CN106565621A

CN106565621A - 一种异噁唑草酮的合成方法

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Publication number: CN106565621A
Application number: CN201610978891.7A
Authority: CN
Inventors: 冯应江; 温沛宏; 申宏伟; 陈佳易; 陈均坤; 吴凤华; 胡万全; 梅小玲; 孙久社; 徐金鹏; 梁俊芳; 陈国斌
Original assignee: SHANGYU YINGTAI FINE CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGYU YINGTAI FINE CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2016-11-08
Filing date: 2016-11-08
Publication date: 2017-04-19
Anticipated expiration: 2036-11-08
Also published as: CN106565621B

Abstract

本发明公开了一种异噁唑草酮的合成方法，以2‑硝基‑4‑三氟甲基苯腈为起始原料，经甲硫基化、催化氧化、缩合、水解、烯醇化和环合反应而成。本发明提供的合成线路合理，且各步的转化率高，生成的中间体的纯度高，各中间体无需进一步纯化处理，工艺简单，异噁唑草酮的总收率大于73％，HPLC纯度大于98％。

Description

一种异噁唑草酮的合成方法

技术领域

本发明属于农药生产领域，具体涉及一种异噁唑草酮的合成方法。

背景技术

异噁唑草酮，通用名Isoxaflutole，化学名称为5-环丙基-4-(2-甲横酰基-4-三氟甲基)苯甲酰基异噁唑，结构式如式1。

异噁唑草酮是用于玉米、甘蔗等旱作物田做土壤处理的一种有机杂环类选择性内吸型苗前除草剂，主要经由杂草幼根吸收传导而起作用。主要防治苘麻、藜、地肤、猪毛菜、龙葵、反枝苋等多种一年生阔叶杂草，对马唐、稗草、牛筋草、千金子、大狗尾草和狗尾草等一些一年生禾本科杂草也有较好的防效。

现有的异噁唑草酮的合成方法，多以对溴三氟甲苯和α-乙酰基-γ-丁内酯为起始原料，经硝化、甲硫基化、氧化、酯化后再与环丙甲基酮反应，再经烯醇化、环合、氧化等11步合成，总收率为31.4％。如牛纪凤(牛纪凤.异噁唑草酮的合成工艺研究[D].上海.华东理工大学,2013:1-74.)通过1-环丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮、原甲酸三乙酯与乙酸酐进行烯醇式反应，反应结束后，直接向反应液中投加盐酸羟胺进行环合反应，环合反应产物再经过间氯过氧苯甲酸氧化得到异噁唑草酮，反应方程式见方程式1。

公开号为CN104262278A的中国专利文献也公开了一种采用氧化法合成异噁唑草酮的合成方法。上述氧化方法的反应条件要求苛刻，反应周期长，成本高，反应操作复杂，且氧化步骤使用的过氧化物增加了生产过程的危险性。

杨吉春(杨吉春,孙克,张敏恒.异噁唑草酮合成方法评述[J].2013,52(11):851-854.)将7.1g1-(4-三氟甲基-2-甲基磺酰基苯基)-3-环丙基丙烷-1,3-二酮和6.7g原甲酸三乙酯加入到乙酸酐中，在搅拌下回流加热约2h，复合物减压蒸干后，加入甲苯，溶液经再次蒸馏后，未经纯化，直接用于下一步。在搅拌下将1.93g乙酸钠加到上一步反应产物和1.64g盐酸羟胺的乙醇混合液中。将此复合物在室温下搅拌过夜。并将复合物蒸发，残渣溶于乙酸乙酯，用水洗涤干燥(无水硫酸镁)、过滤。滤液蒸发至干，滤饼从醚中重结晶产生4.4g异噁唑草酮。该方法反应时间较长，使用了传统的水洗和添加醚溶液重结晶的方法，会使产物有所流失，影响收率；生产过程采用了大量的有机溶剂，不仅浪费了资源，更增大了环保压力，不适合工业化生产。

现有技术中，大多存在收率低，反应条件苛刻，甲硫基的氧化通常在换后后，且反应过程中需使用卤代烃、DMF、甲苯、乙醚等多种有机溶剂，溶剂成份复杂，难分离，无法实现溶剂的回收套用等缺陷。

发明内容

为解决现有合成方法的生产周期长，生产工艺物料及溶剂的大量浪费的问题，本发明提供了一种操作简单、生产周期短、有机试剂使用和排放少的异噁唑草酮的合成方法。

一种异噁唑草酮的合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)：甲硫基化：2-硝基-4-三氟甲基-苯腈在组合催化剂催化下与甲硫醇盐发生甲硫基化反应，生成式Ⅰ化合物：

步骤(2)：催化氧化：式Ⅰ化合物在氧化催化剂下与氧化剂进行催化氧化反应，制得式Ⅱ化合物，氧化剂为空气或氧气；

步骤(3)：缩合、水解：式Ⅱ化合物在缩合催化剂作用下与环丙甲基酮缩合制得缩合反应液，对缩合反应液分液处理，并向缩合反应液的有机相中投加固体酸催化剂，进行水解反应，制得式Ⅲ化合物；

步骤(4)：烯醇化：式Ⅲ化合物在酸催化剂的催化下与醇化剂进行烯醇化反应，制得式Ⅳ化合物；

步骤(5)：环合：式Ⅳ化合物与羟胺盐进行环合反应，后处理得到异噁唑草酮。

本发明以2-硝基-4-三氟甲基苯腈为起始原料，经甲硫基化；催化氧化；缩合、水解；烯醇化和环合反应而成，合成线路见方程式2。

步骤(1)中，2-硝基-4-三氟甲基苯腈(起始物料)用溶剂溶解，然后投加组合催化剂，搅拌均匀，随后向体系中投加甲硫醇盐，进行甲硫基化反应，HPLC监控反应进程。

步骤(1)采用疏水性的有机溶剂作为反应溶剂，作为优选，步骤(1)中，反应溶剂为甲苯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、乙醚或环己烷，反应结束后，浓缩、回收的溶剂作为反应溶剂回收套用至步骤(1)、(3)和/或步骤(4)。

进一步优选，步骤(1)中采用甲苯作为反应溶剂。

步骤(1)中，所述的组合催化剂为十二烷基磺酸钠和PEG400的复合物，其中，十二烷基磺酸钠和PEG400的重量比为1:0.5-1.5；组合催化剂的投加量为2-硝基-4-三氟甲基苯腈重量的0.5-3wt％。

所述的组合催化剂中，十二烷基磺酸钠和PEG400两种催化剂联合使用可提高起始物料的转化效率，反应可在比较低的温度范围下进行，有助于减低反应副产物。在所述组合催化剂催化下，作为优选，反应温度为50-80℃。

进一步优选，所述的组合催化剂为十二烷基磺酸钠和PEG400的复合物，其中，十二烷基磺酸钠和PEG400的重量比为1:1；组合催化剂的投加量为2-硝基-4-三氟甲基苯腈重量的1.5-2wt％；步骤(1)的反应温度控制在70-80℃。在所述温度下，反应速率快，生产效率高，且在该温度范围下产物和原料的稳定性都较好。

作为优选，所述的2-硝基-4-三氟甲基苯腈与甲硫醇盐的投料摩尔比为1:1.1-1.5。

所述的甲硫醇盐优选甲硫醇钠或甲硫醇钾。

为了进一步提高步骤(1)反应温度的可控性，作为优选，将甲硫醇盐配制成水溶液，滴加至反应体系中。

进一步优选，在实际生产过程中，可将化学计量量的甲硫醇盐配制成10-50wt％的水溶液。甲硫醇盐水溶液在3小时内滴加完毕，滴加过程中控制反应体系温度在所述范围内。

甲硫醇盐水溶液滴加完成后，在所述反应温度下保温反应，当甲硫化反应液中2-硝基-4-三氟甲基苯腈的含量小于1％时，停止反应。反应的时间为1-3h。

反应结束后，用水洗涤，有机相进行脱溶处理，回收溶剂，得到式1化合物(2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈)的浓缩液，经测定，步骤(1)的产物收率大于98％，HPLC纯度大于96％。式1化合物的浓缩液无需进一步处理，直接进行步骤(2)的催化氧化反应。

步骤(2)的反应溶剂为水。

将步骤(1)的式1化合物浓缩液转入高压反应釜，加入水进行搅拌均匀，将体系温度控制在10℃以下，随后向体系中投加氧化催化剂，闭合反应釜，向反应釜通入空气或氧气，控制压力0.5～0.8MPa，进行催化氧化反应。

所述的氧化催化剂为钯碳、铂碳或雷尼镍，投料量为式Ⅰ化合物重量的0.1-1wt％。

步骤(2)中，所述氧化剂为空气或氧气；氧气的投加摩尔量为式Ⅰ化合物的1.5-3.5倍；空气用量是相应氧气用量的5～6倍。

作为优选，氧气的投加摩尔量为式Ⅰ化合物的1.5-2.0倍。

该氧化反应放热明显，为了提高反应过程温度的可操控性，作为优选，将氧化剂配置成水溶液。

步骤(2)反应过程若温度失控，容易生成氰基水解副反应，作为优选，催化氧化的反应温度为0-15℃。

进一步优选，在通氧气或空气过程中控制反应体系的温度在10-15℃。

反应釜压力＜0.5MPa时及时补充氧气或空气，当反应釜压力变化不明显，继续保持所述温度下反应1小时，取样检测，HPLC监控式Ⅰ化合物的含量小于0.5％，即可终止反应，反应时间为3-5h，反应结束后，反应液升温至70～80℃，将物料全部溶解，趁热过滤，回收催化剂，离心母液降温至10～20℃，保温搅拌1小时后，离心处理，得到式Ⅱ化合物(2-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯腈)，HPLC含量大于98％。

本发明采用氧气或空气作为氧化剂，相比于现有的过氧化物氧化剂，反应条件温和，副产物少，物料价格便宜，催化剂可回收套用，生产成本低，能耗小。

步骤(2)收集的式Ⅱ化合物无需进一步结晶纯化，直接进行步骤(3)。

可选的，步骤(3)的反应溶剂为步骤(1)回收的溶剂。

步骤(3)包括步骤(3-1)的缩合反应和步骤(3-2)的水解反应，见方程式3：

步骤(3-1)中，向环丙甲基酮中投加缩合催化剂和碱，并投加步骤(1)回收套用的溶剂，搅拌均匀，升温回流，溶剂带水至无水分出为止，然后将体系降温至60-70℃后加入步骤(2)制得的式Ⅱ化合物，投料完成后，继续升温回流，待式Ⅱ化合物HPLC含量小于1％，停止反应，缩合反应时间为4-6h。

所述的缩合催化剂为重量比为5-15:1的苄基三乙基氯化铵和Zn/Mn/Co/Sb的复合物，其中，Zn/Mn/Co/Sb的摩尔比为1:0.5:0.5:1；缩合催化剂的投料量为式Ⅱ化合物重量的0.01-0.05倍。

缩合催化剂的采用可提高缩合反应速度、原料选择性和转化率，有助于降低环丙甲基酮自身缩合副产物。

步骤(3)中的缩合反应在碱性条件下进行，环丙甲基酮与式Ⅱ化合物的投料摩尔比为1.1-1.3:1；碱的投料摩尔量为环丙甲基酮投料摩尔量的1-1.2倍。

缩合反应结束后，降温至30℃以下，向反应体系中缓慢加入水(水体积约为缩合反应液体积的1/3-1/2)，为确保式Ⅴ化合物的含量，降低水洗过程中的水解，加水过程中，控制体系的温度，不能超过所述温度。

加水完毕，继续保持20-30℃搅拌30min，再静置30min，随后分出水相，水相过精密过滤器，回收缩合催化剂，循环套用。有机层中含有式Ⅴ化合物，无需对溶剂进行浓缩，直接向有机层中投加固体酸催化剂，进行水解反应。

步骤(3-2)中，将步骤(3-1)制得的有机层降温至5℃以下，并在搅拌条件下投入固体酸催化剂和工艺水，为保证产物的良好色度，避免产物颜色变深，加料过程控温10℃以下，加料完毕后，保温反应，HPLC监控反应进程，当式Ⅴ化合物的含量小于1％时，结束反应。

水解反应液经过滤回收套用固体酸催化剂，滤液分相，有机层用水洗涤二次，再转入脱溶釜减压脱溶，溶剂回收待用；浓缩液为式Ⅲ化合物(2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮)，式Ⅲ化合物含量大于96.0％，缩合反应和水解反应串联进行，式Ⅲ化合物的总收率大于95.0％。

作为优选，步骤(3)的水解反应中，所述的固体酸催化剂为SO₄ ^2-/TiO₂型固体超强酸。

步骤(3-2)中，采用固体超强酸替代硫酸催化亚胺物的水解，催化剂可回收套用，消除了废酸的产生，简化了操作，提高了产品收率和质量，降低了成本。

固体酸催化剂经多次循环套用，其催化活性随套用次数增多会逐渐降低；特别是，当步骤(3-2)水解反应超过2h以上时，催化活性下降更明显，回用前需及时进行再生处理。

步骤(4)：在酸催化剂的催化下与醇化剂进行烯醇化反应，先用溶剂将步骤(3)制得的式Ⅲ化合物充分搅拌，升温后，再向体系中滴加酸催化剂、醇化剂进行烯醇化反应。物料投加完成后保温搅拌反应，TLC或HPLC中控反应进程，当式Ⅲ化合物色谱纯度小于0.5％(面积归一法纯度)后，停止反应，浓缩溶剂得到式Ⅳ化合物。所采用的溶剂为步骤(1)或步骤(3)脱溶回收的溶剂。醇化剂可以采用步骤(1)或步骤(3)回收溶剂(和步骤(4)的反应溶剂成分一样)进行稀释。在实际生产过程中，可无需对步骤(3-2)的有机层进行浓缩处理，直接投加醇化剂、酸催化剂进行反应。

作为优选，烯醇化反应的时间为4-8h。

作为优选，烯醇化反应的温度为50-100℃。

进一步优选，烯醇化反应的温度为80-100℃。

烯醇化反应中，非质子溶剂有助于提高烯醇化反应进程，进一步优选，步骤(4)的反应溶剂优选甲苯。为降低生产成本，该甲苯优选采用步骤(1)或步骤(3)回收套用的甲苯。

作为优选，每克起始物料投加1-50mL的反应溶剂。

进一步优选，每克起始物料投加1-10mL的反应溶剂。

所述的酸催化剂为有机弱酸或遇水水解成酸的酸酐或酰卤化合物。作为优选，所述的酸催化剂为冰醋酸、醋酸酐、乙酰氯、乙酰溴或乙酰碘。

所述的酸催化剂的投料摩尔量为式Ⅲ化合物摩尔量的0.5-3.5倍。

进一步优选，所述的酸催化剂为醋酸酐。所述醋酸酐的投料摩尔量为式Ⅲ化合物摩尔量1.0-1.3倍。

步骤(4)中，所述的醇化剂优选为乙醇化试剂，所述的醇化剂在酸催化剂催化下，能接受式Ⅲ化合物的亲核进攻，生成烯醇酯结构化合物(式Ⅳ化合物)，烯醇酯结构化合物的稳定性好，有利于后续环合反应的顺利进行。

作为优选，所述的醇化剂为原甲酸三乙酯、氯甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、对氨基苯甲酸乙酯、苯甲酰甲酸乙酯、二乙氧基甲烷或2-乙氧基乙醇，所述醇化剂的投料摩尔量为式Ⅲ化合物摩尔量的0.8-2倍。

稍过量的醇化剂能保证式Ⅲ化合物完全转化，同时醇化剂的沸点比较低，烯醇化反应结束后，通过简单的减压蒸馏可基本去除反应体系内的醇化剂，降低醇化剂对后续的环合反应的影响。

作为优选，所述的醇化剂为原甲酸三乙酯，原甲酸三乙酯的投料摩尔量为式Ⅲ化合物的1.0-1.5倍。

步骤(4)中，烯醇化反应结束后，减压脱除溶剂，收集的溶剂回收套用。通过测定，产物式Ⅳ化合物的收率高于95％，纯度高于93％；且无需进一步的结晶纯化，直接进行步骤(5)的环合反应。

步骤(5)中：式Ⅳ化合物与羟胺盐进行环合反应，反应结束后，浓缩60-70％体积的反应溶剂A、搅拌析晶得到异噁唑草酮；所述的环合反应的温度为50-70℃。

步骤(5)中，将步骤(4)制得的式Ⅳ化合物用溶剂A搅拌溶解，加入羟胺盐或羟胺盐稀释液(优选用溶剂A稀释)，升温搅拌反应，TLC或HPLC中控反应进程，当式Ⅳ化合物的色谱纯度小于1％(面积归一法纯度)后，停止反应，再进行后处理得到目的产物。所述的后处理包括对溶剂A的部分浓缩，对剩余母液降温析晶、过滤洗涤及干燥。反应处理结束后，得到产物的纯度大于98％，收率大于92％。

作为优选，环合反应的时间为2-5h。

作为优选，所述的羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺，所述羟胺盐的投加摩尔量为式Ⅳ化合物摩尔量的1.0-1.3倍。

稍过量的羟胺盐能将式Ⅳ化合物充分反应，同时羟胺盐的价格便宜，很容易去除，不会影响目的产物的纯度。

所述的反应溶剂A为乙醇、正丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮的一种或多种。

作为优选，所述的反应溶剂A为乙醇，环合反应结束后，浓缩60-70％体积的乙醇，降温至-10-10℃下析晶。结晶温度进一步优选为-10-0℃。

步骤(5)反应结束后，采用浓缩脱溶、降温结晶、过滤洗涤干燥的三合一后处理过程精制目的产物(异噁唑草酮)，其中，过滤洗涤过程使用的溶剂为回收的溶剂A，防止溶剂间交叉污染。

步骤(5)中，溶剂的使用比较单一，不需要几种溶剂配合使用，反应过程中也不会引起各溶剂的混合，生产过程使用的溶剂更易于回收套用，和现有的萃取洗涤方法相比，不需要大量的投入醚类、酯类及一系列的卤代烃溶剂，节约成本，更可以从源头上减轻了环境污染，更适合在工业生产中使用。

步骤(5)中，在过滤洗涤干燥过程中，使用三合一压滤机，三合一压滤机使处理过程在全密闭环境下进行，既有效地减少在物料转运过程中无组织“三废”的排放，更加降低了物料转运过程中产品的损耗，提高了收率。

本发明提供的合成线路合理，且各步的转化率高，生成的中间体的纯度高，各中间体无需进一步纯化处理，工艺简单，异噁唑草酮的总收率大于73％，HPLC纯度大于98％。

本发明具有以下有益效果：

1、采用廉价易得的氧气或空气作为氧化剂，反应条件十分温和，安全稳定，副产物极少，易分离，简化了工艺，提高了产率，减少了三废。

2、式Ⅰ化合物先氧化再缩合水解，反应条件温和，收率高。

3、合成过程中采用的溶剂比较单一，并在同一溶剂中实现大部分反应，简化了工艺流程，有效地减少了有害物质的释放，使溶剂易于分离和回收套用，降低了成本，实现减排降耗。

4、合成过程中的催化剂高效，各中间体的收率和纯度高，有利于简化生产操作，提高产品收率和质量。

5、各催化剂均可回收套用，消除了废酸废水量，降低了成本。

具体实施方式

实施例1

步骤(1)：甲硫基化反应：2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈的制备：

向反应釜中加入2-硝基-4-三氟甲基苯腈320kg(1.47kmol)，甲苯1400kg，组合催化剂5kg(十二烷基磺酸钠和PEG400各2.5kg)，开搅拌升温至70℃，向反应釜滴加20％甲硫醇钠水溶液580kg(1.66kmol)，滴加时间控制在3小时，并控制体系温度为70-80℃，滴加完毕，升温至回流，保温继续反应，HPLC中控反应进程，2-硝基-4-三氟甲基苯腈含量小于1％，保温反应时间为1小时，停止反应，分层，有机层转移至脱溶釜减压脱溶，得到2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈浓缩液320kg(1.42kmol)，收率为96.6％，含量96.5％。回收的甲苯待用。

步骤(2)：催化氧化：2-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯腈的合成：

向反应釜加入步骤(1)制得的2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈320kg(1.42kmol)，钯碳1.5kg、水600kg，降温至10℃，导气管向反应釜通入氧气,当反应釜压力达到0.8MPa时停止通氧(当压力小于0.5MPa时继续通氧至反应釜压力0.8MPa)，反应温度严格控制10-15℃，避免超温，HPLC中控反应进程，2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈的含量小于1％，保温氧化反应时间为5小时，停止反应，泄压，将反应物升温至70～80℃，保温搅拌1小时，趁热过滤，催化剂回收套用，滤液降温至10～20℃，保温搅拌0.5小时后，放料离心，得到2-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯腈354kg(1.39kmol)，收率为97.9％，含量98％。

步骤(3-1)：缩合：3-氨基-1-环丙基-3-(6-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯基)-2-丙烯酮的合成：

向反应釜加入环丙甲基酮132kg(1.55kmol)，缩合催化剂(为10Kg苄基三乙基氯化铵和1kg摩尔比为1:0.5:0.5:1的Zn/Mn/Co/Sb的复合物，甲苯(步骤(1)套用)1200kg，开启搅拌，投入氢氧化钾102kg(1.63kmol)，加毕，升温回流分水，待不再有水分出后，体系降温至60-70℃，然后加入步骤(2)制得的2-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯腈354kg(1.39kmol)，加毕，继续升温回流，HPLC中控反应进程，待反应液中2-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯腈含量小于1％，保温反应时间为5h后，停止反应。降温至20-30℃，向反应体系缓慢加入400L水，加水过程控制温度不超过30℃，加水完毕，继续保持20-30℃搅拌30min，停搅拌静置30min，分去水相，水相过精密过滤器，回收缩合催化剂，有机层转料，即可进行下一步反应。

步骤(3-2)：水解：2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮的合成：

将步骤(3-1)收集的有机相降温至0-5℃，开启搅拌，投入SO₄ ^2-/TiO2型固体超强酸(购自济南世通化济验用品有限公司)30kg，工艺水50kg，加料过程控温10℃以下，加料完毕后，保温反应，HPLC中控反应进程，待反应液中3-氨基-1-环丙基-3-(6-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯基)-2-丙烯酮(亚胺物)含量小于1％，保温反应的时间为2h，结束反应，过滤回收固体超强酸，有机层用400kg水水洗二次，再转入脱溶釜减压脱溶，得到2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮459kg(1.32kmol),收率为95.0％，含量96.0％。

步骤(4)：烯醇化：2-甲磺酰基-4-三氟甲基-环丙甲酰基乙氧基苯基烯丙酮的合成：

向反应釜内转入加入步骤(3)制得的2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮459kg kg(1.32kmol)，甲苯950kg(步骤(1)和/或步骤(3)套用的溶剂)，加入140kg(1.35kmol)的乙酸酐，加热至60℃开始滴加入原甲酸三乙酯202kg(1.35kmol)，保温反应，HPLC中控反应进程，待反应液中2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮含量小于1％，保温反应的时间为5h后，停止反应。反应液转移至脱溶釜减压回收甲苯，得2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-2-环丙甲酰基乙氧基苯基烯丙酮489kg(1.26kmol)，收率95％，含量93.0％。

步骤(5)：环合：5-环丙基-4-(2-甲横酰基-4-三氟甲基)苯甲酰基异噁唑(异恶唑草酮)的合成：

向反应釜内加入步骤(4)制得的2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-2-环丙甲酰基乙氧基苯基烯丙酮489kg(1.26kmol)，1200kg乙醇(溶剂A)，89kg的盐酸羟胺(1.27kmol)，保温60℃反应HPLC中控反应，至产物B色谱纯度小于1％，反应时间为3小时，停止反应，进行减压蒸溶，脱去60％体积的乙醇后，进行降温结晶，降至0℃后保温1小时，经三合一多功能一体机过滤洗涤干燥得416kg的异噁唑草酮，收率92％,含量98％。

异噁唑草酮的总收率为78.5％。

实施例2

和实施例1相比，区别在于，步骤(1)中，2-硝基-4-三氟甲基苯腈与甲硫醇钠的投料摩尔比为1:1.5，组合催化剂中，十二烷基磺酸钠和PEG400的重量比为1:1.5，处理结束后，2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈的收率为98.1％，含量97.1％。

异噁唑草酮的总收率为81.3％，HPLC含量大于98.1％。

实施例3

和实施例1相比，区别在于，步骤(1)中，2-硝基-4-三氟甲基苯腈与甲硫醇钠的投料摩尔比为1:1.3，组合催化剂中，十二烷基磺酸钠和PEG400的重量比为1:0.5，反应温度为50-60℃，处理结束后，2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈的收率为95.1％，含量96.3％。

异噁唑草酮的总收率为73.6％，HPLC含量大于98.3％。

对比例1

和实施例1相比，区别在于，步骤(1)中，反应温度为30-40℃。处理结束后，2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈的收率为78.2％，含量86.6％。

异噁唑草酮的总收率为43.9％，HPLC含量大于88.1％。

对比例2

和实施例1相比，区别在于，步骤(1)中，2-硝基-4-三氟甲基苯腈与甲硫醇钠的投料摩尔比为1:1.3，组合催化剂中，十二烷基磺酸钠和PEG400的重量比为1:0.1，反应温度为70-80℃，处理结束后，2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈的收率为86.2％，含量87.1％。

异噁唑草酮的总收率为51.9％，HPLC含量大于78.6％。

对比例3

和实施例1相比，区别在于，步骤(1)中，2-硝基-4-三氟甲基苯腈与甲硫醇钠的投料摩尔比为1:1.3，采用十二烷基磺酸钠作为催化剂，处理结束后，2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈的收率为78.3％，含量82.5％。

异噁唑草酮的总收率为39.1％，HPLC含量大于76.1％。

实施例4

和实施例1相比，区别在于，步骤(1)中，采用环己烷作为反应溶剂，其中环己烷回用套用至步骤(3-1)和步骤(4)中，得到2-甲硫基-4-三氟甲基-苯腈浓缩液的收率为94.2％，含量94.3％。

异噁唑草酮的总收率为79.2％，HPLC含量大于98.6％。

对比例4

和实施例1相比，区别在于，步骤(2)中，催化氧化的反应温度为30-40℃。得到2-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯腈的收率为87.2％，含量86％。

异噁唑草酮的总收率为59.2％，HPLC含量大于90.1％。

对比例5

和实施例1相比，区别在于，步骤(2)中，不添加氧化催化剂，得到2-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯腈的收率为76.8％，含量79％。

异噁唑草酮的总收率为39.1％，HPLC含量大于80.1％。

实施例6

和实施例1相比，区别在于，步骤(3-1)中，缩合催化剂为重量比为15:1的苄基三乙基氯化铵和Zn/Mn/Co/Sb的复合物，得到的2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮的收率为96.3％，含量97.5％。

异噁唑草酮的总收率为80.9％，HPLC含量大于98.8％。

实施例7

和实施例6相比，区别在于，步骤(3-1)中，缩合催化剂为重量比为5:1的苄基三乙基氯化铵和Zn/Mn/Co/Sb的复合物，得到的2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮的收率为97.1％，含量98.2％。

异噁唑草酮的总收率为73.9％，HPLC含量大于98.9％。

对比例6

和实施例7相比，区别在于，步骤(3-1)中，缩合催化剂为Zn/Mn/Co/Sb单一组分，得到的2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮的收率为67.3％，含量71.6％。

异噁唑草酮的总收率为53.1％，HPLC含量大于70.9％。

实施例8

和实施例7相比，区别在于，步骤(3-1)中，环丙甲基酮与式Ⅱ化合物的投料摩尔比为1.3:1，氢氧化钾的投料摩尔量为步骤(2)制备的式Ⅱ化合物摩尔量的1.2倍。得到的2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮的收率为95.5％，含量94.7％。

异噁唑草酮的总收率为81.6％，HPLC含量大于98.9％。

实施例9

和实施例1相比，区别在于，步骤(4)中，采用冰醋酸为酸催化剂，氯甲酸乙酯为醇化剂，氯甲酸乙酯的投料摩尔量为步骤(3)制得的2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-环丙甲酰基甲基苯乙酮的1.5倍，反应结束后，产物2’-甲磺酰基-4’-三氟甲基-2-环丙甲酰基乙氧基苯基烯丙酮的收率93％，含量92.0％。

异噁唑草酮的总收率为79.6％，HPLC含量大于98.5％。

实施例10

和实施例1相比，区别在于，步骤(5)中，环合反应结束后，浓缩70％体积的乙醇、搅拌-10℃以下析晶得到异噁唑草酮。异噁唑草酮，收率93％，含量98％。

异噁唑草酮的总收率为82.6％，HPLC含量大于98％。

实施例11

和实施例1相比，区别在于，步骤(2)中，使用空气作为氧化剂，得到2-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯腈的收率为97.1％，含量98％。

实施例12

和实施例1相比，区别在于，步骤(2)中，使用铂碳做为氧化催化剂，得到2-甲磺酰基-4-三氟甲基-苯腈的收率为97.6％，含量98％以上。

Claims

1.一种异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(3)：缩合、水解：式Ⅱ化合物在缩合催化剂作用下与环丙甲基酮缩合制得缩合反应液，对缩合反应液分液处理，并向缩合反应液的有机相中投加固体酸催化剂进行水解反应，制得式Ⅲ化合物；

2.如权利要求1所述的异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的组合催化剂为十二烷基磺酸钠和PEG400的复合物，其中，十二烷基磺酸钠和PEG400的重量比为1:0.5-1.5；组合催化剂的投加量为2-硝基-4-三氟甲基苯腈重量的0.5-3wt％；反应温度为50-80℃。

3.如权利要求1所述的异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的2-硝基-4-三氟甲基苯腈与甲硫醇盐的投料摩尔比为1:1.1-1.5。

4.如权利要求1所述的异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为甲苯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、乙醚或环己烷，反应结束后，浓缩、回收的溶剂作为反应溶剂回收套用至步骤(1)、(3)和/或步骤(4)。

5.如权利要求1所述的异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氧化催化剂为钯碳、铂碳或雷尼镍，投料量为式Ⅰ化合物重量的0.1-1wt％；氧化的反应温度为10-15℃。

6.如权利要求1所述的异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的缩合催化剂为重量比为5-15:1的苄基三乙基氯化铵和Zn/Mn/Co/Sb的复合物，缩合催化剂的投料量为式Ⅱ化合物重量的0.01-0.05倍。

7.如权利要求1所述的异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，步骤(3)中的缩合反应在碱性条件下进行，环丙甲基酮与式Ⅱ化合物的投料摩尔比为1.1-1.3:1；碱的投料摩尔量为环丙甲基酮投料摩尔量的1-1.2倍。

8.如权利要求1所述的异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，步骤(3)的水解反应中，所述的固体酸催化剂为SO₄ ^2-/TiO₂型固体超强酸。

9.如权利要求1所述的异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的酸催化剂为冰醋酸、醋酸酐、乙酰氯、乙酰溴或乙酰碘；所述的醇化剂为原甲酸三乙酯、氯甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、对氨基苯甲酸乙酯、苯甲酰甲酸乙酯、二乙氧基甲烷或2-乙氧基乙醇，所述醇化剂的投料摩尔量为步骤(3)制得的式Ⅲ化合物摩尔量的0.8-2倍。

10.如权利要求1所述的异噁唑草酮的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺，所述羟胺盐的投加摩尔量为步骤(4)制得的式Ⅳ化合物的1.0-1.3倍。