CN113416125B - 一种转化5-脱甲氧基辅酶q10的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种转化5‑脱甲氧基辅酶Q10的方法，利用甲醇钠一步亲核加成将5‑脱甲氧基辅酶Q10转变为辅酶Q10，此法步骤简单，副反应少，易操作，既能将杂质转换为产品，提高了收率，又能避免柱层析分离的使用，节约成本和生产周期，有利于生物发酵法制备辅酶Q10的工业化推广。
Description
技术领域
本发明专利涉及精细化学品技术领域，特别涉及一种转化5-脱甲氧基辅酶Q10的方法。
背景技术
辅酶Q10广泛存在于生物链中，它能与蛋白质结合发挥生物活性，在人体内直接参与代谢，并且具有激活细胞呼吸和抗自由基氧化功能，参与调控人类信号转导、代谢以及蛋白转运中相关基因的表达，无毒副作用，其市场前景十分广阔。
目前，辅酶Q10工业化生产来源主要以微生物发酵法制备为主。生物发酵法主要包括将原料通过生物发酵得到粗提物以及粗提物的纯化精制，关键在于辅酶Q10的纯化。从生物发酵液中提取的粗提物中有很多杂质，普通杂质可通过过滤、浸泡、萃取等方式分离，但杂质中的5-脱甲氧基辅酶Q10目前只能依靠硅胶柱层析实现有效分离。由于柱层析本身的局限性，如生产效率低、硅胶再生成本高、步骤繁琐等，限制了辅酶Q10的工业化发展。针对这一问题，有研究者提出如果能将5-脱甲氧基辅酶Q10通过化学方法有效转化为辅酶Q10，就能有效解决难题，提高辅酶Q10的工业化生产规模。
专利CN107793306B提供了一种5-脱甲氧基辅酶Q10合成辅酶Q10方法，是以5-脱甲氧基辅酶Q10为原料，依次经过1，4-加成反应、甲氧基化反应和氧化反应，最终制得辅酶Q10。此法使用氢卤酸进行的1，4加成，由于支链上存在大量双键，对反应条件控制要求很高，否则容易发生支链加成。且整个合成经历了加成还原、取代和氧化三个过程，容易生成新杂质。
发明内容
针对现有技术中存在的5-脱甲氧基辅酶Q10除杂困难，转化成辅酶Q10步骤过多的问题，本发明提供了一种利用甲醇钠将5-脱甲氧基辅酶Q10一步合成辅酶Q10方法。
一种转化5-脱甲氧基辅酶Q10的方法，包括以下步骤：
（1）按一定比例将辅酶Q10粗品与甲醇加入预先干燥过的反应釜中，开启搅拌，反应釜空气出口设有硅胶干燥装置；需要说明的是，辅酶Q10不溶于甲醇；
（2）开启制冷装置，控制反应液温度在-10~0℃内，然后向反应釜内匀速滴加定量甲醇钠的甲醇溶液，2h滴加完毕；这里以甲醇为反应场所，醇钠为亲核试剂，对5-脱甲氧基辅酶Q10进行1,4亲核加成；
（3）维持上述反应温度，继续反应2~3h，将反应液过滤分离，所得固相用甲醇淋洗3~5次，然后经干燥得纯度大于99%的辅酶Q10。此处加成后，对苯醌基团经过1,4亲核加成形成对苯酚钠，对苯酚极易氧化成对苯醌（空气氧化即可），而本发明由于产物不溶于甲醇，直接过滤分离，使产物暴露杂质空气中，即可完成对苯酚钠的氧化。
进一步的，步骤（1）中所述辅酶Q10粗品中辅酶Q10的含量为85~92%，剩余杂质中5-脱甲氧基辅酶Q10含量≥95%。
进一步的，步骤（1）中所述辅酶Q10粗品和甲醇的质量比为1：0.5~1。
进一步的，步骤（2）中所述甲醇钠的甲醇溶液的质量含量为5~10%，甲醇钠用量为粗品中5-脱甲氧基辅酶Q10物质的量的1.0~1.2倍，甲醇钠的滴加速率由总滴加量和滴加时间决定。
进一步的，步骤（2）中所述制冷装置根据不同温度段，制冷介质可选择冰块或冰水。
进一步的，步骤（3）中所述每次用于淋洗的甲醇质量为溶剂甲醇质量的10~20%。
进一步的，步骤（3）中干燥方式为负压干燥，所述的负压为所述的负压为-0.07~-0.05MPa。
更多的，将步骤（3）得到的滤液和淋洗甲醇经负压外蒸，收集液相总质量85~90%的甲醇经硅胶干燥后循环用作反应溶剂，外蒸釜内剩余10~15%的甲醇液用于溶解稀释甲醇钠；所述的负压为-0.07~-0.05MPa。
本发明有益效果
本发明提供了一种转化5-脱甲氧基辅酶Q10的方法，利用甲醇钠一步亲核加成将5-脱甲氧基辅酶Q10转变为辅酶Q10，此法步骤简单，副反应少，易操作，既能将杂质转换为产品，提高了收率，又能避免柱层析分离的使用，节约成本和生产周期，有利于生物发酵法制备辅酶Q10的工业化推广。
具体实施方式
下面通过实例详细地描述本发明，这些实例仅仅是说明性的，不代表限制本发明的适用范围，根据本文的公开，本领域技术人员能在本发明范围内对试剂、催化剂和反应工艺条件进行改变。凡根据本发明精神实质所做的等效变化或者修改，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
实施例所用部分原料规格：
辅酶Q10粗品中辅酶Q10的含量为87.54%，5-脱甲氧基辅酶Q10的含量为12.09%；其他试剂均为分析纯。
实施例1
（1）将500g辅酶Q10粗品和250g甲醇加入预先干燥过的反应釜中，开启搅拌；
（2）使用冰块降温，控制反应釜内温度降至-10℃，然后向反应釜内按19.6g/h的流量滴加39.2g质量分数10%的甲醇钠的甲醇液，2h滴加完毕；
（3）维持反应温度-10℃，继续搅拌反应3h，然后将反应釜内混合液抽滤，滤饼用甲醇淋洗5次，每次淋洗甲醇用量为25g，然后滤饼在-0.07MPa压力下干燥得458.2g精制辅酶Q10；
（4）收集滤液和淋洗甲醇，在-0.07MPa压力下外蒸，收集外蒸甲醇305.5g经硅胶干燥后循环用作反应溶剂，外蒸釜内剩余54.3g甲醇液用于溶解稀释甲醇钠。
经高效液相色谱检测分析得：产品中辅酶Q10含量为99.58%，5-脱甲氧基辅酶Q10含量为0.37%，辅酶Q10收率91.24%。
实施例2
（1）将500g辅酶Q10粗品和500g甲醇加入预先干燥过的反应釜中，开启搅拌；
（2）使用冰水浴降温，控制反应釜内温度降至0℃，然后向反应釜内按46.8g/h的流量滴加93.6g质量分数5%的甲醇钠的甲醇液，2h滴加完毕；
（3）维持反应温度0℃，继续搅拌反应2h，然后将反应釜内混合液抽滤，滤饼用甲醇淋洗3次，每次淋洗甲醇用量为100g，然后滤饼在-0.05MPa压力下干燥得456.5g精制辅酶Q10；
（4）收集滤液和淋洗甲醇，在-0.05MPa压力下外蒸，收集外蒸甲醇683.5g经硅胶干燥后循环用作反应溶剂，外蒸釜内剩余76.1g甲醇液用于溶解稀释甲醇钠。
经高效液相色谱检测分析得：产品中辅酶Q10含量为99.54%，5-脱甲氧基辅酶Q10含量为0.35%，辅酶Q10收率90.87%。
对比例1（经加成、取代、氧化过程转化5-脱甲氧基辅酶Q10）
（1）1，4加成反应：称取100g辅酶Q10粗品和200g正己烷加入预先干燥过的反应釜中，开启搅拌和冰块降温，控制反应釜内温度降至-5℃，然后向反应釜内匀速滴加13.8g含量50%的溴化氢水溶液，1h滴加完毕，继续反应6小时,HPLC检测无原料后，静止后分去水层,加入100mL水洗涤；
（2）甲氧基化反应：有机相加热升温至20℃加入2%甲醇钠的甲醇溶液47g，反应5小时，HPLC检测无原料后，用150mL水洗涤有机相，反复三次；
（3）氧化反应：有机相中加入少量饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，架好冷凝管，升温加热至50℃，加快搅拌，通入空气鼓泡,通过调节阀控制流量1.0L/min，反应完全后加入200mL水洗涤，静止分层后有机相减压浓缩至干得90.1g精制辅酶Q10。
经高效液相色谱检测分析得：产品中辅酶Q10含量为99.13%，5-脱甲氧基辅酶Q10含量为1.22%，辅酶Q10收率90.24。
对比例2
（1）将500g辅酶Q10粗品和250g甲醇加入预先干燥过的反应釜中，开启搅拌；
（2）使用冷水降温，控制反应釜内温度至25℃，然后向反应釜内按46.8g/h的流量快速滴加93.6g质量分数5%的甲醇钠的甲醇液，2h滴加完毕；
（3）维持反应温度25℃，继续搅拌反应2h，然后将反应釜内混合液抽滤，滤饼用甲醇淋洗3次，每次淋洗甲醇用量为100g，然后滤饼在-0.07MPa压力下干燥得381.3g精制辅酶Q10；
（4）收集滤液和淋洗甲醇，在-0.07MPa压力下外蒸，收集外蒸甲醇594.6g经硅胶干燥后循环用作反应溶剂，外蒸釜内剩余121.1g副产物收集用于饲料。
经高效液相色谱检测分析得：产品中辅酶Q10含量为93.24%，5-脱甲氧基辅酶Q10含量为6.36%，辅酶Q10收率81.23%。
对比例3
（1）将500g辅酶Q10粗品和250g甲醇加入预先干燥过的反应釜中，开启搅拌；
（2）使用冰水降温，控制反应釜内温度至0℃，然后向反应釜内按18.7g/h的流量快速滴加18.7g质量分数25%的甲醇钠的甲醇液，1h滴加完毕；
（3）维持反应温度0℃，继续搅拌反应2h，然后将反应釜内混合液抽滤，滤饼用甲醇淋洗3次，每次淋洗甲醇用量为100g，然后滤饼在-0.06MPa压力下干燥得387.9g精制辅酶Q10；
（4）收集滤液和淋洗甲醇，在-0.06MPa压力下外蒸，收集外蒸甲醇588.9g经硅胶干燥后循环用作反应溶剂，外蒸釜内剩余114.3g副产物收集用于饲料。
经高效液相色谱检测分析得：产品中辅酶Q10含量为95.63%，5-脱甲氧基辅酶Q10含量为4.02%，辅酶Q10收率84.75%。
Claims (8)
1.一种转化5-脱甲氧基辅酶Q10的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
（1）将辅酶Q10粗品与甲醇加入预先干燥过的反应釜中，开启搅拌；
（2）开启制冷装置，控制反应液温度在-10~0℃内，然后向反应釜内滴加甲醇钠的甲醇溶液，2h滴加完毕；
（3）维持上述反应温度，继续反应2~3h，将反应液过滤分离，所得固相用甲醇淋洗3~5次，然后经干燥得纯度大于99%的辅酶Q10；
步骤（2）中所述甲醇钠的甲醇溶液的质量分数为5~10%；甲醇钠用量为粗品中5-脱甲氧基辅酶Q10物质的量的1.0~1.2倍。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的辅酶Q10粗品中辅酶Q10的含量为85~92%；剩余杂质中，5-脱甲氧基辅酶Q10含量≥95%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述辅酶Q10粗品和甲醇的质量比为1：0.5~1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述制冷装置根据不同温度段，制冷介质可选择冰块或冰水。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述每次用于淋洗的甲醇质量为步骤（1）的甲醇质量的10~20%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，干燥采用负压干燥；所述的负压为-0.07~-0.05MPa。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将步骤（3）的滤液和淋洗用甲醇经负压外蒸，收集液相总质量85~90%的甲醇经硅胶干燥后循环用作反应溶剂，外蒸釜内剩余10~15%的甲醇液用于溶解稀释甲醇钠。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的负压为-0.07~-0.05MPa。
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