CN108752289B - 2,2′-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐的合成方法 - Google Patents

2,2′-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了2,2′‑联氨‑双（3‑乙基苯并噻唑啉‑6‑磺酸）二胺盐（ABTS）的合成方法，属于有机合成领域。2‑羟基苯并噻唑先与2‑溴乙烷反应生成3‑乙基苯并噻唑‑2‑酮，再与水合肼反应生成2,2'‑联氮双(3‑乙基苯并噻唑啉)，再通过与浓硫酸磺化反应生成化合物2,2'‑联氮双(3‑乙基苯并噻唑啉‑6‑磺酸)，最后与氨气反应生成盐得到2,2′‑联氨‑双（3‑乙基苯并噻唑啉‑6‑磺酸）二胺盐。本发明中所用原料价廉易得，操作简单方便，反应条件温和，收率较高。

Description

2,2′-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐的合成 方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是2,2′-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二胺盐(ABTS)的合成方法。
技术背景
2,2′-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二胺盐(ABTS)可以用于生化研究，游离氯的光谱试剂，酶联免疫吸附试验的显色底物，过氧化物酶的底物,用于ELISA实验。总抗氧化能力检测试剂盒(ABTS法)，即Total Antioxidant Capacity Assay Kit with ABTSmethod，简称T-AOC Assay Kit，是一种采用ABTS作为显色剂，可以对血浆、血清、唾液、尿液等各种体液，细胞或组织等裂解液、植物或中草药抽提液、或各种抗氧化物(antioxidant)溶液的总抗氧化能力进行检测的试剂盒。目前有关合成2,2′-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二胺盐(ABTS)的文献报道很少，只在文献Synthetic Communications, 2014, vol. 44, # 24, p. 3630–3636有过完整报道，除此之外，其它报道也只是涉及ABTS合成过程中的中间体的不同合成方法而已，而没有ABTS的具体详细报道。目前，ABTS价格比较昂贵，合成路线有限，寻求ABTS新的优化的合成方法仍然具有重大意义，这也是化学物质方法学本身应有之意。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐（ABTS）的合成方法。
本发明提供如下合成技术方案，一种2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐（ABTS）的合成方法，本发明合成路线如下：
Figure 307975DEST_PATH_IMAGE001
包括以下步骤：
第一步、将2-羟基苯并噻唑和2-溴乙烷溶于有机溶剂，在碱性条件下反应，得到3-乙基苯并噻唑-2-酮。
第二步、将3-乙基苯并噻唑-2-酮和水合肼溶于有机溶剂，在盐酸催化下，加热回流反应，得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉)。
第三步、2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉) 溶于10%发烟硫酸，在冰水浴条件下反应，得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)。
第四步、2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)溶于有机溶剂中，与氨反应得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐。
本发明所述的方法，第一步中有机溶剂选自四氢呋喃或乙腈；第二步中和第四步中，有机溶剂选自甲醇或乙醇。
本发明所述的方法，第一步中，2-羟基苯并噻唑，2-溴乙烷，碱的摩尔比为1：1.1-1.5：1-1.5。
本发明所述的方法，第一步中，所用碱为氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为室温至溶剂回流。
本发明所述的方法，第一步反应结束可以不经处理，直接加入水合肼进行第二步反应。
本发明所述的方法，第二步中，3-乙基苯并噻唑-2-酮和水合肼与盐酸摩尔比为1：0.5-0.55：0.1-0.2。
本发明所述的方法，第三步中，2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉)与10%发烟硫酸质量为1：5-10。
本发明所述的方法，第四步中，可以通入氨气或是加入氨水进行反应。
本发明所述的方法，第四步中，2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)与氨的摩尔比为1：2-4。
本发明的有益效果在于：提供了一种新型合成2,2′-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二胺盐(ABTS)的方法，此法具有成本低廉，收率较高，合成路线优异等优点，我们已经进行过中试生产，正在进行较大量试生产。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明进行详细阐述，这些实施例只是用来对本发明进行具体操作描述，而不是对本发明的限制。
实施例 1
（1）2-羟基苯并噻唑(1mol, 151克)、2-溴乙烷(1.1mol, 120克)和氢氧化钾(1mol, 56克)溶于四氢呋喃2L中，在0℃下，搅拌反应1小时，然后室温下反应2小时，反应完毕，旋去四氢呋喃溶剂，加入2L乙酸乙酯，用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，然后旋去乙酸乙酯，用甲基叔丁基醚结晶得到3-乙基苯并噻唑-2-酮150克，收率84%。HNMR (DMSO-d 6,400MHz): 7.67-7.60 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 3.97(q, 2H), 1.19(t,3H).
（2）把步骤（1）所得3-乙基苯并噻唑-2-酮(1mol, 179克)溶于乙醇1000mL中，加入80%水合肼(0.625mol, 31克)，加热回流反应4小时，TLC检测，没有反应。然后再加入浓盐酸(0.12mol, 10mL)，继续搅拌，逐渐有沉淀产生，再继续反应3小时，冷却，抽滤并用冷乙醇洗涤得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉) 153克，收率86%。 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):7.53 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (t,1H), 4.05 (q, 2H) , 1.27(t, 3H).
第一步反应后不经分离直接加入水合肼进行第二步反应：将2-羟基苯并噻唑(1mol, 151克)、2-溴乙烷(1.1mol, 120克）和氢氧化钾(1mol, 56克）溶于四氢呋喃2 L中，在0℃下，搅拌反应1小时，接着室温下反应2小时，然后加入盐酸调节使呈酸性，加入80%水合肼(0.625mol, 31克)，加热回流，有固体生成，待4小时后，冷却，抽滤得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉) 140克，收率79%。
（3）把步骤（2）所得2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉) (1mol, 354.5克)于冰水浴下缓慢加入10%的发烟硫酸1.8L中，搅拌至室温，再反应4小时，把反应液缓慢倒于碎冰上，并不断搅拌，抽滤得到深蓝绿色固体，用少量水分两次洗涤该固体，洗去固体中包含的硫酸，抽滤至干，得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸) 粗产品510克，收率99%。 HNMR (DMSO-d 6, 400MHz): 7.73 (s, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 4H),4.09 (q, 2H), 1.27 (t, 6H).
（4）把步骤（3）所得2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸) (1mol, 515克)溶于甲醇5 L中，得到澄清深绿色溶液，室温搅拌下通入氨气，有固体产生，待不再有更多固体产生时，反应完毕，抽滤得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐ABTS 450克，旋蒸除去部分滤液甲醇，得到ABTS 50克，合并二者共计500克，用水重结晶，得到460克，收率84%。H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 7.72 (d, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.12 (d,10H), 4.06 (q, 4H), 1.27 (t, 6H).
实施例 2
（1）将2-羟基苯并噻唑(1mol, 151克)、2-溴乙烷(1.2mol, 131克)和氢氧化钠(1.1mol, 44克)溶于乙腈2L中，在0℃下，搅拌反应1小时，接着室温下反应2小时，反应完毕，旋去乙腈溶剂，加入2L二氯甲烷，用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，然后旋去二氯甲烷，用甲基叔丁基醚结晶得到3-乙基苯并噻唑-2-酮153克，收率85%。
（2）把步骤（1）所得3-乙基苯并噻唑-2-酮(1mol, 179克)溶于甲醇1000mL中，加入80%水合肼(0.625mol, 31克），然后再加入浓盐酸 (0.14mol, 12mL)，加热回流反应4小时，反应完毕，冷却，抽滤并用冷的甲醇洗涤得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉)151克，收率85%。
（3）把步骤（2）所得2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉) (1mol, 354.5克)于冰水浴下缓慢加入10%发烟硫酸1.5L中，搅拌至室温反应6小时，把反应液缓慢倒于碎冰上，并不断搅拌，抽滤得到深蓝绿色固体，用少量水分两次洗涤该固体，洗去固体中包含硫酸，抽滤至干，得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸) 粗产品约511克，收率99%。
（4）把步骤（3）所得2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸) (1mol, 515克)溶于甲醇5L中，得到澄清深绿色溶液，室温搅拌下加入25%氨水200克，有固体产生，搅拌1-2小时，反应完毕，旋去部分甲醇，抽滤得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐ABTS 490克，用水重结晶，得到450克纯品，收率82%。

Claims (7)

1.一种2,2′-联氨-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵 盐的合成方法，经过四步反应，其特征在于，反应方程式如下：
Figure FDA0003271444870000011
包括下列步骤：
第一步、将2-羟基苯并噻唑和2-溴乙烷溶于有机溶剂，在碱性条件下反应，得到3-乙基苯并噻唑-2-酮；其中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或乙腈；2-羟基苯并噻唑、2-溴乙烷与碱的摩尔比为1：1.1-1.5：1-1.5；所用碱为氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为室温至溶剂回流；
第二步、将3-乙基苯并噻唑-2-酮和水合肼溶于有机溶剂，在盐酸催化下，加热回流反应，得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉)；
第三步、将2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉)溶于10％发烟硫酸，在冰水浴条件下反应，得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)；
第四步、将2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)溶于有机溶剂中，与氨反应得到2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐。
2.根据权利要求1所述2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于：第二步中和第四步中，有机溶剂选自甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于：第二步中，3-乙基苯并噻唑-2-酮、水合肼与盐酸摩尔比为1：0.5-0.55：0.1-0.2。
4.根据权利要求1所述2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于：第一步反应结束后，不经分离，直接加入水合肼进行第二步反应。
5.根据权利要求1所述2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于：第三步中，2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉)与10％发烟硫酸质量为1：5-10。
6.根据权利要求1所述2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于：第四步中，与氨反应采用通入氨气或是加入氨水进行反应。
7.根据权利要求1所述2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于：第四步中，2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)与氨的摩尔比为1：2-4。
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