエが知られており、それらの大部
分は、アフリカに固有である。研究によって、これらの生物学的活性物質は、ア
ロエの葉の３つの分離した領域、すなわち葉の中央、葉の外皮または葉の皮質に
位置する清明なゲルフィレット、および葉の外皮と内部ゲルフィレットとの間に
位置する管束の周辺細胞中に含有されており、ラテックスと称される黄色液体に
存在する。組織学的に、アロエ製品は、火傷、糜爛およびその他の傷の処置に皮
膚科で使用されている。これらの使用は、アロエ植物からの臨床的に活性を有す
る、特に抗炎症活性を有する化合物の同定にかかわる多大の研究を刺激した。（
例えば、Grindlayおよび Reynolds による J.of Ethnopharmacology,16:117〜15
1(1986);Hart等による J. of Ethnopharmacology,23:61〜71(1988)参照）。

【０００８】これらの研究の結果として、抗腫瘍活性、抗胃潰瘍活性、抗糖尿病活性、抗チ
ロシナーゼ活性（例えば、Yagi等によるZ.Naturforsch,32c:731 〜734(1977) 参
照）および酸化防止活性（例えば、国際出願Serial No.PCT/US95/07404）を包含
する種々の生物学的活性を有するアロエ化合物にかかわる多くの報告がなされて
いる。 Yagi等は、アロエから分離された一群の化合物、特にアロエシンおよびその誘
導体の１種、２´´−Ｏ−フェルロイルアロエシンを開示し、これらは、チロシ
ナーゼの効果的なインヒビターである（Yagi等によるPlant Medica,515〜517(19
87))。ラインウエーバーブルク（Lineweaver Burk ）図表を用いる酵素抑制の
生化学試験は、これらの物質がチロシナーゼの非競合性インヒビターであること
を示した。アロエシンは、下記化学構造および慣用の番号付けを有する、ケンヤ
アロエ（Kenya Aloe）種の葉から得られるＣ−グルコシル化５−メチルクロモ
ンである：

【０００９】

【化２】（Holdsworthによる Chromones in Aloe Species,Part I-Aloesin PM,19(4):322
〜325(1972) ）。

【００１０】インビトロにおいて、アロエシンは、チロシナーゼ活性の強力なインヒビター
である（Yagi等によるPlanta Medica,515 〜517(1987)）。基質Ｌ−ＤＯＰＡに対するチロシナーゼ活性の評価において、アロエシンは、０．２ｍＭの濃度で５
０％を抑制することができる。しかしながら、アロエシンは水溶解性であり、皮
膚の角質層に保有される能力が制限され、これにより化粧品としてのその効果は
減少される。このインヒビターのインビボ試験における使用は開示されていない
。当該化合物が強力なチロシナーゼ抑制活性を保有しながら、脂肪溶解性になる
ような様相で、アロエシンを修飾することが望ましい。

【００１１】（発明の要旨）本発明は、アロエから分離されるアロエシン、Ｃ−グルコシル化５−メチルク
ロモンの誘導体の新規合成方法を包含する。特に、本発明は、Ｃ−７ヒドロキシ
ル基がアルキル化されているアロエシンの誘導体の合成方法を包含する。本発明
の方法は、アロエシンを、塩基の存在下に、脱離性基を含有する置換または未置
換のアルカンと反応させることを包含する。特に好適な態様において、この脱離
性基はハロゲンである。最も好適な態様において、この脱離性基はヨウ素であり
、また塩基は炭酸ナトリウムである。本発明はまた、本発明の方法によって得られる修飾アロエシンおよびこれらの
化合物を皮膚美白剤として使用することを包含する。本発明による方法によって
生成されるアルキル化アロエシンは、アロエシンの機能、すなわち皮膚美白活性
を有するチロシナーゼ−抑制活性化合物であるが、インビトロチロシナーゼ分析
により証明されるように、アロエシンよりも大きい生物学的活性を有する。さら
にまた、このアルキル基は、誘導体化されたアロエシンを、アロエシンよりも脂
肪溶解性にし、アロエシンに比較して、皮膚の角質層による効果的な保有を可能
にする。その結果として、アルキル化アロエシンは、アロエシンに比較して、皮
膚美白剤として、より強力に、またより迅速に作用する。

【００１２】（発明の詳細な説明）本発明は、アロエから分離されるアロエシン、Ｃ−グルコシル化５−メチルク
ロモンの誘導体の新規合成方法を包含する。特に、本発明は、Ｃ−７ヒドロキシ
ル基がアルキル化されているアロエシンの誘導体の合成方法を包含する。本発明
の方法は、アロエシンを、塩基の存在下に、脱離性基を含有する置換または未置
換のアルカンと反応させることを包含する。本発明の一般的反応経路は、下記の
とおりに例示することができる：

【化３】

【００１３】式中、Ｒは置換または未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、およびＸは脱離
性基であり、これらに制限されないものとして、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群
から選択されるハロゲンである。しかしながら、Ｘはまた、当技術で公知のいず
れかその他の脱離性基であることもできる。好適態様において、ＸはＩであり、また塩基は炭酸ナトリウムである。例１は、ヨウド−およびブロモオクタンの両方を使用する、本発明の一般方法
を例示するものである。上記したように、ヨウドアルカンは、好適反応剤であり
、これを使用して、表１の修飾アロエシンを生成した。例２は、例示の目的でオクチルアロエシンを用いる、アルキル化アロエシンに
よるチロシナーゼ抑制を証明する一般的方法を例示するものである。この評価に
おいて、アロエシンは、０．２５００ｍＭの平均濃度で５０％チロシナーゼ抑制
を示す。オクチルアロエシンは、０．１０７４ｍＭの平均濃度で５０％チロシナ
ーゼ抑制を示す。従って、オクチルアロエシンは、アロエシンに比較して、チロ
シナーゼインヒビターとして、約２．３倍強力である。下記の例は、本発明を例示するために示すものであって、本発明の範囲を制限
しようとするものではない。

【００１４】（例）例１：アロエシン誘導体の合成方法１−ヨウドオクタン。無水ＤＭＦ（７００ｍｌ）中のアロエシン（１２３ｇ；
これは、使用前に高減圧下に４日間乾燥させた）の溶液を、３オングストローム
分子篩（ＭＳ）（１０５ｇ）、炭酸ナトリウム（１２５ｇ）およびヨウドオクタ
ン（６０ｍｌ）とともに、窒素雰囲気下に室温で５日間、撹拌した。この反応混
合物を遠心分離し、次いで液体層をデカンテーションにより分離した。この固形
残留物を次いで、ＤＭＦ（２００ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ層を集め、回転蒸発
器で高減圧下に濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃと水（各１リットル）とに分
配し、この酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで回転蒸発によ
り濃縮した。この残留物を次いで、シリカゲル上でクロロホルム中の６％メタノ
ールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフイにより精製し、オクチルアロエ
シン（６４．９７ｇ；４１．４％）を、薄黄色固形物として得た。

【００１５】１−ブロモオクタン。アロエから得られたアロエシン（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₉、ＭＷ＝３９４．３６６、０．１ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
１ｍｌに溶解した。この溶液に、ＮａＨ粉末（６ｍｇ）を添加し、この混合物を
、室温で１時間、撹拌した。この混合物に、１−ブロモオクタン４５μｌを添加
し、この混合物を室温で４時間、撹拌した。この反応混合物を次いで、水１０ｍ
ｌ中に注入し、次いで酢酸エチル１０ｍで２回、抽出した。この酢酸エチル層を
ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、次いで回転蒸発により濃縮し、粗製生成物を油状物として得た。この生成物を次いで、シリカゲル上にジクロロメタン中の１４％メタ
ノールを用いて通し、オクチルアロエシン１８ｍｇ（Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｏ₉、Ｍ_W＝５０６
．５７４）を、薄黄色固形物として得た。この収率は、約１４％であった。同一の一般方法を用いて、追加の種々のアルキルアロエシン誘導体を製造した
。表１に、メチル、エチルおよびブチルヨウダイド（ヨウ化物）を用いた、これ
らの合成の生成物および収率を示す。

【００１６】表１：

【化４】

【化５】

【００１７】

【化６】

【化７】

【００１８】

【化８】

【００１９】例２：オクチルアロエシンによるチロシナーゼ抑制チロシナーゼ活性分析は、基質としてＬ−ＤＯＰＡを用いて行った。各７５０
μｌの分析混合物は、５０ｍＭ濃度のＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰＯ₄、０．４ｍＭの濃
度のＬ−ＤＯＰＡ、４８Ｕのチロシナーゼ活性（４，４００Ｕ／ｍｇでＳＩＧＭ
Ａから入手したチロシナーゼ）および種々の濃度の被験インヒビターを含有して
いた。この反応の進行は、４７５ｎｍにおける反応混合物の吸光度を測定するこ
とによって追跡した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 // Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 ＶＦターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC79 DD78 EE01 4C083 AA111 AA112 AB282 AC841 AC842 BB51 CC02 DD23 EE16 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 GA02 MA01 MA04 MA63 NA14 ZA89 ZC20 4C088 AB86 AC05 BA08 BA09 BA23 BA32 CA26 MA02 MA17 NA14 ZA89 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｃ−７ヒドロキシル基においてアルキル化されているアロエ
シンの製造方法であって、アロエシンを、塩基の存在下に、脱離性基を有する置
換または未置換のアルキル基と反応させることを包含する製造方法。
【請求項２】脱離性基がＢｒ、ＣｌまたはＩからなる群から選択されるハ
ロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】脱離性基がＩであり、および塩基がＮａ₂ＣＯ₃である、請求
項１に記載の方法。
【請求項４】アルキル基が、Ｃ１〜Ｃ８炭素原子からなる群から選択され
る、請求項１に記載の方法。
【請求項５】請求項１に記載の方法によって製造される化合物。
【請求項６】下記式で表わされる化合物：【化１】式中、Ｒは、置換または未置換の、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルカンか
らなる群から選択される。
【請求項７】Ｒが、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、イソプ
ロピル、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−（ＣＨ₂） ₄ ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃および−（ＣＨ₂）₇ＣＨ₃からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】請求項１に記載の方法によって製造される化合物を含有する
組成物を局所施用することを包含する、皮膚の可逆性色素脱失方法。
【請求項９】請求項６に記載の化合物を含有する組成物を局所施用するこ
とを包含する、皮膚の可逆性色素脱失方法。