CN114437110B - 一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学化工技术领域。具体为一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用。所述负载型催化剂载体为有序介孔材料SBA‑15，活性组分为金属盐，其中活性组分金属盐质量为有序介孔材料SBA‑15质量的1‑10％。在负载型催化剂作用下，双氧水与青霉素G钾酯化物进行连续流氧化反应，氧化反应液用亚硫酸氢钠水溶液进行连续流淬灭反应，淬灭反应液经过后处理得到青霉素亚砜酯。本发明的催化剂具有制备简单，催化效率高，选择性高等优点，同时可以通过简单活化后循环使用。采用本发明负载型催化剂可使制备青霉素亚砜酯反应转化率达到99.5％，选择性达到100％，分离收率达到95.9％，含量达到99.3％。

Description

一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用
技术领域
本发明属于化学化工技术领域。具体为一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用。
背景技术
头孢菌素类抗生素具有对细菌的选择作用性强、对人体作用毒性低、抗菌广谱、抗菌作用强、过敏反应较青霉素类少等优点被广泛使用。青霉素亚砜酯(GESO)作为合成头孢菌素类抗生素药物的重要中间体，具有广泛的应用价值和广阔的市场前景。目前文献报道合成青霉素亚砜酯(GESO)有四种方法：间氯过氧苯甲酸氧化法，过氧乙酸氧化法，氧气催化氧化法，双氧水氧化法。1963年，美国礼来公司通过青霉素骨架向头孢菌素骨架转化，以青霉素G钾为起始原料经过酯化和过氧乙酸氧化合成青霉素亚砜酯。上世纪八十年代，日本的盐野义公司也设计了青霉素扩环制备头孢类化合物的合成路线，其合成青霉素亚砜酯与礼来公司路线相同。
现有技术中，以青霉素G钾为原料合成青霉素亚砜酯主要有两种方法，第一种方法以15％左右过氧乙酸为氧化剂氧化，该方法后处理过程中需要使用大量碱中和大量乙酸，大量亚硫酸氢钠淬灭过量过氧乙酸，因此产生大量工业废水和废盐，不利于环保，同时增加生产成本。第二种方法以五氧化二钒或钨酸钠催化剂，双氧水为氧化剂氧化，催化剂代谢物不易除去，影响产品质量，同时这些金属催化剂无法进行回收利用，造成资源浪费。
有序介孔材料是以表面活性剂分子聚集体为模板，利用有机分子和无机分子之间的界面作用形成孔道结构规则的无机多孔材料。与传统多孔材料相比，有序多孔材料具有均一孔径结构；比表面积更大；易于负载其他无定形骨架分子；良好的热稳定性；外观具有丰富多彩结构均一的外形等优点。因此在多项催化；吸附与分离；环境保护；功能材料等领域具有良好的应用前景。
SBA-15是有序介孔材料的一种，其具有二维六方通孔结构；比表面大；均一的孔道直径分布；孔径可调变；壁厚且水热稳定性很高等优点，因此SBA-15在催化、分离、生物及纳米材料等领域有广泛的应用前景。通过元素取代等方法对SBA-15介孔材料进行表面改性，不仅可以提高介孔材料的水热稳定性，还可以通过改变表面修饰的组分来设计和改造介孔材料，合成新型的催化剂材料。
本发明提供了一种负载型催化剂，制备方法简单，具有催化效率高，选择性高，易于分离和再次活化等优点。
发明内容
本发明提供了一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用技术方案如下：
一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用，所述负载型催化剂载体为有序介孔材料SBA-15，活性组分为金属盐，其中活性组分金属盐质量为有序介孔材料SBA-15质量的1-10％，优选2-5％。
所述金属盐为过渡金属盐和配位金属盐；
所述过渡金属盐为五氧化二钒、磷钼酸、钨酸钠、氧化钨、氯化锰、硝酸锰、二氧化锰、三氯化铁、四氧化三铁、硝酸铈中的一种或几种，优选钨酸钠；
配位金属盐为氯化镍、三氯化铝、硝酸铝、氯化镍、氯化镁、氯化锌中的一种或几种，优选氯化镍。
所述过渡金属盐和配位金属盐摩尔比为20-1：1，优选摩尔比为5-8：1。
负载型催化剂采用浸渍法制备，氮气保护下金属盐溶于溶剂后加入SBA-15,搅拌10-12小时,减压浓缩,所得固体焙烧6-10小时，自然冷却至室温得到负载型催化剂。
所述浸渍法搅拌温度为20-150℃，优选50-100℃；焙烧温度为200-1000℃，优选500-800℃；溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、DMF或DMSO，优选水或乙醇；
所述负载型催化剂用于连续制备青霉素亚砜酯，在负载型催化剂作用下，双氧水与青霉素G钾酯化物进行连续流氧化反应，氧化反应液用亚硫酸氢钠水溶液进行连续流淬灭反应，淬灭反应液经过后处理得到青霉素亚砜酯，其中催化剂过滤回收经水洗，焙烧后可套用十次。
所述双氧水浓度为20-50％，优选浓度为20-30％；
所述连续流制备青霉素亚砜酯中青霉素G钾酯化物与双氧水的摩尔比为1:1-1.2，优选摩尔比为1:1.05-1.1；
所述连续流制备青霉素亚砜酯中青霉素G钾酯化物与催化剂的质量比为1:0.05-0.2，优选质量比为1：0.08-0.12；
所述连续流制备青霉素亚砜酯的反应温度为0-80℃，反应压力为0.1-1.0MPa，反应时间为0.5-3min；优选反应温度为40-60℃，反应压力为0.2-0.5MPa，反应时间为0.5-3min。
所述亚硫酸氢钠水溶液与双氧水的摩尔比为0.05-0.2：1，优选摩尔比为0.05-0.1：1。
所述亚硫酸氢钠水溶液浓度为1-33％，所述连续流淬灭反应液温度为0-50℃，优选亚硫酸氢钠水溶液浓度为10-15％，优选连续流淬灭反应液温度为10-20℃。
所述后处理为收集淬灭后反应液，分液萃取，调节反应液pH值为7-8，有机相少量水洗后，浓缩，浓缩液用甲醇结晶，40℃真空干燥后得到目标产品，后处理，保证反应结束后不再进行副反应发生。
所述青霉素G钾酯化物合成方法为：以青霉素G钾和对硝基溴苄为原料，青霉素G钾与对硝基溴苄投料摩尔比为1:1.01，二氯甲烷做溶剂，回流7小时，反应后水洗，水洗后的青霉素G钾酯化物备用。
本发明与现有技术相比的优势在于：
1.本发明的负载型催化剂具有制备简单，催化效率高，选择性高等优点，同时可以通过简单活化后循环使用。
2.本发明制备的负载型催化剂，粒径大小均一，分散性能良好。
3.本发明所使用的负载型催化剂采用接触催化氧化反应机理，负载金属盐离子被双氧水活化后参与硫醚的氧化反应，氧化完毕后负载金属盐离子再次被双氧水活化并继续参与氧化反应，因此催化效率极高，反应速率快，选择性可以达到100％。
4.采用本发明负载型催化剂可使制备青霉素亚砜酯反应转化率达到99.5％，选择性达到100％，分离收率达到95.9％，含量达到99.3％，单一杂质含量指标均达到原研工艺标准。
5.采用本发明负载型催化剂制备青霉素亚砜酯不会产生过渡氧化产物，因此无医药中间体有关物质杂质，不仅降低后续反应单元合成以及纯化难度，还为提高产品质量打下基础。
附图说明
图1为本发明装置的结构示意图，
其中，101为第一反应器，102为第二反应器，201原料液配置罐，202为反应液处理罐，301为第一管路，302为第二管路，303为第三管路，304为第四管路，305为第五管路，306为第六管路，307为第七管路，401为过滤器；
T1、T2为温度传感器；P1、P2为压力传感器。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步详述。
如图1所示，本发明装置包括配制罐、反应器、储料罐、过滤器和多个管路，其中所述反应器设有两个输入端和一个输出端，输入原料液浆料(包括催化剂)的第一管路301和302以及输入双氧水的第三管路303分别与第一反应器101的不同输入端相连，第一反应器101的输出端通过第四管路304与所第二反应器201输入侧相连，同时所述第二反应器102的另一输出端通过第五管路305与第二反应器102相连输入亚硫酸氢钠。第二反应器102输出端通过第六管路与过滤器401一端相连，另一端通过第七管路将反应液通入储罐202。所述第一管路301、第二管路302、第三管路303、第五管路305均设有加料泵，所述第四管路304、第六管路306均设有温度传感器(T1、T2)和压力传感器(P1、P2)。所述原料配制罐、温度传感器、压力传感器以及各个反应器均为本领域公知技术且为市购产品，其中第一反应器101、第二反应器102为康宁反应器技术有限公司，型号：G1。
本发明的工作原理为：
青霉素G酯化物料液与催化剂在配置罐201中充分搅拌均匀后以浆料形式与双氧水在第一反应器101中进行连续流氧化反应，氧化反应液进入第二反应器102与亚硫酸氢钠水溶液进行连续流淬灭反应，淬灭反应液进入过滤器401中进行催化剂分离回收，反应液进入储罐202中进行后处理得到青霉素亚砜酯粗品，经过甲醇处理后等到产品青霉素亚砜酯。
实施例1-13
1.青霉素G钾酯化物合成：
10升玻璃反应釜中依次加入二氯甲烷4L，青霉素G钾2Kg、对硝基溴苄1.165K g和三乙基苄基氯化铵100g。搅拌升温，回流6-7小时，HPLC跟踪，反应完毕后，降至室温，加入2L水，搅拌均匀后，静置30分钟，放出有机相。水相用0.5L二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用0.5L水漂洗两次，漂洗后的有机相备用。青霉素G钾酯化物浓度为27.66％。
2.催化剂的制备：
负载型催化剂采用浸渍法制备，氮气保护下加入过渡金属盐和配位金属溶于溶剂后(溶剂用量以溶清，搅拌均匀即可)，加入载体SBA-15,在一定温度下搅拌12小时,减压浓缩,固体在氮气保护下在马弗炉中在一定温度下焙烧6小时，氮气保护下自然冷却至室温得到负载型催化剂，见表1。
表1：制备催化剂配料表
Figure BDA0002752165810000071
3.采用负载型催化剂连续制备青霉素亚砜酯：
采用表1中的C1-C5负载型催化剂作为催化剂，双氧水与青霉素G钾酯化物进行连续流氧化反应，氧化反应液用亚硫酸氢钠水溶液进行连续流淬灭反应，淬灭反应液经过过滤，分液，萃取，结晶等后处理得到青霉素亚砜酯，采用C6-C7负载型催化剂作为对照组。
实施例1-13及对比例连续制备青霉素亚砜酯具体投料、反应效果以及反应条件详见表2-表4，其中，实施例13为催化剂回收后，经过水洗再次焙烧后套用第十次的反应条件，其他条件与实施例2相同。
表2：连续化制备青霉素亚砜酯配料表
Figure BDA0002752165810000081
Figure BDA0002752165810000091
注：配置好的亚硫酸氢钠必须先过滤后再进入反应器；由于亚硫酸钠与硫酸钠溶解度差异，当亚硫酸氢钠质量浓度大于15％时会有固体析出堵塞反应器。
表3：连续化制备青霉素亚砜酯反应结果
Figure BDA0002752165810000092
Figure BDA0002752165810000101
注：所示收率按青霉素G钾计量，含量为甲醇处理后产品的外标含量。
表4：连续流过程条件
Figure BDA0002752165810000102
Figure BDA0002752165810000111
注：温度传感器误差为±1℃；反应器压力与反应温度和物料流速有关；反应器通道内径误差为±0.2mm。
由上述实施例及对比例可见，本发明的负载型催化剂具有非常好的催化活性，高选择性和较好的套用能力，其中C2负载型催化剂催化活性最优，制备青霉素亚砜酯反应转化率达到99.5％，选择性达到100％，分离收率达到95.9％，含量达到99.3％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用，其特征在于：负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用，所述负载型催化剂载体为有序介孔材料SBA-15，活性组分为金属盐，其中活性组分金属盐质量为有序介孔材料SBA-15质量的1-10%；
所述金属盐为过渡金属盐和配位金属盐；
所述过渡金属盐为钨酸钠；
所述配位金属盐为氯化镍；
所述过渡金属盐和配位金属盐摩尔比为20-1：1；
负载型催化剂采用浸渍法制备，氮气保护下金属盐溶于溶剂后加入SBA-15,搅拌10-12小时,减压浓缩,所得固体焙烧 6-10小时，自然冷却至室温得到负载型催化剂；
所述浸渍法搅拌温度为20-150℃；焙烧温度为200-1000℃。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，浸渍法制备中溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、DMF或DMSO。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，在负载型催化剂作用下，双氧水与青霉素G钾酯化物进行连续流氧化反应，氧化反应液用亚硫酸氢钠水溶液进行连续流淬灭反应，淬灭反应液经过后处理得到青霉素亚砜酯。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，
所述双氧水浓度为20-50%；
所述连续流制备青霉素亚砜酯中青霉素G钾酯化物与双氧水的摩尔比为1:1-1.2；
所述连续流制备青霉素亚砜酯中青霉素G钾酯化物与催化剂的质量比为1:0.05-0.2。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，
所述连续流制备青霉素亚砜酯的反应温度为0-80℃，反应压力为0.1-1.0MPa，反应时间为0.5-3min。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述亚硫酸氢钠水溶液与双氧水的摩尔比为0.05-0.2：1；
所述亚硫酸氢钠水溶液浓度为1-33%，所述连续流淬灭反应液温度为0-50℃。
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GR01 Patent grant
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