CN115703750B - 一种1-氨基-4-甲基哌嗪的提取纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑氨基‑4‑甲基哌嗪的提取纯化方法，即在相转移催化剂和Al2O3载体催化剂同时存在条件下，将1‑氨基‑4‑甲基哌嗪溶液与酮类化合物在卤代烃溶剂中反应，得到1‑氨基‑4‑甲基哌嗪缩酮合物，再分别通过酸水解反应和芳香烃减压蒸馏法分离得到1‑氨基‑4‑甲基哌嗪。该方法有效提高了产品的收率和纯度，工艺简单且容易实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1-氨基-4-甲基哌嗪的提取纯化方法。
背景技术
利福平是一种所属利福霉素家族的一种广谱抗生素药物，对结核杆菌有较强抗菌作用，对革兰氏阳性或阴性细菌、病毒等也有疗效。主要用于治疗结核病、脑膜炎和金黄色葡萄球菌感染。外用可治疗沙眼等。
1-氨基-4-甲基哌嗪是一种医药中间体，用于合成抗生素利福平，其以N-甲基哌嗪为原料，经亚硝化，还原等步骤得到，其化学反应方程式如下：
目前1-氨基-4-甲基哌嗪主要生产工艺流程为：(1)将N-甲基哌嗪水溶液在30℃滴加亚硝酸钠溶液，加毕，保温反应30min，得甲基硝基哌嗪生成液。(2)在亚硝化生成液中加入冰醋酸，冷却，于30-40℃逐步加入锌粉，加毕，于30-40℃保温反应1.5h，冷至15℃左右，放置过夜，甩滤。(3)将此还原滤液加至预先已配置液碱并冷至10℃以下的碱化锅中，充分冷却后送至萃取锅，分3次加入氯仿进行萃取，合并氯仿萃取液，进行常压蒸馏回收氯仿，至液温为85℃时转入精馏锅中，先常压蒸馏至液温为135℃，再进行减压蒸馏，收集120℃(5.33-8.0kPa)馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪。
但本申请发明人在实现本申请实施例中发明技术方案的过程中，发现上述技术至少存在如下技术问题：
根据研究团队对此工艺验证发现，亚硝化和还原两个反应步骤的转化率均能达到90％以上，然而最终1-氨基-4-甲基哌嗪含量一般仅有60％，质量欠佳；收率约40％。通过研究发现，主要是在强碱性条件下采用氯仿萃取，存在问题。比如液碱的作用下生成了杂质，导致含量偏低；二是1-氨基-4-甲基哌嗪的水溶性好，然而在氯仿中溶解度相对较低，萃取效果差，导致收率偏低。
发明内容
针对现在技术存在的上述不足之处，本发明的目的是提供一种高纯度且生产成本低的1- 氨基-4-甲基哌嗪的提取纯化方法。本发明的工艺简单，容易实现工业化大生产。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种1-氨基-4-甲基哌嗪的提取纯化方法，包括如下步骤：
(1)在相转移催化剂和Al2O3载体催化剂同时存在条件下，将1-氨基-4-甲基哌嗪溶液与酮类化合物在卤代烃溶剂中反应，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物；
(2)将步骤(1)1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物中加入酸性化合物进行水解反应，得到1- 氨基-4-甲基哌嗪粗品；
(3)将步骤(2)1-氨基-4-甲基哌嗪粗品用芳香烃溶解并减压蒸馏法分离得到1-氨基-4- 甲基哌嗪精品。
上述步骤(1)中的1-氨基-4-甲基哌嗪溶液的制备过程：第1步，将N-甲基哌嗪水溶液在30℃滴加亚硝酸钠溶液，加毕，保温反应30min，得甲基硝基哌嗪生成液。第2步，在亚硝化生成液中加入冰醋酸，冷却，于30-40℃逐步加入锌粉，加毕，于30-40℃保温反应1.5h，冷至15℃左右，放置过夜，甩滤，得到1-氨基-4-甲基哌嗪溶液。
上述步骤(1)中1-氨基-4-甲基哌嗪溶液中1-氨基-4-甲基哌嗪含量为1％～40％，优选地，步骤(1)中1-氨基-4-甲基哌嗪溶液中1-氨基-4-甲基哌嗪含量为5％～35％。
上述步骤(1)中相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵和三辛基甲基氯化铵的至少一种，用量为1-氨基-4-甲基哌嗪的0.5％～3％(W/W)。
相转移催化剂的存在，可以与水相中的反应物所结合，并利用自身对有机溶剂的亲和性，将水相中的反应物转移到有机相中，促使反应发生。通过相转移催化剂有利于水相中的1-氨基-4-甲基哌嗪与溶剂卤代烃中酮类反应，生成1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物，且生成物溶解于有机溶剂中。如果不存在相转移催化剂，两相相互隔离，反应物接触困难，从而导致反应速率很慢。
上述步骤(1)中Al2O3载体的催化剂选自Na/Al2O3、Na/NaOH/Al2O3、K/KOH/Al2O3、Na/KOH/Al2O3、Na/Mg(OH)2/Al2O3、K/Mg(OH)2/Al2O3中的至少一种，优选地，所述Al2O3载体催化剂选自Na/NaOH/Al2O3、K/KOH/Al2O3、Na/KOH/Al2O3中的至少一种。Al2O3载体催化剂用量为1-氨基-4-甲基哌嗪的0.01％～1％(W/W)，优选地，催化剂用量为1-氨基-4-甲基哌嗪的0.0％5～0.5％(W/W)。
Na/NaOH/Al2O3、K/KOH/Al2O3、Na/KOH/Al2O3等催化剂，反应中具有较强的碱性，是由于Na/NaOH/Al2O3、K/KOH/Al2O3、Na/KOH/Al2O3等活化后产生强的Na2O或K2O碱位，即在其表面产生电荷密度很大的O2的碱中心。
由于表面的Na2O和K2O与Al2O3离子化形成NaAlO2和KAlO2，NaAlO2和KAlO2再与Al2O3载体相互作用，使NaAlO2结构更加定，即Na使表面流的电子密度增大而使 Na/NaOH/Al2O3、K/KOH/Al2O3、Na/KOH/Al2O3具有超强碱性，其碱强度H>35。载体催化剂的作用是给反应体系提供强的碱性环境，提供高活性的反应位。由于此催化剂的碱性强，则其催化活性高，则用量较少。Al2O3载体催化剂用量为1-氨基-4-甲基哌嗪的0.01％～1％(W/W)，优选地，催化剂用量为1-氨基-4-甲基哌嗪的0.05％～0.5％(W/W)。催化剂用量过低，导致反应速度慢，转化率低；催化剂用量过高，反应体系碱性过大，会生成杂质，收率偏低。
上述步骤(1)中卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等。卤代烃用量为1-氨基-4- 甲基哌嗪的2～6倍。反应物即1-氨基-4-甲基哌嗪可溶于水相，在卤代烃中溶解性较差，而生成物即1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物则可溶于卤代烃，所以通过卤代烃可以将1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物从反应体系分离。
上述步骤(1)中酮类化合物选自甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮中至少一种。优选地，其中步骤(1)中酮类化合物选自甲基异丁基酮、环己酮中至少一种。酮类的作用是与1-氨基 -4-甲基哌嗪反应，对1-氨基-4-甲基哌嗪起到改性的作用。1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的水溶性降低，而在卤代烃的溶解性会增加，从而达到从水中分离的效果。且酮类只与1-氨基-4-甲基哌嗪反应，杂质不参与反应，保持在水溶液里，这样就达到分离杂质的影响。
酮类化合物与1-氨基-4-甲基哌嗪的摩尔比为1.5～4:1，优选地，酮类化合物与1-氨基-4- 甲基哌嗪的摩尔比2～3.5：1。酮类的用量不足，会导致1-氨基-4-甲基哌嗪反应不完全；用量过大，导致增加成本。
反应过程温度控制在反应体系处于回流状态，合成反应以1-氨基-4-甲基哌嗪完全转化为终点。反应完成后，通过静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的卤代烃溶液。将1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的卤代烃溶液通过蒸馏方式回收卤代烃和未反应的酮类化合物，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物。
上述步骤(2)中酸性化合物选自盐酸、硫酸、醋酸中的至少一种。酸性化合物的浓度为 15％～35％，用量为1-氨基-4-甲基哌嗪量的0.5～4倍(W/W)。1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物在酸性条件下会水解，生成1-氨基-4-甲基哌嗪。水解温度为60～90℃，水解以1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物完全转化为终点。水解完成后得到1-氨基-4-甲基哌嗪粗品。
1-氨基-4-甲基哌嗪粗品用芳香烃溶解，静置分层，去除水相。然后通过减压蒸馏法分离得到1-氨基-4-甲基哌嗪精品。
上述步骤(3)中芳香烃选自甲苯、二甲苯、乙苯中的至少一种。芳香烃的用量为1-氨基 -4-甲基哌嗪的2～6倍(V/g)。芳香烃主要起到溶剂作用，将1-氨基-4-甲基哌嗪溶解于其中，起到分离纯化的作用。
将1-氨基-4-甲基哌嗪芳香烃溶液通过减压蒸馏方式回收芳香烃，然后收集高沸点馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪精品，其含量≥90％。高沸点收集温度为115～125℃，压力为5～10Kpa。
本发明提供的1-氨基-4-甲基哌嗪的提取纯化方法具有工业化生产价值的新工艺，与现有技术相比，具有以下优点和积极效果：
(1)选用三氧化铝载体催化剂催化活性高，用量少，1-氨基-4-甲基哌嗪转化率高。
(2)本工艺提取纯化的1-氨基-4-甲基哌嗪收率≥80％，1-氨基-4-甲基哌嗪含量≥90％。
(3)本发明所用原料均为大宗原料，易得；工艺条件温和，所以更具有工业化前景。
具体的实施方式
1-氨基-4-甲基哌嗪溶液的制备
将600gN-甲基哌嗪溶解于800ml水，在30℃滴加1200g亚硝酸钠溶液(质量浓度为42％)，加毕，保温反应30min，得甲基硝基哌嗪生成液。在亚硝化生成液中加入冰醋酸550g，冷却，于30-40℃逐步加入锌粉450g，加毕，于30-40℃保温反应1.5h，冷至15℃左右，放置过夜，甩滤，得到1-氨基-4-甲基哌嗪溶液1600g，浓度为39.4％，收率为91.4％。此1-氨基-4-甲基哌嗪溶液作为实施例的原料。
实施例1
取1-氨基-4-甲基哌嗪溶液100g(浓度为39.4％)依次加入二氯甲烷83ml，然后加入四丁基溴化铵(TBAB)1.11g、甲基异丁基酮72g和Na/NaOH/Al2O3催化剂0.04g，加热回流反应；反应完成后，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的二氯甲烷溶液；将1-氨基 -4-甲基哌嗪缩酮合物的二氯甲烷溶液通过蒸馏方式回收二氯代甲烷，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物；向所得1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物中加入浓度为17％盐酸59g，升温至75℃水解，得到1-氨基-4-甲基哌嗪粗品。向粗品中加入甲苯100ml搅拌溶解；采用水洗涤至中性，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪甲苯溶液。将1-氨基-4-甲基哌嗪甲苯溶液通过减压蒸馏方式回收甲苯；然后在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下蒸馏收集馏分即为1-氨基 -4-甲基哌嗪精品，重量为33.5g，含量为91.5％，收率为85.0％。
实施例2
取1-氨基-4-甲基哌嗪溶液50ml和50ml水混合(浓度为19.7％)，依次加入氯仿105ml，然后加入四丁基氯化铵0.5g、环己酮50g和K/KOH/Al2O3催化剂0.09g，加热回流反应；反应完成后，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的氯仿溶液；将1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的氯仿溶液通过蒸馏方式回收氯仿，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物；向所得 1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物中加入浓度为30％硫酸69g，升温至65℃水解，得到1-氨基-4- 甲基哌嗪粗品。向粗品中加入二甲苯100ml搅拌溶解；采用水洗涤至中性，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪二甲苯溶液。将1-氨基-4-甲基哌嗪二甲苯溶液通过减压蒸馏方式回收二甲苯，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下，收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪精品，重量为16.6g，含量为90.9％，收率为84.1％。
实施例3
取1-氨基-4-甲基哌嗪溶液70ml和30ml水混合(浓度为27.6％)，依次加入1,2-二氯乙烷110ml，然后加入四丁基硫酸氢铵0.6g、甲基异丁基酮53g和Na/KOH/Al2O3催化剂0.07g，加热回流反应；反应完成后，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的卤代烃溶液；将1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的1,2-二氯乙烷溶液通过蒸馏方式回收1,2-二氯乙烷，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物；向所得1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物中加入浓度为20％醋酸 97g，升温至85℃水解，得到1-氨基-4-甲基哌嗪粗品。向粗品中加入乙苯69ml搅拌溶解，采用水洗涤至中性，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪乙苯溶液。将1-氨基-4-甲基哌嗪乙苯溶液通过减压蒸馏方式回收乙苯，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下，收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪精品，重量为23.4g，含量为92.4％，收率为86.7％。
实施例4
取1-氨基-4-甲基哌嗪溶液100ml(浓度为39.4％)，依次加入1,2-二氯乙烷195ml，然后加入四丁基溴化铵(TBAB)0.59g、环己酮100g和K/KOH/Al2O3催化剂0.1g，加热回流反应；反应完成后，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的1,2-二氯乙烷溶液；将 1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的1,2-二氯乙烷溶液通过蒸馏方式回收1,2-二氯乙烷，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物；向所得1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物中加入浓度为30％盐酸135g，升温至65℃水解，得到1-氨基-4-甲基哌嗪粗品。向粗品中加入甲苯175ml搅拌溶解，采用水洗涤至中性，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪甲苯溶液。将1-氨基-4-甲基哌嗪甲苯溶液通过减压蒸馏方式回收甲苯，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下，收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪精品，重量为33.7g，含量为93.7％，收率为85.5％。
实施例5
取1-氨基-4-甲基哌嗪溶液60ml和40ml水混合(浓度为23.6％)，依次加入氯仿70.8ml，然后加入四丁基硫酸氢铵0.24g、甲基异丁基酮62g和Na/NaOH/Al2O3催化剂0.1g，加热回流反应；反应完成后，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的氯仿溶液；将1- 氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的氯仿溶液通过蒸馏方式回收氯仿，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物；向所得1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物中加入浓度为34％醋酸70.8g，升温至80℃水解，得到1-氨基-4-甲基哌嗪粗品。向粗品中加入乙苯118ml搅拌溶解，采用水洗涤至中性，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪乙苯溶液。将1-氨基-4-甲基哌嗪乙苯溶液通过减压蒸馏方式回收乙苯，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下，收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪精品，重量为19.4g，含量为93.1％，收率为82.2％。
对比实施例1
取1-氨基-4-甲基哌嗪溶液100g(浓度为39.4％)依次加入二氯甲烷83ml，甲基异丁基酮72g 和Na/NaOH/Al2O3催化剂0.04g，加热回流反应；反应完成后，静置分层去除水相，得到的 1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的二氯甲烷溶液；将1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的二氯甲烷溶液通过蒸馏方式回收二氯代甲烷，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物；向所得1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物中加入浓度为17％盐酸59g，升温至75℃水解，得到1-氨基-4-甲基哌嗪粗品。向粗品中加入甲苯100ml搅拌溶解；采用水洗涤至中性，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪甲苯溶液。将1-氨基-4-甲基哌嗪甲苯溶液通过减压蒸馏方式回收甲苯；然后在温度 115～125℃，压力为5～10Kpa条件下蒸馏收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，重量为22.1g，含量为85.1％，收率为56.1％。
通过对比发现，反应过程中不加入相转移催化剂，导致1-氨基-4-甲基哌嗪含量和收率偏低。
对比实施例2
取1-氨基-4-甲基哌嗪溶液50ml和50ml水混合(浓度为19.7％)，依次加入氯仿105ml，然后加入四丁基氯化铵0.5g、环己酮50g和KOH催化剂0.09g，加热回流反应；反应完成后，静置分层去除水相，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的氯仿溶液；将1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物的氯仿溶液通过蒸馏方式回收氯仿，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物；向所得1-氨基-4- 甲基哌嗪缩酮合物中加入浓度为30％硫酸69g，升温至65℃水解，得到1-氨基-4-甲基哌嗪粗品。向粗品中加入二甲苯100ml搅拌溶解；采用水洗涤至中性，静置分层去除水相，得到1-氨基-4- 甲基哌嗪二甲苯溶液。将1-氨基-4-甲基哌嗪二甲苯溶液通过减压蒸馏方式回收二甲苯，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下，收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，重量为10.9g，含量为79.9％，收率为55.3％。
通过对比发现，采用氢氧化钾作为催化剂，导致1-氨基-4-甲基哌嗪的含量和收率较低。
以上实施例只是代表性的，并非用于限定本发明，本领域的技术人员，不脱离本发明的实质和范围内，所有的改变和修饰均属于本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种1-氨基-4-甲基哌嗪的提取纯化方法，包括如下步骤：
(1)在相转移催化剂和Al2O3载体催化剂同时存在条件下，将1-氨基-4-甲基哌嗪溶液与酮类化合物在卤代烃溶剂中反应，得到1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物，其中：所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵和三辛基甲基氯化铵中的至少一种，所述Al2O3载体催化剂选自Na/Al2O3、Na/NaOH/Al2O3、K/KOH/Al2O3、Na/KOH/Al2O3、Na/Mg(OH)2/Al2O3和K/Mg(OH)2/Al2O3中的至少一种，所述酮类化合物选自甲乙酮、甲基异丁基酮和环己酮中的至少一种；
(2)将步骤(1)1-氨基-4-甲基哌嗪缩酮合物中加入酸性化合物进行水解反应，得到1-氨基-4-甲基哌嗪粗品；
(3)将步骤(2)1-氨基-4-甲基哌嗪粗品用芳香烃溶解并减压蒸馏法分离得到1-氨基-4-甲基哌嗪精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)所述1-氨基-4-甲基哌嗪溶液中1-氨基-4-甲基哌嗪含量为1％～40％。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(1)所述1-氨基-4-甲基哌嗪溶液中1-氨基-4-甲基哌嗪含量为5％～35％。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述相转移催化剂用量为1-氨基-4-甲基哌嗪的0.5％～3％，W/W。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述Al2O3载体催化剂用量为1-氨基-4-甲基哌嗪的0.01％～1％，W/W。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述Al2O3载体催化剂用量为1-氨基-4-甲基哌嗪的0.05％～0.5％，W/W。
7.根据权利要求1所述的方法，其中酮类化合物与1-氨基-4-甲基哌嗪的摩尔比为1.5～4:1。
8.根据权利要求7所述的方法，其中酮类化合物与1-氨基-4-甲基哌嗪的摩尔比为2～3.5。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)所述酸性化合物选自盐酸、硫酸和醋酸中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(2)所述酸性化合物的浓度为15％～35％。
11.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(2)所述酸性化合物的用量为1-氨基-4-甲基哌嗪量的0.5～4倍，W/W。
12.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)所述芳香烃选自甲苯、二甲苯和乙苯中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(3)所述芳香烃的用量为1-氨基-4-甲基哌嗪的2～6倍，V/g。
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| CN1511157A (zh) * | 2001-05-24 | 2004-07-07 | 作为药物的新的吡咯衍生物 | |
| CN111423397A (zh) * | 2020-05-11 | 2020-07-17 | 漯河启福医药科技有限公司 | 一种催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法 |
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