CN113354526B - 一种辅酶q10的碱提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种辅酶Q10的碱提纯方法，利用有机碱破坏辅酶Q10中的5‑脱甲氧基辅酶Q10，将其转变为易溶于乙醇的物质分离除去，达到提纯的目的。此法通过化学手段分离辅酶Q10和5‑脱甲氧基辅酶Q10，避免了柱层析的使用，节约成本，提高效率，有利于生物发酵法制备辅酶Q10的工业化推广。
Description
技术领域
本发明专利涉及精细化学品技术领域，特别涉及一种辅酶Q10的碱提纯方法。
背景技术
辅酶Q10又称泛醌，是一种脂溶性醌类化合物，它在自然界中分布广泛，主要存在于酵母、植物叶子、种子及动物心、肝和肾的细胞中。它是目前市场上已有的唯一兼具激活细胞呼吸与抗自由基氧化功能的天然营养品。辅酶Q10不但是一种良好的心脏病辅助药物，而且能抑制线粒体的过氧化，保护生物膜结构完整性，对免疫有特殊的增强作用。因此，辅酶Q10在医学临床及保健等方面有着极为广泛的用途，越来越受到人们的重视。
国内外传统的辅酶Q10生产方法主要有动植物组织提取法、化学合成法和微生物发酵法三种。其中，动植物组织提取法受限于原料中辅酶Q10的含量，提取的产量低、成本高，不利用规模化生产。化学合成法会得到顺、反异构体的混合物，增加分离成本，同时在合成时会用到一些有毒试剂，对纯化获得适用于临床的产品也提出了更高的要求。微生物发酵法利用微生物细胞大规模培养生长，生产发酵出的产品完全为天然的全反式构型，几乎无无化学毒害物质残留，易于分离纯化，安全高效，最具开发前景。
无论哪种方法所生产的辅酶Q10，都需要经提取、分离、纯化等工艺处理，得到符合要求的辅酶Q10产品。因此开发产品的高效分离提纯工艺是辅酶Q10产品工业化的关键技术。现有发酵法生产辅酶Q10的提纯方法一般是将发酵液过滤后，滤渣干燥制粒，得到辅酶Q10菌粉，菌粉再用有机溶剂浸泡或者超临界萃取分离粗品。然后粗品经硅胶柱层析进一步分离提纯，再用石油醚、丙酮等有机溶剂进行洗脱后烘干结晶得辅酶Q10。
专利CN101445435A提出了一种辅酶Q10的纯化工艺，使用有机溶剂溶解辅酶Q10，使用高压液相制备柱或中压硅胶填充柱，以洗脱剂洗脱，分段收集，获得高纯度的辅酶Q10，所述装柱的硅胶经高温活化可重复使用。此再生法不仅能耗大，且频繁拆卸组装，步骤繁琐，劳动强度大，不利于工业生产。
专利CN104694613A提出了一种辅酶Q10提取新工艺，是以辅酶Q10生物发酵液为原料，依次通过有机溶剂萃取、碱醇皂化、硅胶柱层析、结晶、干燥等步骤精制辅酶Q10。该方法也使用了柱层析，存在着工艺路线较长，操作繁琐、工艺周期长的问题，不适合大规模生产。
专利CN108863746A和专利CN101987815B所提供的辅酶Q10的纯化方法，也均使用以有机溶剂为洗脱剂的柱层析进行分离，同样存在操作繁琐费时，工艺周期长等问题，不适合大规模生产。
本公司专利202011421616.8公开了一种生物发酵法合成辅酶Q10的提纯方法，将干燥后的辅酶Q10原料粉碎后先经二氧化碳超临界萃取，再利用硅胶超临界混合洗脱的方法精制辅酶Q10。
可以看出，现有关于辅酶Q10的分离纯化过程中均使用柱分离方法，这是因为辅酶Q10中的5-脱甲氧基辅酶Q10用其他常规方法很难分离，目前只能用柱层析的方式分开。但是柱层析法存在生产效率低和硅胶再生成本高等弊端，限制了辅酶Q10的工业化发展。因此，要实现发酵法制备辅酶Q10的工业化，就应该从粗品的提取、分离、纯化等精制工艺方面探索，解决问题。
发明内容
针对现有技术中存在的辅酶Q10中5-脱甲氧基辅酶Q10难以除去的问题，本发明提供了一种辅酶Q10的碱提纯方法，将5-脱甲氧基辅酶Q10反应，改变其在乙醇中的溶解性，达到分离提纯辅酶Q10的目的。
一种辅酶Q10的碱提纯方法，主要包括以下步骤：
（1）将辅酶Q10粗品和无水乙醇加入反应釜中，开启搅拌和制冷装置，在低温下，向反应釜中滴加有机碱，2h滴加完毕，继续低温反应1~2h；5-脱甲氧基辅酶Q10与辅酶Q10相比，仅相差一个甲氧基（五号位），而该位点的缺失为后续的1,4加成提供了可能（α，β-不饱和醛酮加成），使5-脱甲氧基辅酶Q10能够发生1,4加成转化成能溶于乙醇的物质，而辅酶Q10却不能。
（2）将反应混合液过滤，分离出溶剂乙醇和辅酶Q10固体，辅酶Q10继续用无水乙醇淋洗3~5次，负压烘干后得纯度大于99%的辅酶Q10；
进一步的，步骤（1）中所述辅酶Q10粗品中辅酶Q10的含量为85~92%，剩余杂质中5-脱甲氧基辅酶Q10含量占95%以上。
进一步的，步骤（1）中所述辅酶Q10粗品和无水乙醇的质量比为1：（1~2）。
进一步的，步骤（1）中所述反应低温为-15~-5℃。
进一步的，步骤（1）中所述有机碱可为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺和吡啶中的任意一种，投加量为辅酶Q10中5-脱甲氧基辅酶Q10物质的量的1.0~1.5倍，投加速率由投加量和滴加时间决定。
更进一步的，所述有机碱配制成质量分数10~20%的乙醇溶液，然后滴加。
进一步的，步骤（2）中所述负压为-0.09~-0.07MPa。
更多的额，步骤（2）过滤分离和淋洗用的乙醇溶液经外蒸分离无水乙醇和少量固体发酵物，无水乙醇循环使用，固体发酵物无毒害、污染，可用作饲料添加剂。
本发明有益效果
本发明提供了一种辅酶Q10的碱提纯方法，利用有机碱破坏辅酶Q10中的5-脱甲氧基辅酶Q10，将其转变为易溶于乙醇的物质分离除去，达到提纯的目的。此法通过化学手段分离辅酶Q10和5-脱甲氧基辅酶Q10，避免了柱层析的使用，节约成本，提高效率，有利于生物发酵法制备辅酶Q10的工业化推广。
具体实施方式
下面通过实例详细地描述本发明，这些实例仅仅是说明性的，不代表限制本发明的适用范围，根据本文的公开，本领域技术人员能在本发明范围内对试剂、催化剂和反应工艺条件进行改变。凡根据本发明精神实质所做的等效变化或者修改，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
实施例所用部分原料规格：
辅酶Q10粗品中辅酶Q10的含量为90.21%，5-脱甲氧基辅酶Q10的含量为9.30%；有机碱和溶剂无水乙醇均为分析纯。
实施例1
（1）将500g辅酶Q10粗品和500g无水乙醇加入反应釜中，开启搅拌和冰机，冰机设定温度-15℃，40min后，反应釜内温度降至-13℃，开始向反应釜中按27.0g/h的流量滴加54.0g含量20%的N,N-二异丙基乙胺的乙醇液，2h滴加完毕，保持低温不变，继续反应1h。
（2）关闭冰机，继续搅拌，待反应液温度升至0℃后，抽滤，辅酶Q10固体继续用无水乙醇淋洗3次，每次无水乙醇用量为100g。淋洗后的辅酶Q10固体，在-0.09MPa压力下减压蒸干得417.7g精制辅酶Q10。
（3）将抽滤、淋洗收集的乙醇液经外蒸分离无水乙醇763.2g和副产固体发酵物81.7g，无水乙醇作为溶剂循环使用，副产固体发酵物可用作畜业饲料添加剂。
经高效液相色谱检测分析得：产品中辅酶Q10含量为99.52%，5-脱甲氧基辅酶Q10含量为0.42%，辅酶Q10回收率为92.17%。
实施例2
（1）将500g辅酶Q10粗品和1000g无水乙醇加入反应釜中，开启搅拌和冰机，冰机设定温度-12℃，25min后，反应釜内温度降至-10℃，开始向反应釜中按28.3g/h的流量滴加56.6g含量10%的三乙胺的乙醇液，2h滴加完毕，保持低温不变，继续反应2h。
（2）关闭冰机，继续搅拌，待反应液温度升至0℃后，抽滤，辅酶Q10固体继续用无水乙醇淋洗5次，每次无水乙醇用量为80g。淋洗后的辅酶Q10固体，在-0.07MPa压力下减压蒸干得420.6g精制辅酶Q10。
（3）将抽滤、淋洗收集的乙醇液经外蒸分离无水乙醇1331.1g和副产固体发酵物78.6g，无水乙醇作为溶剂循环使用，副产固体发酵物可用作畜业饲料添加剂。
经高效液相色谱检测分析得：产品中辅酶Q10含量为99.57%，5-脱甲氧基辅酶Q10含量为0.48%，辅酶Q10回收率为92.85%。
实施例3
（1）将500g辅酶Q10粗品和700g无水乙醇加入反应釜中，开启搅拌和冰机，冰机设定温度-8℃，40min后，反应釜内温度降至-5℃，开始向反应釜中按22.1g/h的流量滴加44.2g含量10%的吡啶的乙醇液，2h滴加完毕，保持低温不变，继续反应1.5h。
（2）关闭冰机，继续搅拌，待反应液温度升至0℃后，抽滤，辅酶Q10固体继续用无水乙醇淋洗5次，每次无水乙醇用量为100g。淋洗后的辅酶Q10固体，在-0.08MPa压力下减压蒸干得418.9g精制辅酶Q10。
（3）将抽滤、淋洗收集的乙醇液经外蒸分离无水乙醇1145.9g和副产固体发酵物81.3g，无水乙醇作为溶剂循环使用，副产固体发酵物可用作畜业饲料添加剂。
经高效液相色谱检测分析得：产品中辅酶Q10含量为99.35%，5-脱甲氧基辅酶Q10含量为0.45%，辅酶Q10回收率为92.27%。
Claims (7)
1.一种辅酶Q10的碱提纯方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)将辅酶Q10粗品和无水乙醇加入反应釜中，在低温、搅拌下，向反应釜中滴加有机碱，2h滴加完毕，继续低温反应1 ~ 2h；
（2）将反应混合液过滤，分离出溶剂乙醇和辅酶Q10固体，辅酶Q10继续用无水乙醇淋洗3~ 5次，负压烘干后得纯度大于99%的辅酶Q10；
步骤（1）中所述有机碱为N ,N-二异丙基乙胺、三乙胺和吡啶中的任意一种；投加量为辅酶Q10中5-脱甲氧基辅酶Q10物质的量的1 .0 ~ 1 .5倍。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述辅酶Q10粗品中辅酶Q10的含量为85 ~92%，剩余杂质中5-脱甲氧基辅酶Q10含量占95%以上。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述辅酶Q10粗品和无水乙醇的质量比为1：1 ~ 2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应低温为-15 ~-5℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱配制成质量分数10 ~ 20%的乙醇溶液，然后滴加。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述负压为-0.09 ~-0.07 MPa。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所过滤分离和淋洗用的乙醇溶液经外蒸分离得到无水乙醇和少量固体发酵物，无水乙醇循环使用，固体发酵物无毒害、污染，可用作饲料添加剂。
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