CN107021992B - 一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法 - Google Patents

一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制药领域，公开了一种布地奈德中间体布地奈德‑17‑醋酸酯的合成方法，包括：(1)D1的合成：投料比为：D0，1.0g；THF，3‑5mL；原乙酸三乙酯，0.9‑1.1mL；对甲苯磺酸一水物，0.007‑0.009g；吡啶，0.035‑0.045mL；水，35‑45mL；碳酸氢钠，0.12‑0.13g；(2)D2的合成：投料比为：D1，1.0g；甲醇，7‑9mL；0.1N盐酸，0.60‑0.64mL；0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.50‑1.58g；水(A)，3.3‑3.7g；水(B)，15‑19g；水(C)，7‑9g。本发明合成成本低，工艺可控性好，制得的产品收率、纯度高。

Description

一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其涉及一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法。
背景技术
布地奈德分子式为C25H34O6，化学名称：16a，17a-22R，S-丙基亚甲基二氧一孕甾-1，4-二烯-11b，21-二羟基-3，20-二酮。
布地奈德(BUN)是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。急性、亚急性和长期毒性研究发现，该品的全身作用，如体重下降、淋巴组织及肾上腺皮质萎缩，比其他糖皮质激
素弱或相当。
现有技术中，布地奈德的合成路线如下
上述合成路线的缺点是其合成成本较高，合成过程中反应控制要求高，副反应较多。导致回收率较低，产品纯度低。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法。本发明方法合成成本低，工艺可控性好，副反应较少，且制得的产品收率、纯度较高，适于大规模工业化生产。
本发明的具体技术方案为：一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)D1的合成：
(2)D2的合成：
本发明以较为易得、价格较为低廉的D0为原料，经过两步合成，得到布地奈德中间体，该合成路线的合成成本较低；并且该工艺的可控性好，副反应少，易于实际大规模工业化量产，制得的产品收率高，纯度高。将本发明的产物用于合成布地奈德，也能够间接地缩短布地奈德的合成路线和合成成本。
上述合成路线的有益效果如下：环酯反应其17位上的α羟基酯化反应有一定的困难。在酯化反应时，还有11β羟基和21羟基都会成酯化反应，在酯化反应时，互相干扰，所以在酯化反应时会出现极其复杂的情况。因为本反应，酯化剂是关键，如果酯化剂反应性能增强会使三个羟基都被酯化，若酯化剂反应性能弱，17α羟基不会被酯化，所以要选择只会使17α羟基被酯化，而其他位置上的羟基不会被酯化。本发明选择了比较缓和的大环反应法，再经破环水解使21位恢复到原来的羟基，得到相应的17酯。大环反应利用了药物结构中17位、21位上两个羟基，选用相应的原酸酯，生成一个大环化合物，其收率可接近理论水平。但是在破环水解时会产生17酯与21酯两种混合物。他们药物结构相近似，很难分离提纯，给工业生产带来很大困难。在水解时我们希望得到单一的17酯，这个条件是很苛刻的。
原工艺是先经过酯化反应后出料再用石油醚打浆，加入甲醇、稀硫酸进行水解反应，水解后浓缩、水洗、烘干。酯化反应原先的工艺反应温度高(75-78℃)、反应不完全、时间长，11位和21位物上的基团容易受到影响，同时导致产生的副反应较多，杂质大，酯化物出料后需打浆，而且环酯物不稳定。另外水解的时候生成产物杂质多，收率低。本发明人通过艰苦的工作，选择出了理想的酯化反应方式，新工艺采用四氢呋喃做溶剂、原乙酸三乙酯、对甲苯磺酸在25-30℃下反应，使环酯反应完全后，中和、水析、过滤、再加入甲醇、少量盐酸及邻苯二甲酸氢钾代替原稀硫酸进行水解，使水解副产物21酯从2.5％减少到1％以下，得到产品含量从96％提高到98％以上。
作为优选，步骤(1)中，以D0按1g计，各原料投料比如下：
D0，1.0g；
THF，3-5mL；
原乙酸三乙酯，0.9-1.1mL；
对甲苯磺酸(PTS)，0.007-0.009g；
吡啶(Py)，0.035-0.045mL；
水，35-45mL；
碳酸氢钠，0.12-0.13g。
步骤(1)的具体过程为：
取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入THF，然后加入D0，室温搅拌8-12min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在25-30℃下搅拌3-3.5h，取样点板；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使pH＝6-7，然后在室温下搅拌15-20min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至0-5℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度8-15℃，析出固体呈油状，然后在10-15℃快速搅拌8-10h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体D1。
作为优选，步骤(2)中，以D1按1g计，各原料投料比如下：
D1，1.0g；
甲醇，7-9mL；
0.1N盐酸，0.60-0.64mL；
0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.50-1.58g；
水(A)，3.3-3.7g；
水(B)，15-19g；
水(C)，7-9g。
步骤(2)的具体过程为：
取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1N盐酸，0.1N邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌5-10min，使pH＝2.5-3.5，然后升温至40-45℃，然后加入D1，升温至45-50℃反应3.5-4h，取样点板；反应完成后，反应液冷至20-30℃，向反应液中加入水(A)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温15-20℃，快速搅拌下加入水(B)，然后在室温轻微搅拌3-4h，充分析晶，然后过滤，固体用水(C)洗至pH＝6，固体在50-60℃下烘干20-28h，得到白色固体D2，即为成品。
作为优选，步骤(1)和步骤(2)中所述展开剂为体积比为1∶3.5-4.5的石油醚和乙酸乙酯。
作为优选，所述0.1N盐酸由体积比为1∶119的36-38wt％的浓盐酸和水配制而成。
作为优选，所述0.1N邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
需要注意的是，本步反应为缩醛形势在酸性条件下水解成半缩醛形式，所以用缓冲溶液，pH值不能太低，也就是酸性不能太强，否则选择性降低或者会全部水解得到D0。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明方法合成成本低，工艺可控性好，副反应较少，且制得的产品收率、纯度较高，适于大规模工业化生产。将本发明的产物用于合成布地奈德，也能够间接地缩短布地奈德的合成路线和合成成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)D1的合成：
步骤(1)中，以D0按1g计，各原料投料比如下：
D0，1.0g；
THF，4mL；
原乙酸三乙酯，1.0mL；
对甲苯磺酸，0.008g；
吡啶，0.04mE；
水，40mL；
碳酸氢钠，0.125g。
步骤(1)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入THF，然后加入D0，室温搅拌10min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在28℃下搅拌3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使pH＝6-7，然后在室温下搅拌18min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至3℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度12℃，析出固体呈油状，然后在12℃快速搅拌9h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体D1。
本步骤中，湿重重量收率175％，HPLC含量97％；反应产物烘干的重量收率为125％。
(2)D2的合成：
步骤(2)中，以D1按1g计，各原料投料比如下：
D1，1.0g；
甲醇，8mL；
0.1N盐酸，0.62mL；
0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.54g；
水(A)，3.5g；
水(B)，17g；
水(C)，8g。
步骤(2)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1N盐酸，0.1N邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌8min，使pH＝2.5-3.5，然后升温至42℃，然后加入D1，升温至48℃反应3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，反应液冷至25℃，向反应液中加入水(A)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温18℃，快速搅拌下加入水(B)，然后在室温轻微搅拌3.5h，充分析晶，然后过滤，固体用水(C)洗至pH＝6，固体在55℃下烘干24h，得到白色固体D2，即为成品。
其中，所述0.1N盐酸由体积比为1∶119的37wt％的浓盐酸和水配制而成。所述0.1N邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
上述两步骤总重量收率105％，HPLC含量99％。
实施例2
一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)D1的合成：
步骤(1)中，以D0按1g计，各原料投料比如下：
D0，1.0g；
THF，3mL；
原乙酸三乙酯，0.9mL；
对甲苯磺酸，0.007g；
吡啶，0.035mL；
水，35mL；
碳酸氢钠，0.12g。
步骤(1)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入THF，然后加入D0，室温搅拌8min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在25℃下搅拌3h，取样点板(展开剂为体积比为1∶3.5的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使pH＝6-7，然后在室温下搅拌15min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至0℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度8℃，析出固体呈油状，然后在10℃快速搅拌8h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体D1。
本步骤中，湿重重量收率160％，HPLC含量97.8％；反应产物烘干的重量收率为118％。
(2)D2的合成：
步骤(2)中，以D1按1g计，各原料投料比如下：
D1，1.0g；
甲醇，7mL；
0.1N盐酸，0.60mL；
0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.50g；
水(A)，3.3g；
水(B)，15g；
水(C)，7g。
步骤(2)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1N盐酸，0.1N邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌5min，使pH＝2.5-3.5，然后升温至40℃，然后加入D1，升温至45℃反应4h，取样点板(展开剂为体积比为1∶3.5的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，反应液冷至20℃，向反应液中加入水(A)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温15℃，快速搅拌下加入水(B)，然后在室温轻微搅拌3h，充分析晶，然后过滤，固体用水(C)洗至pH＝6，固体在50℃下烘干28h，得到白色固体D2，即为成品。
其中，所述0.1N盐酸由体积比为1∶119的36wt％的浓盐酸和水配制而成。所述0.1N邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
上述两步骤总重量收率104％，HPLC含量98.4％。
实施例3
一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)D1的合成：
步骤(1)中，以D0按1g计，各原料投料比如下：
D0，1.0g；
THF，5mL；
原乙酸三乙酯，1.1mL；
对甲苯磺酸，0.009g；
吡啶，0.045mL；
水，45mL；
碳酸氢钠，0.13g。
步骤(1)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入THF，然后加入D0，室温搅拌12min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在30℃下搅拌3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4.5的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使pH＝6-7，然后在室温下搅拌20min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至5℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度15℃，析出固体呈油状，然后在15℃快速搅拌8h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体D1。
本步骤中，湿重重量收率170％，HPLC含量97.5％；反应产物烘干的重量收率为121％。
(2)D2的合成：
步骤(2)中，以D1按1g计，各原料投料比如下：
D1，1.0g；
甲醇，9mL；
0.1N盐酸，0.64mL；
0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.58g；
水(A)，3.7g；
水(B)，19g；
水(C)，9g。
步骤(2)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1N盐酸，0.1N邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌10min，使pH＝2.5-3.5，然后升温至45℃，然后加入D1，升温至50℃反应3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4.5的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，反应液冷至30℃，向反应液中加入水(A)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温20℃，快速搅拌下加入水(B)，然后在室温轻微搅拌4h，充分析晶，然后过滤，固体用水(C)洗至pH＝6，固体在60℃下烘干20h，得到白色固体D2，即为成品。
其中，所述0.1N盐酸由体积比为1∶119的38wt％的浓盐酸和水配制而成。所述0.1N邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
上述两步骤总重量收率105％，HPLC含量98％。
实施例4
一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)D1的合成：
步骤(1)中，以D0按1g计，各原料投料比如下：
D0，1.0g；
THF，4mL；
原乙酸三乙酯，1.0mL；
对甲苯磺酸，0.008g；
吡啶，0.04mL；
水，40mL；
碳酸氢钠，0.125g。
步骤(1)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入THF，然后加入D0，室温搅拌10min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在25℃下搅拌3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使pH＝6-7，然后在室温下搅拌15min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至5℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度10℃，析出固体呈油状，然后在15℃快速搅拌10h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体D1。
本步骤中，湿重重量收率173％，HPLC含量97.6％；反应产物烘干的重量收率为123％。
(2)D2的合成：
步骤(2)中，以D1按1g计，各原料投料比如下：
D1，1.0g；
甲醇，8mL；
0.1N盐酸，0.62mL；
0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.54g；
水(A)，3.5g；
水(B)，17g；
水(C)，8g。
步骤(2)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1N盐酸，0.1N邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌6min，使pH＝2.5-3.5，然后升温至40℃，然后加入D1，升温至45℃反应4h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，反应液冷至25℃，向反应液中加入水(A)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温15℃，快速搅拌下加入水(B)，然后在室温轻微搅拌3h，充分析晶，然后过滤，固体用水(C)洗至pH＝6，固体在50℃下烘干24h，得到白色固体D2，即为成品。
其中，所述0.1N盐酸由体积比为1∶119的37wt％的浓盐酸和水配制而成。所述0.1N邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
上述两步骤总重量收率104％，HPLC含量98.5％。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (4)

1.一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)D1的合成：
(2)D2的合成：
其中，步骤(1)中，以D0按1g计，各原料投料比如下：
D0，1.0g；
THF，3-5mL；
原乙酸三乙酯，0.9-1.1mL；
对甲苯磺酸，0.007-0.009g；
吡啶，0.035-0.045mL；
水，35-45mL；
碳酸氢钠，0.12-0.13g；
步骤(1)的具体过程为：
取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入THF，然后加入D0，室温搅拌8-12min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在25-30℃下搅拌3-3.5h，取样点板；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使pH＝6-7，然后在室温下搅拌15-20min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至0-5℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度8-15℃，析出固体，然后在10-15℃快速搅拌8-10h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体D1；
步骤(2)中，以D1按1g计，各原料投料比如下：
D1，1.0g；
甲醇，7-9mL；
0.1N盐酸，0.60-0.64mL；
0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.50-1.58g；
水(A)，3.3-3.7g；
水(B)，15-19g；
水(C)，7-9g；
步骤(2)的具体过程为：
取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1N盐酸，0.1N邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌5-10min，使pH＝2.5-3.5，然后升温至40-45℃，然后加入D1，升温至45-50℃反应3.5-4h，取样点板；反应完成后，反应液冷至20-30℃，向反应液中加入水(A)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温15-20℃，快速搅拌下加入水(B)，然后在室温轻微搅拌3-4h，充分析晶，然后过滤，固体用水(C)洗至pH＝6，固体在50-60℃下烘干20-28h，得到白色固体D2，即为成品。
2.如权利要求1所述的一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中取样点板时所用展开剂为体积比为1∶3.5-4.5的石油醚和乙酸乙酯。
3.如权利要求1所述的一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，其特征在于，所述0.1N盐酸由体积比为1∶119的36-38wt％的浓盐酸和水配制而成。
4.如权利要求1所述的一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，其特征在于，所述0.1N邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5200518A (en) * 1991-02-21 1993-04-06 Kangweon National University Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives
PL161012B1 (pl) * 1989-07-28 1993-05-31 Inst Przemyslu Farmaceutic Sposób wytwarzania 17-octanu prednizolonu
CN103665078A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 成都医路康医学技术服务有限公司 一种17α-羟基甾体酯的制备方法
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL161012B1 (pl) * 1989-07-28 1993-05-31 Inst Przemyslu Farmaceutic Sposób wytwarzania 17-octanu prednizolonu
US5200518A (en) * 1991-02-21 1993-04-06 Kangweon National University Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives
CN103665078A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 成都医路康医学技术服务有限公司 一种17α-羟基甾体酯的制备方法
CN103724396A (zh) * 2013-12-18 2014-04-16 成都医路康医学技术服务有限公司 一种r-布地奈德的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Steroidal anti-inflammatory antedrugs： Synthesis and pharmacological evaluation of 16α-alkoxycarbonyl-17-deoxyprednisolone derivatives;Kyoung-Jin Yoon等;《Steroids》;19950731;第60卷(第7期);Scheme 1

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