CN112358433B - 一种利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种利用含5‑羟色胺的酶催化发酵液中制备5‑羟色胺盐酸盐的方法，涉及5‑羟色胺提取技术领域，包括将含5‑羟色胺的酶催化发酵液经减压浓缩后和有机溶剂混合，低温条件下依次滴加三乙胺、BOC酸酐，滴加结束后升温至20‑25℃反应得到N‑BOC‑5‑羟色胺反应液，加入乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯有机相；向乙酸乙酯有机相中加入含有盐酸的乙酸乙酯反应，反应结束后抽滤得5‑羟色胺盐酸盐粗产物；将所得5‑羟色胺盐酸盐粗产物进一步纯化得5‑羟色胺盐酸盐。通过对酶催化发酵液中5‑羟色胺提纯方法的优化，制得高纯度的5‑羟色胺盐酸盐，改变酶催化发酵液中5‑羟色胺难以通过简单的提取来制得5‑羟色胺盐酸盐的现状。
Description
技术领域
本发明涉及5-羟色胺提取技术领域，具体涉及一种利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法。
背景技术
5-羟色胺是一种吲哚衍生物，由吲哚和乙胺两部分组成，普遍存在于动植物组织中。5-羟色胺最早是在1941年从血清素中分离出来的，所以又称血清素。自然界中血清素广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层及神经突触内含量很高，在植物和真菌中也有少量分布。在制药领域，血清素作为一种药物，可以参与包括情绪调控、行为管理、睡眠周期维持、清除有害自由基在内的多种生理功能。目前人们已经确认：5-羟色胺作为一种神经递质可参与多种中枢神经活动，能产生愉悦情绪的信使，几乎影响到大脑活动的每个方面。随着保健品的快速发展，5-羟色胺也越来越多的用于保健品中，如今5-羟色胺在欧美的很多大型保健公司中得到了广泛的应用。
目前，5-羟色胺的主要来源为化学合成和动植物组织提取。传统化学合成法合成路线长、产物得率低。能源消耗较大，大量有机溶剂的使用会严重污染环境。动植物组织提取法则是目前生产血清素的主要方法。该法从一种加纳谷物(Griffonia simplicifolia)的种子中提取血清素，但是加纳谷物一年只有一次收获期，原料不足、地域限制成为限制大规模生产的主要瓶颈。
微生物酶催化发酵法生产血清素具有原料成本低、反应条件温和、可扩大规模提高生产能力等优点，据报道Mora-Villalobos等研究人员(Yosuke K，EiichiroO，MasaharuM.Evolution and diversity of the 2-oxoglutarate-dependent dioxygenasesuperfamily in plants[J].The Plant J，2014，78:328-343.)以色氨酸为原料，将合成途径拆成了两个步骤-羟化和脱羧。在大肠杆菌中，先表达羟化酶，将色氨酸转化为5-HTP。接着，通过离心等一系列步骤对酶催化发酵液进行纯化，继续表达脱羧酶转化5-HTP到血清素，从而得到含5-羟色胺即血清素的酶催化发酵液。酶催化发酵法有望逐步替代提取法成为生产血清素的主要方法。然而5-羟色胺同时含有羟基和氨基，本身化学性质活性且极性较大，同时酶催化发酵发酵液中也含有多种除5-羟色胺以外的高极性有机小分子(统称为有机杂质)，由此导致无法从酶催化发酵发酵液直接提取纯度较高的5-羟色胺。
5-羟色胺能与酸作用生成结晶盐，从而提高5-羟色胺的化学稳定性，其盐酸盐即为5-羟色胺盐酸盐，其熔点为167-168℃。因此由含5-羟色胺的发酵液为原料进一步制备5-羟色胺盐酸盐的结晶盐是可行的。但是通过直接加入盐酸溶液再蒸馏浓缩的简单提取方法，得到的为无晶体结构的低含量的粘稠物，无法获得高纯度的5-羟色胺盐酸盐晶体。文献报道，研究人员先对发酵液进行微滤膜过滤除去发酵菌体，再经超滤膜过滤除去有机小分子，再经高温浓缩得到粘稠油状物，然后再经过硅胶柱层析的方法将5-羟色胺提取纯化出来，再进一步加入盐酸溶液制备得5-羟色胺盐酸盐，此方法需多步操作，工序繁琐，不适合工业生产。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法，通过对酶催化发酵液中5-羟色胺提纯方法的优化，制得高纯度的5-羟色胺盐酸盐，改变酶催化发酵液中5-羟色胺难以通过简单的提取来制得5-羟色胺盐酸盐的现状。
本发明提供一种利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(1)将含5-羟色胺的酶催化发酵液经减压浓缩后和有机溶剂混合，低温条件下加入三乙胺，然后滴加BOC酸酐，滴加结束后升温至20-25℃反应得到N-BOC-5-羟色胺反应液,标记为化合物(A)；反应过程如下：
(2)向步骤(1)中得到的N-BOC-5-羟色胺反应液加入乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯有机相；
(3)向乙酸乙酯有机相中加入含有HCl的乙酸乙酯反应，反应结束后抽滤得5-羟色胺盐酸盐粗产物，标记为化合物(B)；粗产物中5-羟色胺盐酸盐含量93-96％，收率89-93％；
(4)将所得5-羟色胺盐酸盐粗产物进一步纯化得5-羟色胺盐酸盐。
进一步地，所述步骤(1)中减压浓缩具体包括将含5-羟色胺的酶催化发酵液在50-70℃下减压蒸馏浓缩至原酶催化发酵液体积的1％-10％。
进一步地，所述含5-羟色胺的酶催化发酵液中5-羟色胺的浓度为0.4-40g/L。
进一步地，所述步骤(1)中，有机溶剂为甲醇，减压浓缩后的酶催化发酵液体积与有机溶剂的体积比为5:2-5:1；
所述低温条件为0-5℃，所述三乙胺和5-羟色胺的摩尔比为2.0:1-1.5:1，BOC酸酐和5-羟色胺的摩尔比为1.8:1-1.4:1；
BOC酸酐的滴加时间20-30min，升温速率1-3℃/min，反应时间2-5h。
进一步地，所述步骤中(2)具体包括：向N-BOC-5-羟色胺反应液中加入乙酸乙酯溶剂搅拌后静置分层，分出下层甲醇水相；向分出的甲醇水相再加入同样体积的乙酸乙酯溶剂，搅拌静置分层，将两次上层乙酸乙酯有机相合并；所述乙酸乙酯溶剂与甲醇溶剂的体积比为2:1-4:1。
进一步地，所述步骤(3)中含有HCl的乙酸乙酯溶液中HCl浓度为1mol/L，HCl与N-BOC-5-羟色胺反应液中N-BOC-5-羟色胺的摩尔比为1.8:1-1.3:1；反应温度20-25℃，反应时间0.5-1h。
进一步地，所述步骤(4)具体包括：
向甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中加入步骤(3)制得的5-羟色胺盐酸盐粗产物，升温至40-50℃保持20-30min，降至5-10℃，保持20-30min，产物抽滤得类白色固体，干燥得类白色粉末状晶体5-羟色胺盐酸盐。5-羟色胺盐酸盐摩尔收率82-86％，高效液相色谱检测产品纯度≥99.5％。
进一步地，所述甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中甲醇和乙酸乙酯体积比为1:10-1:15，干燥温度80-95℃，干燥时间2-3h。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
酶催化发酵法以色氨酸为原料经羟化和脱羧得到含5-羟色胺的发酵液，原料价格低且供应不受限制，本发明公开的从含5-羟色胺的酶催化发酵液中经反应萃取得到N-BOC-5-羟色胺，再以氨基脱保护的方法制备得到的5-羟色胺盐酸盐晶体的方法，通过BOC酸酐氨基保护法使高极性的5-羟色胺变为小极性的化合物N-BOC-5-羟色胺，使得萃取提纯成为可能。整个反应过程反应条件温和，减少了多步膜过滤除杂质的过程，简化了提纯工序，所得产品含量有了显著提高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的产物的核磁氢谱。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1：
将1L浓度为0.4g/L的酶催化发酵液加入反应器中，含5-羟色胺0.40g(2.27mmol)经50℃减压蒸馏浓缩，浓缩酶催化发酵液的体积10ml。
向反应器中加入2ml甲醇溶剂，将反应器加入冰水浴中，待体系温度降至0℃，然后加三乙胺0.0.63ml(4.54mmol)，然后向反应器中滴加BOC酸酐0.89g(4.08mmol)，控制反应温度在0-5℃内，滴加时间20min。滴加完毕2℃/min的升温速率升温至20℃继续反应2h得含有化合物A的反应液，其中含有化合物A2.22mmol。
向上述反应液中加入4ml乙酸乙酯溶剂，搅拌10min后静置分层，分出下层甲醇水相。向分出的甲醇水相再加入4ml乙酸乙酯溶剂，搅拌10min后静置分层，将两次上层乙酸乙酯有机相合并。然后向乙酸乙酯有机相中缓慢加入含有HCl气体浓度为1mol/L的乙酸乙酯溶剂4ml(含HCl气体4mmol)。然后保持反应温度20℃，反应时间0.5h，将含有析出晶体的反应液经布氏漏斗抽滤，得到5-羟色胺盐酸盐粗品。其中产率90.8％，纯度95.6％。
将5-羟色胺盐酸盐粗品投入反应器中，加入甲醇与乙酸乙酯混合溶剂3ml，甲醇与乙酸乙酯体积比为1:10，缓慢升温至40℃，保持反应时间20min，然后用冰水浴降温至8℃，保持20min，最后经布氏漏斗抽滤，得类白色固体5-羟色胺盐酸盐。
将上述得到的类白色固体，放入真空干燥箱80℃，干燥时间3h至恒质量，得类白色粉末状晶体5-羟色胺盐酸盐(图1为本实施例产物的核磁氢谱，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.69(s,1H),8.04(s,3H),7.17–7.09(m,2H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),3.04–2.96(m,2H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H)。5-羟色胺盐酸盐摩尔收率84.2％，HPLC含量99.6％。
实施例2：
将1L浓度为4g/L的酶催化发酵液加入反应器中，含5-羟色胺4g(22.7mmol)经70℃减压蒸馏浓缩，浓缩酶催化发酵液的体积40ml。
向反应器中加入12ml甲醇溶剂，将反应器加入冰水浴中，待体系温度降至0℃，然后加三乙胺5.68ml(40.9mmol)，然后向反应器中滴加BOC酸酐7.0g(32.0mmol)，控制反应温度在0-5℃内，滴加时间30min。滴加完毕缓慢升温至20℃继续反应2h。得含有化合物A的反应液，其中含有化合物A21.79mmol。
向上述反应液中加入36ml乙酸乙酯溶剂，搅拌10min后静置分层，分出下层甲醇水相。向分出的甲醇水相再加入36ml乙酸乙酯溶剂，搅拌10min后静置分层，将两次上层乙酸乙酯有机相合并。然后向乙酸乙酯有机相中缓慢加入含有HCl气体浓度为1mol/L的乙酸乙酯溶剂34ml(含HCl气体34mmol)。然后保持反应温度20℃，反应时间0.5h，将含有析出晶体的反应液经布氏漏斗抽滤，得到5-羟色胺盐酸盐粗品。其中产率88.9％，纯度94.7％。
将5-羟色胺盐酸盐粗品投入反应器中，加入甲醇与乙酸乙酯混合溶剂30ml，甲醇与乙酸乙酯体积比为1:13，缓慢升温至50℃，保持反应时间30min，然后用冰水浴降温至10℃，保持30min，最后经布氏漏斗抽滤，得类白色固体5-羟色胺盐酸盐。
将上述得到的类白色固体，放入真空干燥箱95℃，干燥时间2h至恒质量，得类白色粉末状晶体5-羟色胺盐酸盐。5-羟色胺盐酸盐摩尔收率82.3％，HPLC含量99.8％。
实施例3：
将1L浓度为40g/L的酶催化发酵液加入反应器中，含5-羟色胺40g(0.227mol)经60℃减压蒸馏浓缩，浓缩酶催化发酵液的体积100ml。
向反应器中加入40ml甲醇溶剂，将反应器加入冰水浴中，待体系温度降至0℃，然后加三乙胺47.3ml(0.340mol)，然后向反应器中滴加BOC酸酐89g(0.408mol)，控制反应温度在0-5℃内，滴加时间30min。滴加完毕缓慢升温至25℃继续反应2h。得含有化合物A的反应液，其中含有化合物A0.224mol。
向上述反应液中加入160ml乙酸乙酯溶剂，搅拌10min后静置分层，分出下层甲醇水相。向分出的甲醇水相再加入160ml乙酸乙酯溶剂，搅拌10min后静置分层，将两次上层乙酸乙酯有机相合并。然后向乙酸乙酯有机相中缓慢加入含有HCl气体浓度为1mol/L的乙酸乙酯溶剂295ml(含HCl气体0.295mol)。然后保持反应温度25℃，反应时间1h，将含有析出晶体的反应液经布氏漏斗抽滤，得到5-羟色胺盐酸盐粗品。其中产率92.3％，纯度95.0％。
将5-羟色胺盐酸盐粗品投入反应器中，加入甲醇与乙酸乙酯混合溶剂300ml，甲醇与乙酸乙酯体积比为1:15，缓慢升温至40℃，保持反应时间30min，然后用冰水浴降温至5℃，保持30min，最后经布氏漏斗抽滤，得类白色固体5-羟色胺盐酸盐。
将上述得到的类白色固体，放入真空干燥箱95℃，干燥时间2h至恒质量，得类白色粉末状晶体5-羟色胺盐酸盐。5-羟色胺盐酸盐摩尔收率86.0％，HPLC含量99.8％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含5-羟色胺的酶催化发酵液经减压浓缩后和有机溶剂混合，低温条件下加入三乙胺，然后滴加BOC酸酐，滴加结束后升温至20-25℃反应得到N-BOC-5-羟色胺反应液；
(2)向步骤(1)中得到的N-BOC-5-羟色胺反应液加入乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯有机相；
(3)向乙酸乙酯有机相中加入含有HCl的乙酸乙酯反应，反应结束后抽滤得5-羟色胺盐酸盐粗产物；
(4)将所得5-羟色胺盐酸盐粗产物进一步纯化得5-羟色胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤(1)中减压浓缩具体包括将含5-羟色胺的酶催化发酵液在50-70℃下减压蒸馏浓缩至原酶催化发酵液体积的1％-10％。
3.根据权利要求1所述的利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述含5-羟色胺的酶催化发酵液中5-羟色胺的浓度为0.4-40g/L。
4.根据权利要求1所述的利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，有机溶剂为甲醇，减压浓缩后的酶催化发酵液体积与有机溶剂的体积比为5:2-5:1；
所述低温条件为0-5℃，所述三乙胺和5-羟色胺的摩尔比为2.0:1-1.5:1，BOC酸酐和5-羟色胺的摩尔比为1.8:1-1.4:1；BOC酸酐的滴加时间20-30min，升温速率1-3℃/min，反应时间2-5h。
5.根据权利要求1所述的利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤(3)中含有HCl的乙酸乙酯溶液中HCl浓度为1mol/L，HCl与N-BOC-5-羟色胺反应液中N-BOC-5-羟色胺的摩尔比为1.8:1-1.3:1；反应温度20-25℃，反应时间0.5-1h。
6.根据权利要求1所述的利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤(4)具体包括：
向甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中加入步骤(3)制得的5-羟色胺盐酸盐粗产物，升温至40-50℃保持20-30min，降至5-10℃，保持20-30min，产物抽滤干燥得5-羟色胺盐酸盐。
7.根据权利要求6所述的利用含5-羟色胺的酶催化发酵液制备5-羟色胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中甲醇和乙酸乙酯体积比为1:10-1:15，干燥温度80-95℃，干燥时间2-3h。
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Inventor after: Zhao Yunxian Inventor after: Yang Zhibin Inventor after: Cui Jinwang Inventor before: Zhao Yunxian Inventor before: Yang Zhibin Inventor before: Cui Jinwang Inventor before: Jia Boshuo Inventor before: Xing Ruijing Inventor before: Wang Can |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20220120 Address after: 072152 northwest of Pang village, Yujiazhuang Town, Mancheng District, Baoding City, Hebei Province Applicant after: Hebei weidakang Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 072154 Pang village, Yujiazhuang Township, Mancheng District, Baoding City, Hebei Province Applicant before: BLRH BIOTECH Co. |
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| GR01 | Patent grant | ||
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