CN109232222A - 一种(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法 - Google Patents

一种(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种(E)‑辛‑4‑烯‑1,8‑二酸的制备方法。以溴乙腈为起始原料，通过与金属单质反应，得到溴乙腈的金属合物，然后与1,4‑二溴‑2‑丁烯制备得到(E)‑辛‑4‑烯‑1,8‑二腈，(E)‑辛‑4‑烯‑1,8‑二腈经过水解得到(E)‑辛‑4‑烯‑1,8‑二酸。该方法起始物料廉价易得，第一步反应后经过分液萃取和浓缩等简单后处理步骤，第二步氰基碱水解成羧酸后，或者氰基酸水解成脂类后，再经过简单萃取就能得到99%以上纯度的产品。该工艺反应和后处理操作简单，所得到产品质量高，不需进一步纯化即可满足使用要求。该发明工艺绿色环保，经济实用，非常适于工业化生产。

Description

一种(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法。
背景技术
(E)-辛-4-烯-1,8-二酸是米库氯铵关键中间体，结构式如下：
米库氯铵是具有如下结构的非去极化型肌松药，其化学结构属苄异喹啉类化合物：
米库氯铵用于气管插管和维持肌松，静注后肌松起效快(2分钟)，持续时间短(15分钟)，随剂量增加而起效迅速，但作用持续时间延长不多。
米库氯铵的制备方法在现有技术中多有报道，例如欧洲专利EP0181055A1报道了6,7-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉经过拆分、季铵盐化和酯化三步得到米库氯铵。其中最后一步酯化的关键原料为(E)-辛-4-烯-1,8-二酸。
Sisido,K.et al..等人(Journal of Organic Chemistry,1962,vol.27,p.2681–2683)报道了(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的合成，反应如下：
该工艺使用刺激性、毒性大且容易挥发的液氨做溶剂，需要在零下40℃反应；并且用到了极易燃烧和变质的金单质锂。Pan Li,et al..等人(J.Org.Chem.1999,64,2259-2263)在做化合物2的过程中将碱换成了工业上易得的二异丙基胺基锂(LDA)，但反应仍然需要低温，且LDA也是易燃易爆物品。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明旨在提供一种(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：
向金属单质的悬浊液(金属单质和溶剂的混合物，不是均匀溶液)中缓慢滴加卤代乙腈溶液，加热至35℃以上以引发反应，然后将反应液降温至-10-30℃(优选为-10-10℃)，继续缓慢滴加卤代乙腈溶液，滴加完毕后继续在-10-30℃(优选为-10-10℃)下搅拌1-3小时；
降温后加入的卤代乙腈的量为降温前加入的卤代乙腈的量的8-20倍；
然后在-10-30℃(优选为-10-10℃)条件下，将1,4-二卤-2-丁烯溶液滴加至上述反应体系中，滴完后保持温度在-10-30℃(优选为-10-10℃)，继续搅拌直至反应完全，然后在反应液的温度为-10-0℃条件下，淬灭反应，接着向反应液中加乙酸乙酯萃取，将萃取后的有机相洗涤、干燥、过滤，所得滤液减压浓缩得到中间产物(E)-辛-4-烯-1,8-二腈粗品；
步骤二：
将上述步骤得到的中间产物用乙醇溶液溶解后，向其中加入碱，加热进行回流反应，直至反应完全后，减压浓缩除去乙醇，然后进行分液，收集水层，将水层的pH调至2-5，静置析晶，抽滤，滤饼用体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液在60℃下重结晶得(E)-辛-4-烯-1,8-二酸；
所述金属单质为锌或镁；
所述步骤一中金属单质悬浊液中的金属单质、全部卤代乙腈溶液中的卤代乙腈与1,4-二卤-2-丁烯溶液中的1,4-二卤-2-丁烯的加入量比为(1.5-5.0)mol：1mol：(0.2-0.6)mol，优选为(2.0-3.5)mol：1mol：(0.2-0.4)mol。
进一步的，所述步骤二中乙醇溶液浓度为80v/v％。
进一步的，所述步骤一中用饱和氯化铵溶液淬灭反应。
进一步的，所述步骤二中用稀盐酸将水层的pH调至2-5，稀盐酸的浓度为1mol/L-3mol/L。
进一步的，所述步骤二中碱为KOH、LiOH、NaOH、CsCO3、NaCO3和K2CO3中的至少一种，优选为NaOH。
进一步的，所述(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法，还包括在步骤一和步骤二之间的如下步骤A：
将步骤一得到的(E)-辛-4-烯-1,8-二腈粗品用无水乙醇溶解后，加入酸，加热至50-70℃反应完全(优选为60℃反应3h)，然后向反应体系中先后加入水和二氯甲烷，搅拌后静置分液，将有机相洗涤、干燥、过滤，所得滤液减压浓缩得到中间产物(E)-辛-4-烯-1,8-二酸二乙酯，中间产物(E)-辛-4-烯-1,8-二酸二乙酯进入步骤二。
进一步的，所述步骤A中酸为三甲基氯硅烷(TMSCl)、三氟乙酸、甲酸、醋酸和盐酸中的至少一种，优选为TMSCl。
进一步的，所述步骤A中酸与(E)-辛-4-烯-1,8-二腈粗品的质量比为(1-20):1，优选为(1-5):1，最优的为(1.5-2):1。
进一步的，所述制备方法不包括步骤A时，步骤二中回流反应为在70-100℃下反应2-5h，优选在80℃下反应3h。
进一步的，所述制备方法包括步骤A时，步骤二中回流反应为在20-35℃下反应1-3h，优选为在25℃下反应2h。
进一步的，所述制备方法不包括步骤A时，步骤二中碱与中间产物的质量比为1-20:1，优选为1-5:1，最优的为1.48:1。
进一步的，所述制备方法包括步骤A时，步骤二中碱与中间产物的质量比为0.3-10:1，优选为0.3-3:1，最优的为0.4-0.6:1。
进一步的，所述制备方法不包括步骤A时，步骤二中进行分液的操作为：向反应液中依次加入甲基叔丁基醚和水，搅拌，静置分液。
进一步的，所述制备方法包括步骤A时，步骤二中进行分液的操作为：向反应液中依次加入乙酸乙酯和水，搅拌2min，静置分液，向有机层中加入1M的氢氧化钠溶液剧烈搅拌0.5小时后，静置分液。
进一步的，所述步骤一和步骤A中萃取后的有机相均各自用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。
进一步的，所述金属单质的悬浊液、卤代乙腈溶液和1,4-二卤-2-丁烯溶液在配制时所用溶剂分别独立选自乙醚、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚和乙二醇单乙醚中的至少一种，优选为四氢呋喃。
进一步的，所述卤代乙腈选自溴乙腈、氯乙腈或碘乙腈，优选为溴乙腈。
进一步的，所述1,4-二卤-2-丁烯选自1,4-二溴-2-丁烯、1,4-二氯-2-丁烯或1,4-二碘-2-丁烯，优选为1,4-二溴-2-丁烯。
本发明方法的优点和有益效果如下：
1.本发明的原料易得，价格便宜，投入成本低，适于工业化生产，无剧毒，污染少；工艺操作简单，反应和操作简单，能耗低，工艺绿色环保。
2.本发明以卤代乙腈和1,4-二溴2-丁烯为起始原料，经过卤代乙腈和金属单质反应生成乙腈的金属试剂，再与1,4-二卤-2-丁烯反应制备得到(E)-辛-4-烯-1,8-二酸；该工艺条件温和，反应温度高于-10℃，相对于现有技术的零下40℃更加容易控制，另外，本发明制备过程中的副反应少，产品纯度高，不需额外纯化即可使用，收率和产品质量高；同时该工艺绿色环保，经济实用，非常适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备得到的(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的HPLC谱图；
图2为实施例1制备得到的(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的HNMR谱图。
图3为实施例2制备得到的(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的HPLC谱图。
图4为实施例2制备得到的(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细描述本发明的技术方案，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有实际均为市场是可以购得的，或者可以参照文献或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
实施例1：(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：
在装有温度计和恒压滴液漏斗的500ml三口反应瓶中，加入四氢呋喃(THF)(150mL)和Mg粉11.5g，然后将反应液升温至40℃，向其中缓慢滴加5mL、2M溴乙腈的四氢呋喃溶液将反应引发，然后将反应液降温至10℃，继续缓慢滴加2M溴乙腈的四氢呋喃溶液70mL，维持温度在10℃，滴加完毕后继续在10℃下搅拌1小时。
然后将1,4-二溴-2-丁烯(0.047mol)溶解在THF(100ml)中配制成1,4-二溴-2-丁烯的溶液，在10-15℃条件下，将配制好的1,4-二溴-2-丁烯的溶液滴加至上述反应体系中，滴完后保持温度在10-15℃下继续搅拌反应3小时，TLC(石油醚与乙酸乙酯体积比10:1，下同)检测1,4-二溴-2-丁烯原料消失，反应完毕。然后将反应液的温度降至-10-0℃，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭，搅拌5min，然后向反应液中加乙酸乙酯(300ml)萃取，萃取后的有机相用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤2次，然后用无水硫酸钠(50g)干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得5g黄色黏稠状粗品(E)-辛-4-烯-1,8-二腈。核磁：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.62-5.51(m,2H),2.43-2.33(m,8H).MS[M+NH4]+152.1。
步骤二：
将上述得到的(E)-辛-4-烯-1,8-二腈粗品5g用50mL、体积比4:1无水乙醇和H2O的混合溶剂溶解至三口瓶中，向其中加入氢氧化钠(7.4g)，加热至80℃回流3h，TLC检测显示反应完毕后，减压浓缩除去溶剂中的乙醇，然后依次向反应液中加入甲基叔丁基醚(150ml)和水(50ml)后，搅拌2min，静置分液，将所得水层用稀盐酸(1M)调至pH＝3，静置析晶5小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯-石油醚混合溶液(体积比2:1，下同)在60℃下重结晶得5.2g的白色固体，为(E)-辛-4-烯-1,8-二酸，步骤一和步骤二的总收率为64.3％，HPLC检测产物纯度为99.86％，其HPLC谱图和HNMR谱图如图1和图2所示。核磁：1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,2H)，5.49-5.43(m,2H),2.26-2.17(m,8H).MS[M+1]+173。
实施例2：(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：
在装有温度计和恒压滴液漏斗的500ml三口反应瓶中，加入四氢呋喃(150ml)和锌粉15g，然后将反应液升温至40℃，缓慢滴加5mL、2M溴乙腈的四氢呋喃溶液将反应引发，然后将反应液降温至-10℃，继续缓慢滴加2M的溴乙腈四氢呋喃溶液50mL，滴加过程中维持温度在0℃，滴加完毕后继续在0℃下搅拌1小时。
然后将1,4-二溴-2-丁烯(0.047mol)溶解在THF(100ml)中配制成1,4-二溴-2-丁烯溶液，在0-5℃条件下，将配制好的1,4-二溴-2-丁烯溶液滴加至上述反应体系中，滴完后保持温度在0-5℃继续搅拌2小时，TLC检测1,4-二溴-2-丁烯原料消失，反应完毕。将反应液的温度降至-10℃，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭，搅拌5min，然后向反应液中加乙酸乙酯(300ml)萃取，所得有机相用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤2次，然后用无水硫酸钠(50g)干燥，过滤，滤液减压浓缩得5.1g黄色黏稠状粗品(E)-辛-4-烯-1,8-二腈。核磁：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.62-5.51(m,2H),2.43-2.33(m,8H).MS[M+NH4]+152.1。
步骤二：
将上述得到的(E)-辛-4-烯-1,8-二腈粗品5.1g用50mL无水乙醇溶解，向其中加入TMSCl(10g)，加热至60℃反应3h，TLC显示反应完毕时，向反应体系中加入水(100mL)，搅拌2min，然后加入二氯甲烷(50mL)搅拌后静置分液，所得有机相用饱和氯化钠(100ml)洗涤2次，然后用无水硫酸钠(50g)干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得到(E)-辛-4-烯-1,8-二酸二乙酯粗品5.2g，核磁：1HNMR(400MHz,DMSO)δ5.46-5.43(m,2H),4.13-4.07(m,4H)，2.32-2.26(m,8H)，1.24-1.20(m,6H).MS[M+1]+229。
步骤三：
将上述得到的(E)-辛-4-烯-1,8-二酸二乙酯粗品5.2g用50mL、体积比4:1无水乙醇和H2O的混合溶剂溶解至三口瓶中，加入氢氧化钠(3g)，在室温下(25℃)搅拌2小时，TLC显示反应完毕后，减压浓缩除去溶剂中的乙醇，然后向反应液中加入乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)后，搅拌2min，静置分液，向有机层中加入氢氧化钠溶液(1M，1000ml)剧烈搅拌0.5小时后，静置分液，收集水层，水层用稀盐酸(3M)调至pH＝3，静置，析晶5小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯-石油醚混合溶液在60℃下重结晶得4.6g白色固体，为(E)--辛-4-烯-1,8-二酸。合成(E)-辛-4-烯-1,8-二酸步骤一到步骤三的总收率57.5％，HPLC纯度99.5％，其HPLC谱图和HNMR谱图如图3和图4所示。核磁：1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,2H)5.49-5.43(m,2H),2.26-2.17(m,8H).MS[M+1]+173。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明保护的范围内可以对上述的实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种(E)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法，依次包括如下步骤：
步骤一：
向金属单质的悬浊液中滴加卤代乙腈的溶液，加热以引发反应，然后将反应液降温至-10-30℃，继续滴加卤代乙腈的溶液，滴加完毕后继续在-10-30℃下搅拌1-3小时；
然后在-10-30℃条件下，将1,4-二卤-2-丁烯溶液滴加至上述反应体系中，滴完后，保持温度在-10-30℃继续搅拌直至反应完全，然后在反应液的温度为-10-0℃条件下，淬灭反应，接着向反应液中加乙酸乙酯萃取，将萃取后的有机相洗涤、干燥、过滤，所得滤液减压浓缩得到中间产物(E)-辛-4-烯-1,8-二腈粗品；
步骤二：
将上述步骤得到的中间产物用乙醇溶液溶解后，向其中加入碱，加热进行回流反应，直至反应完全后，减压浓缩除去乙醇，然后进行分液，收集水层，将水层的pH调至2-5，静置析晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯-石油醚重结晶得(E)-辛-4-烯-1,8-二酸；
所述金属单质为锌或镁；
所述步骤一中金属单质、卤代乙腈总量与1,4-二卤-2-丁烯的加入量比为（1.5-5.0）mol：1mol：（0.2-0.6）mol。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中碱为KOH、LiOH、NaOH、CsCO3、NaCO3和K2CO3中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述卤代乙腈选自溴乙腈、氯乙腈或碘乙腈。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述1,4-二卤-2-丁烯选自1,4-二溴-2-丁烯、1,4-二氯-2-丁烯或1,4-二碘-2-丁烯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在步骤一和步骤二之间的如下步骤A：
将步骤一得到的(E)-辛-4-烯-1,8-二腈粗品用无水乙醇溶解后，加入酸，加热至50-70℃反应完全，然后向反应体系中先后加入水和二氯甲烷，搅拌后静置分液，将有机相洗涤、干燥、过滤，所得滤液减压浓缩得到中间产物(E)-辛-4-烯-1,8-二酸二乙酯，中间产物(E)-辛-4-烯-1,8-二酸二乙酯进入步骤二。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中酸为三甲基氯硅烷、三氟乙酸、甲酸、醋酸和盐酸中的至少一种，酸与(E)-辛-4-烯-1,8-二腈粗品的质量比为1-20:1。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中回流反应为在70-100℃下反应2-5h。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤A时，步骤二中回流反应为在20-35℃下反应1-3h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤A时，步骤二中碱与中间产物的质量比为0.3-10:1。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中碱与中间产物的质量比为1-20:1；
根据权利要求1-10任一项所述的制备方法，其特征在于，所述金属单质的悬浊液、卤代乙腈的溶液和1,4-二卤-2-丁烯溶液在配制时所用溶剂各自独立选自乙醚、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚和乙二醇单乙醚中的至少一种。
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