CN115557970A - 一种利用连续流技术制备7-anca中间体的方法 - Google Patents

一种利用连续流技术制备7-anca中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用连续流技术制备7‑ANCA中间体的方法。本发明的制备方法包括如下步骤：步骤a：在连续流反应器中，在催化剂存在下，将化合物C和溴素在溶剂中进行反应，得到化合物C‑1；步骤b：在酸存在下，将所述的化合物C‑1在溶剂中进行环合反应，得到化合物C‑2；步骤c：在连续流反应器中，在还原剂和酸存在下，将所述的化合物C‑2在溶剂中进行还原反应，得到化合物D。本发明的制备方法具有收率高和高效的优势。

Description

一种利用连续流技术制备7-ANCA中间体的方法
技术领域
本发明涉及7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)中间体的制备方法，具体涉及一种利用连续流技术制备7-ANCA中间体的方法。
背景技术
目前，以青霉素G/K为起始物料合成7-ANCA是国内制备7-ANCA的主要工艺之一。江苏正泰药业的专利CN111647638A、石家庄柏奇化工CN102140103A、Pure Apple Chem,1987,59(8):1041-1046、US4647658等都报道了此种合成路线。合成路线如下：
Figure BDA0003883533020000011
上述R为
Figure BDA0003883533020000012
具体工艺反应过程：此工艺是以青霉素G/K为起始物料，进行酯化，过氧乙酸氧化，开环及环合，臭氧化，烯胺化，溴代，环合，还原，消除及水解反应得到7-ANCA，其中羧酸酯是二苯甲酯或对硝基苄酯。
该工艺的传统生产过程其特点为使用夹套加热或降温的间歇釜式反应设备，反应工艺成熟，生产设备前期投入小等。但该工艺也存在以下缺点：一者反应体系体量较大，精确控制反应参数在要求范围内存在一定的难度；如果未按照要求控制反应参数，则易导致反应失控而引起反应设备发生生产事故，造成巨大的人员伤亡和损失；二者，随着反应体系逐步增大，反应时间也会逐步增加，每步反应需要进行几个小时甚至十几个小时；反应产物的纯度及反应收率存在批间差异性，总体收率只有20-30％；三者，随着反应体系体量增加，需控制反应步骤在要求工艺参数下进行反应，所需媒介制冷量或制热量会逐级增加，从而导致生产成本提高很多。
另外，现有合成路线中，3-羟基头孢经加氢还原反应得到(6R,7R)-3-羟基-8-氧代-7-[(苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-羧酸二苯基甲酯(简称GHCA)，GHCA再经过消去反应、水解反应和酰胺水解反应后得到7-ANCA。3-羟基头孢也是制备7-ANCA过程中的关键中间体。
此外，氧化、臭氧化、溴代及还原等反应属于重点管控的18种危险工艺中的几种工艺，存在极高的危险性，反应失控可导致爆炸事故的发生。相关的安全事故也经常在网络上报道，行业内中经常出现相关事故。
因此，需要寻找一种安全、操作简单、高效、易于大规模生产的连续合成工艺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中7-ANCA中间体制备方法中反应方式种类有限或者收率低的缺陷，为此，而提供了一种利用微反应器连续流技术制备7-ANCA中间体的方法。本发明的制备方法具有收率高、高效、成本低、安全性高和操作简单的优势。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种化合物D的制备方法，其包括如下步骤：
步骤a：在连续流反应器中，在催化剂存在下，将化合物C和溴素在溶剂中进行反应，得到化合物C-1；
步骤b：在酸存在下，将所述的化合物C-1在溶剂中进行环合反应，得到化合物C-2；
步骤c：在连续流反应器中，在还原剂和酸存在下，将所述的化合物C-2在溶剂中进行还原反应，得到化合物D；
Figure BDA0003883533020000031
在某些实施方案中，步骤a中，所述的连续流反应器可以为微反应器。
步骤a中，所述的催化剂的种类及其用量可以为本领域此类反应中常规的种类和用量。在某些实施方案中，步骤a中，所述的催化剂可以为二甲基吡啶。所述的催化剂与所述的化合物C的摩尔比可以为(0.9～2.0)：1，还可以为(0.9～1.5)：1，例如0.97:1或1.0:1。
步骤a中，所述的溴素的用量可以为本领域此类反应中常规的用量。在某些实施方案中，步骤a中，所述的溴素与所述的化合物C的摩尔比可以为(1～2)：1，还可以为(1～1.5)：1，例如1:1或1.2:1。
在某些实施方案中，步骤a中，所述的反应的温度可以为-30℃至-10℃，还可以为-25℃至-10℃，例如-15℃或-25℃。
在某些实施方案中，步骤a中，所述的反应的停留时间可以为30s～120s，还可以为30s～90s，例如50s或70s。
在某些实施方案中，步骤a中，所述的化合物C-1可以不经后处理直接用于步骤b中的环合反应。
在某些实施方案中，步骤a中，所述的化合物C、所述的催化剂和所述的溶剂的混合物液作为物料1，所述的溴素作为物料2，所述的物料1和所述的物料2分别同时进样后进行所述的连续流反应。
本发明的制备方法中，所述的反应的物料可以通过各种方法输送，例如泵送。泵送的装置可以为本领域常规，例如计量泵。
其中，所述的化合物C与所述的溶剂的质量体积比优选为100g/L～150g/L，例如121g/L或145g/L。
其中，所述的催化剂与所述的溶剂的质量体积比优选为20g/L～35g/L，例如28g/L或31g/L。
其中，所述的物料1的流量优选为10ml/min～100ml/min，还可以为10ml/min～70ml/min，例如50ml/min。
其中，所述的物料2的流量优选为3ml/min～10ml/min，例如3ml/min～6ml/min，例如3ml/min或4ml/min。
其中，所述的物料1和所述的物料2在进样前，优选经过预冷处理(例如在预冷器中预冷)。所述的预冷处理的温度优选为-30℃至-10℃，还可以为-25℃至-10℃，例如-15℃或-25℃。
步骤b中，所述的环合反应的条件和操作可以为本领域常规的条件和操作。本发明特别优选如下条件：
在某些实施方案中，步骤b中，所述的酸可以为硫酸，例如10％稀硫酸。
在某些实施方案中，步骤b中，所述的环合反应的温度可以为室温。所述的环合反应的时间可以为2h～10h，例如2h～6h，例如3h或5h。
在某些实施方案中，步骤b中，所述的环合反应结束后的后处理步骤可为水洗和分液，得到有机相。
在某些实施方案中，步骤c中，所述的连续流反应器可为微反应器。
步骤c中，所述的还原剂的种类及其用量可以为本领域此类反应中常规的种类及其用量。在某些实施方案中，步骤c中，所述的还原剂可为硼氢化钠。所述的还原剂与所述的化合物C的摩尔比可以为(1～2)：1，例如(1.3～2)：1。
步骤c中，所述的酸的种类及其用量可以为本领域此类反应中常规的种类及其用量。在某些实施方案中，步骤c中，所述的酸可为乙酸。所述的酸与所述的化合物C的摩尔比可以为(2～3)：1，还可以为(2.2～2.8)：1，例如2.4：1或2.5：1。
在某些实施方案中，步骤c中，所述的溶剂可为有机溶剂与水的混合溶剂，优选为卤代烃类溶剂和水的混合溶剂，例如二氯甲烷和水的混合溶剂。
在某些实施方案中，步骤c中，所述的还原反应的温度可以为-50℃至-10℃，例如-50℃至-20℃。
在某些实施方案中，步骤c中，所述的反应的停留时间可以为30s～150s，还可以为30s～90s，例如45s或60s。
在某些实施方案中，步骤c中，所述的化合物C-2、所述的酸和所述的溶剂的混合液作为物料3，所述的还原剂的水溶液作为物料4，所述的物料3和所述的物料4独立地同时进样后进行所述的连续流反应。
本发明的制备方法中，所述反应的物料可以通过各种方法输送，例如泵送。泵送的装置可以为本领域常规，例如计量泵。
其中，所述的酸与所述的溶剂的质量体积比优选为30g/L～50g/L，例如38g/L或43g/L。
其中，所述的还原剂的水溶液的浓度优选为20％～35％，例如25％。
其中，所述的物料3的流量优选为10ml/min～100ml/min，还优选为10ml/min～60ml/min，例如30ml/min或50ml/min。
其中，所述的物料4的流量优选为3ml/min～10ml/min，还优选为3ml/min～7ml/min，例如3ml/min或5ml/min。
其中，所述的物料3和所述的物料4在进样前，优选经过预冷处理(例如在预冷器中预冷)。所述的预冷处理的温度优选为-50℃至-10℃，例如-50℃至-20℃。
在某些实施方案中，所述的还原反应结束后的后处理可以包括如下步骤：盐水洗涤、分液、浓缩和结晶(结晶的溶剂优选为甲苯)。
在某些实施方案中，所述的化合物D的工艺流程优选如下：将化合物、催化剂和溶剂混合后得到液体物料；液体物料以10-100ml/min的流量和溴素以3-10ml/min的流量分别同时通入预冷器中；液体物料和溴素在预冷器中的温度预冷至-30至-10℃后，液体物料以10-100ml/min的流量和溴素以3-10ml/min的流量分别同时在混合微反应器中进行反应；反应结束后的反应液通入环合反应釜，并将稀硫酸和水通入环合反应釜进行反应，分液后得到有机相；有机相作为液体物料以10-100ml/min的流量和还原剂的水溶液以3-10ml/min的流量分别同时通入预冷器中；液体物料和还原剂的水溶液在预冷器中的温度预冷至-50至-10℃后，液体物料和溴素分别同时通入混合微反应器中进行反应；将反应结束后的反应液通入洗涤灌中，通入氯化钠水溶液和水进行洗涤并分液，得到有机相；将有机相减压浓缩得到浓缩液；在浓缩液中加入甲苯，析晶和干燥得的化合物D。
在某些实施方案中，所述的化合物D的制备方法，其还可包括化合物C的制备，所述的化合物C的制备方法包括如下步骤：
步骤d：在连续流反应器中，在亚磷酸酯存在下，将化合物B在溶剂中进行反应，得到化合物B-1；
步骤e：在连续流反应器中，在臭氧存在下，将所述的化合物B-1在溶剂中进行氧化反应，得到化合物B-2；
步骤f：在连续流反应器中，在对甲苯磺酰氯存在下，将所述的化合物B-2和吗啡啉在溶剂中进行反应，得到化合物C；
Figure BDA0003883533020000061
步骤d中，所述的连续流反应器可以为微反应器。
步骤d中，所述的亚磷酸酯可以为亚磷酸酯三乙酯。
步骤d中，所述的亚磷酸酯与所述的化合物物B的摩尔比可以为(1～2)：1，例如(1.5～2)：1，例如1.5：1或1.7：1。
步骤d中，所述的溶剂可以为烷烃类溶剂，例如正庚烷。
步骤d中，所述的反应的温度可以为80℃～98℃，还可以为85℃～95℃，例如85℃或93℃。
步骤d中，所述的反应的停留时间可为30s～180s，可以为30s～90s，例如60s或75s。
步骤d中，所述的化合物B和所述的溶剂的混合液作为物料5，所述的亚磷酸酯作为物料6，所述的物料5和所述的物料6分别同时进样后进行所述的连续流反应。
其中，所述的化合物B与所述的溶剂的质量体积比优选为120g/L～250g/L，例如140g/L或200g/L。
其中，所述的物料5的流量优选为10ml/min～100ml/min，例如10ml/min～60ml/min，还例如40ml/min或50ml/min。
其中，所述的物料6的流量优选为2ml/min～10ml/min，例如2ml/min～7ml/min，还例如4ml/min或5ml/min。
其中，所述的物料5和所述的物料6在进样前，优选经过预热处理(例如在预热器中预热)。所述的预热处理的温度优选为80℃～98℃，例如85℃～95℃，还例如85℃或95℃。
步骤d中，所述的反应结束后的后处理可以包括如下步骤：浓缩。
步骤e中，所述的连续流反应器可为微反应器。
步骤e中，所述的溶剂可为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
步骤e中，所述的氧化反应的温度可以为-50℃至-10℃，例如-40℃至-20℃，还例如-40℃或-25℃。
步骤e中，所述的反应的停留时间可以为30s～180s，例如30s～90s，还例如45s或60s。
步骤e中，所述的化合物B-1和所述的溶剂的混合液作为物料7，所述的臭氧作为物料8，所述的物料7和所述的物料8分别同时进样后进行氧化反应。
所述反应的物料可以通过各种方法输送，例如泵送。泵送的装置可以为本领域常规，例如计量泵。
其中，所述的物料7的流量优选为10ml/min～100ml/min，例如10ml/min～60ml/min，例如40ml/min或50ml/min。
其中，所述的物料8的流量优选为3L/min～30L/min，例如3L/min～15L/min，还例如5L/min或8L/min。
其中，所述的物料7和所述的物料8在进样前，优选经过预冷处理(例如在预冷器中预冷)。所述的预冷处理的温度优选为-50℃～-10℃，例如-40℃～-20℃，例如-25℃或-40℃。
所述的氧化反应结束后的后处理可以包括如下步骤：分离(气液分离器分离)、酸洗(稀盐酸洗涤)、水洗和脱水(例如采用回流脱水)。
步骤f中，所述的连续流反应器可为微反应器。
步骤f中，所述的对甲苯磺酰氯与所述的化合物B的摩尔比可以为(1～2):1，还可以为(1～1.5):1，例如1.1:1或1.4:1。
步骤f中，所述的吗啡啉与所述的化合物B的摩尔比可以为(5～10):1，还可以为(5～7):1，例如5:1或6:1。
步骤f中，所述的溶剂可为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
步骤f中，所述的还原反应的温度可以为-20℃至0℃，例如-15℃至0℃。
步骤f中，所述的反应的停留时间可以为20s～90s，例如20s～60s。
步骤f中，所述的化合物B-1、所述的对甲苯磺酰氯和所述的溶剂的混合液作为物料9，所述的吗啡啉作为物料10，所述的物料9和所述的物料10独立地同时进样后进行反应。
所述反应的物料可以通过各种方法输送，例如泵送。泵送的装置可以为本领域常规，例如计量泵。
其中，所述的对甲苯磺酰氯与所述的溶剂的质量体积比优选为75g/L～95g/L，例如84g/L或86g/L。
其中，所述的物料9的流量优选为10ml/min～100ml/min，例如10ml/min～60ml/min，还例如30ml/min或50ml/min。
其中，所述的物料10的流量优选为2ml/min～20ml/min，例如2ml/min～15ml/min，还例如8ml/min或6ml/min。
其中，所述的物料9和所述的物料10在进样前，优选经过预冷处理(例如在预冷器中预冷)。所述的预冷处理的温度优选为-20℃至0℃，例如-15℃至0℃，还例如-15℃或-5℃。
所述的反应结束后的后处理可以包括如下步骤：浓缩、析晶(例如采用甲醇进行结晶，所述的甲醇与所述的化合物B的质量比可以为3:1)和干燥。
在某些实施方案中，所述的化合物C的工艺流程优选如下：将化合物B、和溶剂混合后得到液体物料；液体物料以10-100ml/min的流量和亚磷酸酯以2-10ml/min的流量分别同时通入预热器中；液体物料和亚磷酸酯在预热器中的温度预热至80至98℃后，液体物料以10-100ml/min的流量和亚磷酸酯以2-10ml/min的流量分别同时通入混合微反应器中进行反应；反应结束后的反应液通入浓缩罐得到浓缩液，在浓缩液中加入溶剂得到液体物料；液体物料以10-100ml/min的流量和臭氧以3-30L/min的流量分别同时通入预冷器中；液体物料和臭氧在预冷器中的温度预冷至-50至-10℃后，液体物料以10-100ml/min的流量和臭氧以3-30ml/min的流量分别同时通入混合微反应器中进行反应；将反应后的反应液进行气液分离；将气液分离后的反应液采用稀盐酸和水洗涤，分液，得有机相；将有机相脱水；将脱水后的反应液和对甲苯磺酰氯作为液体物料以10-100ml/min的流量和吗啡啉以2-20ml/min的流量分别同时通入预冷器中；液体物料和还原剂的水溶液在预冷器中的温度预冷至-20至0℃后，液体物料和吗啡啉分别同时通入混合微反应器中进行反应；将反应结束后的反应液通入浓缩灌中浓缩；在浓缩液中加入甲醇进行析晶并干燥得的化合物C。
在某些实施方案中，所述的化合物C的制备方法，其还可包括化合物B的制备，所述的化合物B的制备方法包括如下步骤：
步骤h：在连续流反应器中，在碱存在下，将原料A、苯甲醇和对甲苯磺酰氯在溶剂中进行反应，得到化合物A-1；
步骤i：在连续流反应器中，在过氧乙酸存在下，将所述的化合物A-1在溶剂中进行氧化反应，得到化合物B；
Figure BDA0003883533020000081
M为碱金属(例如K)。
在某些实施方案中，步骤h中，所述的连续流反应器可以为微反应器。
所述的碱及其用量均可为本领域常规的碱及用量。在某些实施方案中，步骤I中，所述的碱可以为有机碱，优选N,N-二异丙基乙胺。所述的碱与所述的原料A的摩尔比可为(1.5～3.0)：1，例如1.5：1或1.6：1。
在某些实施方案中，步骤h中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，优选为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述的溶剂的用量只要不影响反应进行即可。所述的溶剂与所述的原料A的质量体积比优选为10mL/g～20mL/g，例如10mL/g或12mL/g。
在某些实施方案中，步骤h中，所述的苯甲醇的用量可为本领域常规的用量。所述的苯甲醇与所述的原料A的摩尔比可为(1～2)：1，还可以为(1～1.5)：1，例如1.2：1或1.1：1。
在某些实施方案中，步骤h中，所述的对甲苯磺酰氯的用量可为本领域常规的用量。所述的对甲苯磺酰氯与所述的原料A的摩尔比可为(1～2)：1，例如(1～1.5)：1，还例如1：1或1.3：1。
在某些实施方案中，步骤h中，所述的反应的温度可为-20℃至0℃，例如-15℃或-10℃。
在某些实施方案中，步骤h中，所述的反应的停留时间可为60s～300s，还可以为60s～150s，例如90s或60s。
步骤h中，物料可采用多种混合方式以进行所述的连续流反应，例如将碱、原料A、苯甲醇和溶剂独立地同时进料，或者以2种以上的物料混合后再独立地分别同时进料。在本发明一实施方案中，将所述的原料A、所述的苯甲醇、所述的碱和所述的溶剂作为物料11，将所述的对甲苯磺酰氯作为物料12，物料11和物料12分别同时进样以进行所述的连续流反应。
本发明的制备方法中，所述的物料可以通过各种方法输送，例如泵送。泵送的装置可以为本领域常规，例如计量泵。
其中，所述的物料11的流量可为20ml/min～80ml/min，还可以为20ml/min～60ml/min，例如50ml/min或40ml/min。
其中，所述的物料12的流量可为2ml/min～10ml/min，还可以为2ml/min～7ml/min，例如4ml/min。
其中，所述的物料11和所述的物料12在进样前，优选经过预冷处理(例如在预冷器中预冷)。所述的预冷处理的温度优选为-20℃至0℃，还优选为-15℃至0℃，例如-15℃或-10℃。
在某些实施方案中，步骤h中，所述的反应结束后的后处理步骤优选如下步骤：将反应液进行酸洗(例如采用稀硫酸)和水洗，得到有机相。优选地，所述的有机相直接进行步骤i的反应。
在某些实施方案中，步骤i中，所述的连续流反应器可以为微反应器。
在某些实施方案中，步骤i中，所述的过氧乙酸的用量可为本领域常规的用量。所述的过氧乙酸与所述的原料A的摩尔比可为(0.5～2.5)：1，例如2.5:1。
在某些实施方案中，步骤i中，所述的化合物A-1可以采用步骤h中得到的化合物A-1的反应液进行氧化反应(其中所述的反应液可以经过酸洗和水洗的后处理)，还可以采用化合物A-1进行氧化反应。
在某些实施方案中，步骤i中，所述的氧化反应的温度可以为-20℃至0℃，还可可以为-15℃至0℃，例如-15℃或-10℃。
在某些实施方案中，步骤i中，所述的氧化反应的停留时间可以为30s～120s，还可可以为30s～90s，例如70s或45s。
在某些实施方案中，步骤i中，所述的化合物A-1和溶剂作为物料13，所述的过氧乙酸作为物料14，物料13和物料14分别同时进样后进行所述的连续流反应。
其中，所述的物料13的流量优选为20ml/min～80ml/min，例如20ml/min～60ml/min，例如60ml/min或40ml/min。
其中，所述的物料14的流量优选为2ml/min～10ml/min，例如2ml/min～6ml/min，例如5ml/min或4ml/min。
其中，所述的物料13和所述的物料14在进样前，优选经过预冷处理(例如在预冷器中预冷)。所述的预冷处理的温度优选为-20℃至0℃，例如-15℃至0℃，例如-15℃或-10℃。
在某些实施方案中，步骤II中，所述的反应结束后的后处理步骤优选如下步骤：将反应液进行碱洗(例如采用碳酸钠水溶液)、水洗和结晶，得到化合物B。
其中，所述的结晶所用的溶剂优选为氯代烃类溶剂和醇类溶剂的混合物溶剂，进一步优选二氯甲烷和甲醇。所述的醇类溶剂与所述的原料A的质量比优选为(5-10)：1，例如5:1。
在某些实施方案中，所述的化合物B的工艺流程优选如下：将原料A、苯甲醇、碱和溶剂混合后得到液体物料；液体物料以20-80ml/min的流量和对甲苯磺酰氯以2-10ml/min的流量分别通入预冷器中；液体物料和对甲苯磺酰氯在预冷器中的温度预冷至-20至0℃后，液体物料以20-80ml/min的流量和对甲苯磺酰氯以2-10ml/min的流量分别同时通入混合微反应器中进行反应；反应结束后的反应液通入洗涤罐中，反应液采用稀硫酸和水分别洗涤，分液得到有机相；将有机相以20-80ml/min的流量和过氧乙酸以2-10ml/min的流量分别通入预冷器中；有机相和过氧乙酸在预冷器中的温度预冷至-20至0℃后，有机相以20-80ml/min的流量和过氧乙酸以2-10ml/min的流量分别同时通入混合微反应器中进行反应；反应结束后的反应液通入洗涤罐中，反应液采用碳酸钠水溶液和水分别洗涤，分液得到有机相；有机相减压浓缩，析出产品，产品干燥得到化合物B。
本发明还提供了一种化合物C的制备方法，其包括如下步骤：
步骤d：在连续流反应器中，在亚磷酸酯存在下，将化合物B在溶剂中进行反应，得到化合物B-1；
步骤e：在连续流反应器中，在臭氧存在下，将所述的化合物B-1在溶剂中进行氧化反应，得到化合物B-2；
步骤f：在连续流反应器中，在对甲苯磺酰氯存在下，将所述的化合物B-2和吗啡啉在溶剂中进行反应，得到化合物C；
Figure BDA0003883533020000111
其中，步骤d、步骤e和步骤f的操作和条件均上所述。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明制备方法具有收率高、效率高、安全性高和成本低的优势；而且还可以实现反应体系的连续产出，从而达到吨位级别的产出量。本发明的制备方法适合工业化生产。
附图说明
图1为化合物B的工艺流程图。
图2为化合物C的工艺流程图。
图3为化合物D的工艺流程图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下微反应器的型号：LTMR-X2和LTMR-X1，贵州微化科技。
检测方法：
化合物B的检测方法：
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5μm)
柱温：30℃
流动相：乙腈-水＝70：30(％，V/V)
流速：1.0ml/min
检测波长：230nm
进样量：20ul
运行时间：20min。
化合物C和D的检测方法：
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150mm×4.6mm，5μm)
柱温：30℃
流动相：
流动相A：乙腈-0.283％磷酸氢二钠水溶液＝60：40(％，V/V)
流动相B：乙腈-0.283％磷酸氢二钠水溶液＝35：65(％，V/V)
检测波长：230nm、214nm
进样量：20ul
运行时间：28min
实施例1
步骤一：
原药A(青霉素G/K)的结构式：
Figure BDA0003883533020000131
中间体B的结构式：
Figure BDA0003883533020000132
将原料A(250g)、苯甲醇(100g)和N,N-二异丙基乙胺(160g)溶解于二氯甲烷(2.5L)中，配制成液体物料，用计量泵将液体物料按照50ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度，反应温度为-15℃；用计量泵将对甲苯磺酰氯(155g)按4ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度。上述两种液体物料经预冷后同时按原流量通入至预冷到反应温度-15℃的微反应器中，并停留90s后流至洗涤罐中，用10％稀硫酸(1L)和1L水洗涤反应液，收集有机相。
用计量泵将上述有机相按照60ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度，反应温度为-15℃；用计量泵将过氧乙酸(190g)按5ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度。上述两种液体物料经预冷后同时按原流量通入至预冷到反应温度-15℃的微反应器中，并停留70s后流至洗涤罐中，用10％碳酸钠水溶液1.5L和1L水洗涤反应液后，有机相经室温减压浓缩后加入2L甲醇，搅拌溶解，降温至0℃析晶，50℃真空干燥得到中间体B(266g)，纯度99％以上，摩尔收率89.9％。该反应的工艺流程图如图1所示。
步骤二：
中间体C的结构式：
Figure BDA0003883533020000133
将中间体B(260g)溶解于正庚烷(1.3L)中，配成液体物料，用计量泵将液体物料按照40ml/min的流量通入预热器并预热到反应温度，反应温度为85℃；用计量泵将亚磷酸三乙酯(150g)按4ml/min的流量通入预热器并预热到相同反应温度。上述两种液体物料经预热后同时按原流量通入至预热到反应温度为85℃的微反应器中，并停留60s后流至浓缩罐中，经浓缩后加入二氯甲烷(1.5L)，搅拌溶解成溶液。
用计量泵将上述液体物料按照40ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度-40℃；将臭氧按5L/min(流量经预冷器预冷后与液体物料同时通入到反应温度为-40℃的气液混合微反应器，液体物料在气液混合微反应器内停留45s后流到气液分离器内，分离出的反应液经稀盐酸和水洗涤后，二氯甲烷层回流脱水至水分小于0.5％。
将对甲苯磺酰氯(130g)加入至上述二氯甲烷层中，搅拌至溶解，用计量泵将混合液按30ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度-15℃；将吗啡啉(270g)按6ml/min的流量经预冷器预冷至反应温度，同时将上述两种液体通入到反应温度为-15℃的混合微反应器，并停留30s后流至浓缩罐中，经浓缩后加入甲醇(1L)，搅拌溶解，降温至0℃析晶，干燥得到中间体C(240g)，纯度为97％，摩尔收率达到84.7％。该反应的工艺流程图如图2所示。
步骤三：
产品D的结构式：
Figure BDA0003883533020000141
将中间体C(230g)及二甲基吡啶(50g)溶解于二氯甲烷(1.6L)中，配成液体物料，用计量泵将液体物料按照50ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度-25℃；将溴素(80g)按3mL/min的流量经预冷器预冷后与液体物料同时通入到反应温度为-25℃的混合微反应器中，并在反应器中停留70s后流到环合反应釜中，向其中加入10％稀硫酸(300ml)，室温搅拌3h，反应结束加入水(1.2L)，搅拌分液后，二氯甲烷层回流脱水至水分达标，向其中加入冰乙酸(70g)。
用计量泵将上述液体物料按照30ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度-50℃；将25％硼氢化钠水溶液(100ml)按3mL/min的流量经预冷器预冷后与液体物料同时通入到反应温度为-50℃的混合微反应器中，并停留45s后流至洗涤罐中，加入5％氯化钠水溶液进行洗涤及分液，有机相减压浓缩至干后，加入甲苯(1L)，搅拌溶解析晶，干燥得到产品D(165g)，纯度为97.6％，摩尔收率为80.7％。该反应的工艺流程图如图3所示。
实施例二：
步骤一：
将原料A(200g)、苯甲醇(72g)和N,N-二异丙基乙胺(116g)溶解于二氯甲烷(2.5L)中，配制成液体物料，用计量泵将液体物料按照30ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度，反应温度为-10℃；用计量泵将对甲苯磺酰氯(145g)按3ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度。上述两种液体物料经预冷后同时按原流量通入至预冷到反应温度-10℃的微反应器中，并停留60s后流至洗涤罐中，用10％稀硫酸(800ml)和1L水洗涤反应液，收集有机相。
用计量泵将上述有机相按照40ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度，反应温度为-10℃；用计量泵将过氧乙酸(150g)按4ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度。上述两种液体物料经预冷后同时按原流量通入至预冷到反应温度-10℃的微反应器中，并停留45s后流至洗涤罐中，用10％碳酸钠水溶液1.1L和600ml水洗涤反应液后，有机相经室温减压浓缩后加入1.5L甲醇，搅拌溶解，降温至0℃析晶，50℃真空干燥得到中间体B(214g)，纯度98.6％，摩尔收率91.6％。
步骤二：
将中间体B(210g)溶解于正庚烷(1.5L)中，配成液体物料，用计量泵将液体物料按照50ml/min的流量通入预热器并预热到反应温度，反应温度为93℃；用计量泵将亚磷酸三乙酯(140g)按5ml/min的流量通入预热器并预热到相同反应温度。上述两种液体物料经预热后同时按原流量通入至预热到反应温度为93℃的微反应器中，并停留75s后流至浓缩罐中，经浓缩后加入二氯甲烷(1.5L)，搅拌溶解成溶液。
用计量泵将上述液体物料按照50ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度-25℃；将臭氧按8L/min的流量经预冷器预冷后与液体物料同时通入到反应温度为-25℃的气液混合微反应器，液体物料在气液混合微反应器内停留60s后流到气液分离器内，分离出的反应液经稀盐酸和水洗涤后，二氯甲烷层回流脱水至水分小于0.5％。
将对甲苯磺酰氯(127g)加入至上述二氯甲烷层中，搅拌至溶解，用计量泵将混合液按50ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度-5℃；将吗啡啉(249g)按8ml/min的流量经预冷器预冷至反应温度，同时将上述两种液体通入到反应温度为-5℃的混合微反应器，并停留45s后流至浓缩罐中，经浓缩后加入甲醇(1L)，搅拌溶解，降温至0℃析晶，干燥得到中间体C(197.9g)，纯度97.5％，摩尔收率达到86.6％。
步骤三：
将中间体C(195g)及二甲基吡啶(45.5g)溶解于二氯甲烷(1.6L)中，配成液体物料，用计量泵将液体物料按照50ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度-15℃；将溴素(78.1g)按4mL/min的流量经预冷器预冷后与液体物料同时通入到反应温度为-15℃的混合微反应器中，并在反应器中停留50s后流到环合反应釜中，向其中加入10％稀硫酸(250ml)，室温搅拌5h，反应结束加入水(1.0L)，搅拌分液后，二氯甲烷层回流脱水至水分达标，向其中加入冰乙酸(61.1g)。
用计量泵将上述液体物料按照50ml/min的流量通入预冷器并预冷到反应温度-30℃；将25％硼氢化钠水溶液(110ml)按5mL/min的流量经预冷器预冷后与液体物料同时通入到反应温度为-50℃的混合微反应器中，并停留60s后流至洗涤罐中，加入5％氯化钠水溶液进行洗涤及分液，有机相减压浓缩至干后，加入甲苯(1L)，搅拌溶解析晶，干燥得到产品D(141.2g)，纯度为97.9％，摩尔收率为81.4％。
对比实施例：
按照CN111647638A内容进行相关投料，具体过程如下：
步骤一：
在干净的反应瓶中通入氮气，放入二氯甲烷(2.5L)，投入青霉素钾(250g)、二苯甲醇(100g)，催化剂对二甲氨基吡啶(10g)，控内温-3℃以下加入吡啶(160g)，继续降温至-6℃，将料液压入酯化反应罐，控内温-16℃时滴加甲基磺酰氯(155g)进行保温反应；保温毕，将料液转入另一个反应瓶中，先加入水(1L)，控内温25℃放入24％稀硫酸(1L)，静置分液，有机相收集待用，水层用二氯甲烷300ml萃取二次，合并有机相。
将有机相转移反应瓶中，开冷冻降温至-12℃时，控内温-3℃滴加过氧乙酸(190g)，滴完后控内温-2℃保温反应，在反应1小时后取样HPLC检测，判断是否到达终点，若未反应完全，补加过氧乙酸再检测，直至反应完全；过氧乙酸氧化反应完毕后加8％亚硫酸钠溶液(1L)中和，控内温25℃，用碘化钾淀粉试纸检测终点，至试纸颜色不再显蓝色表示已到终点，搅拌5分钟后，控内温25℃加入甲醇(300ml)，继续搅拌5分钟，静置分液，有机相收集，水层用二氯甲烷300ml萃取二次，合并有机相。
有机相用7％碳酸氢钠溶液(1L)洗涤二次，所得水层用二氯甲烷(600ml)萃取二次，合并所有有机相；浓缩有机相至干，加入甲醇(300ml)搅拌析晶，过来，干燥得到BESO(237g)，摩尔收率为80％。
步骤二：
向反应瓶加入甲苯(1.1L)，搅拌下加入BESO(220g)，开启加热至回流，并保持回流十分钟后，在60分钟内滴加亚磷酸三甲酯(100g)，滴加完毕后，保持回流反应时间为6小时，反应完全后浓缩至干，用二氯甲烷(1L)溶解浓缩液，将料液转移至反应瓶中，通氮气，开搅拌，然后干冰和乙醇的组合对反应液进行降温至-70℃，关闭氮气通臭氧进行反应，在反应4.5h后，取样液相检测反应程度显示结束后，停臭氧，通氮气，至淀粉-KI试纸检测不变色，滴入亚磷酸三甲酯(100g)，滴加结束后取样液相检测，若反应不完全则还需适量的补加亚磷酸三甲酯，直至反应完全。向反应液中加入对甲苯磺酸(85g)和水(500ml)的混合液，搅拌，静置分液，有机相用水(500ml)洗涤二次，有机相减压浓缩脱水至水分＜0.5％。
将有机相转移至反应瓶中，通氮气，开启冷冻降温到-12℃，加入对甲苯磺酰氯(90g)，控制内温＜-14℃下，滴加N-甲基吗啉(110g)，搅拌反应1小时，反应30分钟后取样液相检测，若反应不完全则还需适量的N-甲基吗啉，待样品检测反应完全后，再滴加吗啉(120g)，保温反应1小时后，取样液相检测，若反应不完全则还需补加适量的吗啉，反应完毕，加入纯化水(1L)，搅拌洗涤5分钟，静置分液，有机相浓缩结晶，得到NAMI(132g)，摩尔收率55.1％。
步骤三：
向反应瓶中加入二氯甲烷(1L)，搅拌下加入NAMI(130g)和卢剔啶(26g)，开冷冻降温至-25℃，控温在-25℃开始滴加溴素(40g)，滴加完毕后取样检测，若反应不完全补加溴素，直到反应完全，保温20分钟，同时加入甲醇(300ml)和8.26％稀硫酸(150ml)，控制温度在25℃保温反应7h，保温完毕HPLC检测，反应不完全延长保温时间直到反应完全，保温反应完后，加入水(500ml)洗涤料液，分液，有机相分别用2％稀硫酸(500ml)洗涤2次，最后用水(500ml)洗涤。所有水相用二氯甲烷(300ml)萃取，合并有机相转移至反应瓶中，搅拌下加入冰醋酸(30g)，用干冰和乙醇的组合对反应液降温至-65℃时，缓慢放入甲醇(300ml)，控制内温＜-65℃下滴加25％硼氢化钠水溶液(55ml)，在2小时以内滴加完毕，取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全，补加硼氢化钠。反应毕，升温，将料液升温至12℃，当料液温度达到后，加入5％碳酸氢钠(300ml)，搅拌10分钟，静置分液，有机相向用氯化钠溶液洗涤后，有机相浓缩结晶，得到GHCA(65g)，摩尔收率为56.3％。

Claims (10)

1.一种化合物D的制备方法，其包括如下步骤：
步骤a：在连续流反应器中，在催化剂存在下，将化合物C和溴素在溶剂中进行反应，得到化合物C-1；
步骤b：在酸存在下，将所述的化合物C-1在溶剂中进行环合反应，得到化合物C-2；
步骤c：在连续流反应器中，在还原剂和酸存在下，将所述的化合物C-2在溶剂中进行还原反应，得到化合物D；
Figure FDA0003883533010000011
2.如权利要求1所述的化合物D的制备方法，其特征在于，所述的化合物D的制备方法满足如下1个或多个条件：
(1)步骤a中，所述的连续流反应器为微反应器；
(2)步骤a中，所述的催化剂为二甲基吡啶；
(3)步骤a中，所述的化合物C与所述的溶剂的质量体积比为100g/L～150g/L；
(4)步骤a中，所述的催化剂与所述的化合物C的摩尔比为(0.9～2.0)：1；
(5)步骤a中，所述的催化剂与所述的溶剂的质量体积比为20g/L～35g/L；
(6)步骤a中，所述的溴素与所述的化合物C的摩尔比为(1～2)：1；
(7)步骤a中，所述的反应的温度为-30℃至-10℃；
(8)步骤a中，所述的反应的停留时间为30s～120s；
(9)步骤a中，所述的化合物C、所述的催化剂和所述的溶剂的混合物液作为物料1，所述的溴素作为物料2，所述的物料1和所述的物料2分别同时进样后进行所述的连续流反应；
(10)步骤b中，所述的酸为硫酸；
(11)步骤b中，所述的环合反应的温度为室温；
(12)步骤b中，所述的环合反应的时间为2h～10h；
(13)步骤c中，所述的连续流反应器为微反应器；
(14)步骤c中，所述的还原剂为硼氢化钠；
(15)步骤c中，所述的还原剂与所述的化合物C的摩尔比为(1～2)：1；
(16)步骤c中，所述的还原剂的水溶液的浓度为20％～35％；
(17)步骤c中，所述的酸可为乙酸；
(18)步骤c中，所述的酸与所述的化合物C的摩尔比为(2～3)：1；
(29)步骤c中，所述的酸与所述的溶剂的质量体积比为30g/L～50g/L；
(20)步骤c中，所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；
(21)步骤c中，所述的还原反应的温度为-50℃至-10℃；
(22)步骤c中，所述的还原反应的停留时间为30s～150s；
(23)步骤c中，所述的化合物C-2、所述的酸和所述的溶剂的混合液作为物料3，所述的还原剂的水溶液作为物料4，所述的物料3和所述的物料4独立地同时进样后进行所述的连续流反应。
3.如权利要求2所述的化合物D的制备方法，其特征在于，所述的化合物D的制备方法满足如下1个或多个条件：
(1)步骤a中，所述的化合物C与所述的溶剂的质量体积比为121g/L或145g/L；
(2)步骤a中，所述的催化剂与所述的化合物C的摩尔比为(0.9～1.5)：1，例如0.97:1或1.0:1；
(3)步骤a中，所述的催化剂与所述的溶剂的质量体积比为20g/L～35g/L；
(4)步骤a中，所述的溴素与所述的化合物C的摩尔比为(1～1.5)：1，例如1:1或1.2:1；
(5)步骤a中，所述的反应的温度为-25℃至-10℃，例如-15℃或-25℃；
(6)步骤a中，所述的反应的停留时间为30s～90s，例如50s或70s；
(7)步骤a中，所述的物料1的流量为10ml/min～100ml/min，还可以为10ml/min～70ml/min，例如50ml/min；
(8)步骤a中，所述的物料2的流量优选为3ml/min～10ml/min，例如3ml/min～6ml/min，例如3ml/min或4ml/min；
(9)步骤a中，所述的物料1和所述的物料2在进样前，经过预冷处理，所述的预冷处理的温度为-30℃至-10℃，可以为-25℃至-10℃，例如-15℃或-25℃；
(10)步骤b中，所述的酸为10％稀硫酸；
(11)步骤b中，所述的环合反应的温度为室温；
(12)步骤b中，所述的环合反应的时间为2h～6h，例如3h或5h；
(13)步骤c中，所述的还原剂与所述的化合物C的摩尔比为(1.3～2)：1；
(14)步骤c中，所述的还原剂的水溶液的浓度为25％；
(15)步骤c中，所述的酸与所述的化合物C的摩尔比为(2.2～2.8)：1，例如2.4：1或2.5：1；
(16)步骤c中，所述的酸与所述的溶剂的质量体积比为38g/L或43g/L；
(17)步骤c中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂和水的混合溶剂，例如二氯甲烷和水的混合溶剂；
(18)步骤c中，所述的还原反应的温度为-50℃至-20℃；
(19)步骤c中，所述的还原反应的停留时间为30s～90s，例如45s或60s；
(20)步骤c中，所述的物料3的流量为10ml/min～100ml/min，优选为10ml/min～60ml/min，例如30ml/min或50ml/min；
(21)步骤c中，所述的物料4的流量为3ml/min～10ml/min，优选为3ml/min～7ml/min，例如3ml/min或5ml/min；
(22)步骤c中，所述的物料3和所述的物料4在进样前，经过预冷处理；所述的预冷处理的温度优选为-50℃至-10℃，例如-50℃至-20℃。
4.如权利要求1所述的化合物D的制备方法，其特征在于，将化合物、催化剂和溶剂混合后得到液体物料；液体物料以10-100ml/min的流量和溴素以3-10ml/min的流量分别同时通入预冷器中；液体物料和溴素在预冷器中的温度预冷至-30至-10℃后，液体物料以10-100ml/min的流量和溴素以3-10ml/min的流量分别同时在混合微反应器中进行反应；反应结束后的反应液通入环合反应釜，并将稀硫酸和水通入环合反应釜进行反应，分液后得到有机相；有机相作为液体物料以10-100ml/min的流量和还原剂的水溶液以3-10ml/min的流量分别同时通入预冷器中；液体物料和还原剂的水溶液在预冷器中的温度预冷至-50至-10℃后，液体物料和溴素分别同时通入混合微反应器中进行反应；将反应结束后的反应液通入洗涤灌中，通入氯化钠水溶液和水进行洗涤并分液，得到有机相；将有机相减压浓缩得到浓缩液；在浓缩液中加入甲苯，析晶和干燥得的化合物D。
5.如权利要求1所述的化合物D的制备方法，其特征在于，其还可包括化合物C的制备，所述的化合物C的制备方法包括如下步骤：
步骤d：在连续流反应器中，在亚磷酸酯存在下，将化合物B在溶剂中进行反应，得到化合物B-1；
步骤e：在连续流反应器中，在臭氧存在下，将所述的化合物B-1在溶剂中进行氧化反应，得到化合物B-2；
步骤f：在连续流反应器中，在对甲苯磺酰氯存在下，将所述的化合物B-2和吗啡啉在溶剂中进行反应，得到化合物C；
Figure FDA0003883533010000041
6.如权利要求5所述的化合物D的制备方法，其特征在于，所述的化合物D的制备方法满足如下1个或多个条件：
(1)步骤d中，所述的连续流反应器为微反应器；
(2)步骤d中，所述的亚磷酸酯为亚磷酸酯三乙酯；
(3)步骤d中，所述的亚磷酸酯与所述的化合物物B的摩尔比为(1～2)：1；
(4)步骤d中，所述的溶剂为烷烃类溶剂；
(5)步骤d中，所述的化合物B与所述的溶剂的质量体积比为120g/L～250g/L；
(6)步骤d中，所述的反应的温度以为80℃～98℃；
(7)步骤d中，所述的反应的停留时间为30s～180s；
(8)步骤d中，所述的化合物B和所述的溶剂的混合液作为物料5，所述的亚磷酸酯作为物料6，所述的物料5和所述的物料6分别同时进样后进行所述的连续流反应；
(9)步骤e中，所述的连续流反应器为微反应器；
(10)步骤e中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂；
(11)步骤e中，所述的氧化反应的温度为-50℃至-10℃；
(12)步骤e中，所述的反应的停留时间为30s～180s；
(13)步骤e中，所述的化合物B-1和所述的溶剂的混合液作为物料7，所述的臭氧作为物料8，所述的物料7和所述的物料8分别同时进样后进行氧化反应；
(14)步骤f中，所述的连续流反应器为微反应器；
(15)步骤f中，所述的对甲苯磺酰氯与所述的化合物B的摩尔比为(1～2):1；
(16)步骤f中，所述的对甲苯磺酰氯与所述的溶剂的质量体积比为75g/L～95g/L；
(17)步骤f中，所述的吗啡啉与所述的化合物B的摩尔比为(5～10):1；
(18)步骤f中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂；
(19)步骤f中，所述的还原反应的温度为-20℃至0℃；
(20)步骤f中，所述的反应的停留时间为20s～90s；
(21)步骤f中，所述的化合物B-1、所述的对甲苯磺酰氯和所述的溶剂的混合液作为物料9，所述的吗啡啉作为物料10，所述的物料9和所述的物料10独立地同时进样后进行反应。
7.如权利要求6所述的化合物D的制备方法，其特征在于，所述的化合物D的制备方法满足如下1个或多个条件：
(1)步骤d中，所述的亚磷酸酯与所述的化合物物B的摩尔比为(1.5～2)：1，例如1.5：1或1.7：1；
(2)步骤d中，所述的溶剂为正庚烷；
(3)步骤d中，所述的化合物B与所述的溶剂的质量体积比为140g/L或200g/L；
(4)步骤d中，所述的反应的温度以为85℃～95℃，例如85℃或93℃；
(5)步骤d中，所述的反应的停留时间为30s～90s，例如60s或75s；
(6)步骤d中，所述的物料5的流量为10ml/min～100ml/min，例如10ml/min～60ml/min，还例如40ml/min或50ml/min；
(7)步骤d中，所述的物料6的流量为2ml/min～10ml/min，例如2ml/min～7ml/min，还例如4ml/min或5ml/min；
(8)步骤d中，所述的物料5和所述的物料6在进样前，经过预热处理；所述的预热处理的温度为80℃～98℃，例如85℃～95℃，还例如85℃或95℃；
(9)步骤e中，所述的溶剂为二氯甲烷；
(10)步骤e中，所述的氧化反应的温度为-40℃至-20℃，还例如-40℃或-25℃；
(11)步骤e中，所述的反应的停留时间为30s～90s，还例如45s或60s；
(12)步骤f中，所述的对甲苯磺酰氯与所述的化合物B的摩尔比为(1～1.5):1，例如1.1:1或1.4:1；
(13)步骤f中，所述的对甲苯磺酰氯与所述的溶剂的质量体积比为84g/L或86g/L；
(14)步骤f中，所述的吗啡啉与所述的化合物B的摩尔比为(5～7):1，例如5:1或6:1；
(15)步骤f中，所述的溶剂为二氯甲烷；
(16)步骤f中，所述的还原反应的温度为-15℃至0℃；
(17)步骤f中，所述的反应的停留时间为20s～60s；
(18)步骤f中，所述的物料9的流量为10ml/min～100ml/min，例如10ml/min～60ml/min，还例如30ml/min或50ml/min；
(19)步骤f中，所述的物料10的流量为2ml/min～20ml/min，例如2ml/min～15ml/min，还例如8ml/min或6ml/min；
(20)步骤f中，所述的物料9和所述的物料10在进样前，经过预冷处理；所述的预冷处理的温度为-20℃至0℃，例如-15℃至0℃，还例如-15℃或-5℃；
(21)所述的化合物C的工艺流程如下：将化合物B、和溶剂混合后得到液体物料；液体物料以10-100ml/min的流量和亚磷酸酯以2-10ml/min的流量分别同时通入预热器中；液体物料和亚磷酸酯在预热器中的温度预热至80至98℃后，液体物料以10-100ml/min的流量和亚磷酸酯以2-10ml/min的流量分别同时通入混合微反应器中进行反应；反应结束后的反应液通入浓缩罐得到浓缩液，在浓缩液中加入溶剂得到液体物料；液体物料以10-100ml/min的流量和臭氧以3-30L/min的流量分别同时通入预冷器中；液体物料和臭氧在预冷器中的温度预冷至-50至-10℃后，液体物料以10-100ml/min的流量和臭氧以3-30ml/min的流量分别同时通入混合微反应器中进行反应；将反应后的反应液进行气液分离；将气液分离后的反应液采用稀盐酸和水洗涤，分液，得有机相；将有机相脱水；将脱水后的反应液和对甲苯磺酰氯作为液体物料以10-100ml/min的流量和吗啡啉以2-20ml/min的流量分别同时通入预冷器中；液体物料和还原剂的水溶液在预冷器中的温度预冷至-20至0℃后，液体物料和吗啡啉分别同时通入混合微反应器中进行反应；将反应结束后的反应液通入浓缩灌中浓缩；在浓缩液中加入甲醇进行析晶并干燥得的化合物C。
8.如权利要求5所述的化合物D的制备方法，其特征在于，其还包括化合物B的制备，所述的化合物B的制备方法包括如下步骤：
步骤h：在连续流反应器中，在碱存在下，将原料A、苯甲醇和对甲苯磺酰氯在溶剂中进行反应，得到化合物A-1；
步骤i：在连续流反应器中，在过氧乙酸存在下，将所述的化合物A-1在溶剂中进行氧化反应，得到化合物B；
Figure FDA0003883533010000061
M为碱金属。
9.如权利要求5所述的化合物D的制备方法，其特征在于，所述的化合物D的制备方法满足如下1个或多个条件：
(1)M为K；
(2)步骤h中，所述的连续流反应器为微反应器；
(3)步骤h中，所述的碱为有机碱，优选N,N-二异丙基乙胺；
(4)步骤h中，所述的碱与所述的原料A的摩尔比为(1.5～3.0)：1，例如1.5：1或1.6：1；
(5)步骤h中，所述的溶剂与所述的原料A的质量体积比为10mL/g～20mL/g，例如10mL/g或12mL/g；
(6)步骤h中，所述的苯甲醇与所述的原料A的摩尔比为(1～2)：1，可以为(1～1.5)：1，例如1.2：1或1.1：1；
(7)步骤h中，所述的对甲苯磺酰氯与所述的原料A的摩尔比为(1～2)：1，例如(1～1.5)：1，还例如1：1或1.3：1；
(8)步骤h中，所述的反应的温度为-20℃至0℃，例如-15℃或-10℃；
(9)步骤h中，所述的反应的停留时间为60s～300s，还可以为60s～150s，例如90s或60s；
(10)步骤h中，将所述的原料A、所述的苯甲醇、所述的碱和所述的溶剂作为物料11，将所述的对甲苯磺酰氯作为物料12，物料11和物料12分别同时进样以进行所述的连续流反应；
所述的物料11的流量为20ml/min～80ml/min，可以为20ml/min～60ml/min，例如50ml/min或40ml/min；
所述的物料12的流量为2ml/min～10ml/min，还可以为2ml/min～7ml/min，例如4ml/min；
(11)步骤i中，所述的连续流反应器为微反应器；
(12)步骤i中，所述的过氧乙酸与所述的原料A的摩尔比为(0.5～2.5)：1，例如2.5:1；
(13)步骤i中，所述的氧化反应的温度为-20℃至0℃，可以为-15℃至0℃，例如-15℃或-10℃；
(14)步骤i中，所述的氧化反应的停留时间为30s～120s，可以为30s～90s，例如70s或45s；
(15)步骤i中，步骤i中，所述的化合物A-1和溶剂作为物料13，所述的过氧乙酸作为物料14，物料13和物料14分别同时进样后进行所述的连续流反应；
所述的物料13的流量优选为20ml/min～80ml/min，例如20ml/min～60ml/min，例如60ml/min或40ml/min；
所述的物料14的流量优选为2ml/min～10ml/min，例如2ml/min～6ml/min，例如5ml/min或4ml/min。
10.一种化合物C的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
步骤d：在连续流反应器中，在亚磷酸酯存在下，将化合物B在溶剂中进行反应，得到化合物B-1；
步骤e：在连续流反应器中，在臭氧存在下，将所述的化合物B-1在溶剂中进行氧化反应，得到化合物B-2；
步骤f：在连续流反应器中，在对甲苯磺酰氯存在下，将所述的化合物B-2和吗啡啉在溶剂中进行反应，得到化合物C；
Figure FDA0003883533010000081
其中，步骤d、步骤e和步骤f的操作和条件均如权利要求6或7任一项所述。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000020424A1 (fr) * 1998-10-07 2000-04-13 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS β-HYDROXY
CN102140103A (zh) * 2011-01-24 2011-08-03 石家庄柏奇化工有限公司 以青霉素g/k为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法
CN102558198A (zh) * 2011-12-29 2012-07-11 北京通瑞源医药研究院有限公司 一种合成7-anca的新工艺
CN112759602A (zh) * 2020-10-14 2021-05-07 湖北凌晟药业有限公司 一种制备头孢布烯母核7-ance的方法
CN114437110A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 沈阳化工研究院有限公司 一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000020424A1 (fr) * 1998-10-07 2000-04-13 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS β-HYDROXY
CN102140103A (zh) * 2011-01-24 2011-08-03 石家庄柏奇化工有限公司 以青霉素g/k为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法
CN102558198A (zh) * 2011-12-29 2012-07-11 北京通瑞源医药研究院有限公司 一种合成7-anca的新工艺
CN112759602A (zh) * 2020-10-14 2021-05-07 湖北凌晟药业有限公司 一种制备头孢布烯母核7-ance的方法
CN114437110A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 沈阳化工研究院有限公司 一种负载型催化剂在连续制备青霉素亚砜酯中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王勇: "头孢菌素类抗生素中间体7-ANCA合成工艺研究", 硕士学位论文电子期刊工程科技Ⅰ辑 *

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