CN103073522A - 2,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是2,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，即ABTS的合成方法。包括如下步骤：以N-乙基苯胺为原料，与硫氰酸盐反应合成N-乙基-N-苯胺硫脲，经分离后与单质溴反应得到N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐，接着与水合肼反应获得关键中间体2,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑)，再利用浓硫酸磺化，最后用氨水中和反应得到目标化合物ABTS。本方法具有操作简便、收率高、纯度高等优点。适合工业化生产。

Description

2,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成方法，尤其涉及一种2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法。
技术背景
自从Engvall和Perlman（1971）首次报道建立酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked ImmunosorbentAssays, ELISA）以来，由于ELISA具有快速、敏感、简便、易于标准化等优点，使其得到迅速的发展和广泛应用 。尽管早期的ELISA由于特异性不够高而妨碍了其在实际中应用的步伐，但随着方法的不断改进、材料的不断更新，尤其是采用基因工程方法制备包被抗原，采用针对某一抗原表位的单克隆抗体进行阻断ELISA试验，都大大提高了ELISA的特异性，加之电脑化程度极高的ELISA检测仪的使用，使ELISA更为简便实用和标准化，从而使其成为最广泛应用的检测方法之一。
ABTS（2, 2'-azinobis[3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonicacid]-diammonium salt）是一种水溶性HRP底物，在过氧化物酶的作用下产生绿色终产物。该绿色产物在410nm及650nm具有两个主要吸收峰。在ELISA应用中，ABTS的灵敏度比OPD和TMB稍差，它会被缓慢氧化并显色（大约20分钟）。相对于OPD或TMB底物高灵敏度造成的不可接受的高背景，该性质是ABTS底物的优势，广泛用于总抗氧化能力检测试剂盒(ABTS法)，即Total Antioxidant Capacity Assay Kit with ABTS method，简称T-AOC Assay Kit，是一种采用2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid(ABTS)作为显色剂，可以对血浆、血清、唾液、尿液等各种体液，细胞或组织等裂解液、植物或中草药抽提液、或各种抗氧化物(antioxidant)溶液的总抗氧化能力进行检测的试剂盒。然而该物质长期依赖进口，而且价高昂贵。因此，低成本合成该物质具有一定的市场前景。
在现有的合成方法中，文献报道的关键中间体І的合成有两种方法：
1. 2-巯基苯并噻唑为原料
Figure 2013100124476100002DEST_PATH_IMAGE002
该合成路线从2-巯基苯并噻唑为原料（Huenig,S. et al.; Justus Liebigs Annalen der Chemie; vol. 676; (1964); p. 36 - 51），分别经过甲基化、乙基化反应，水合肼反应，接着亲核取代反应，最后磺化、氨气中和反应得到目标产物。但是在甲基化过程中，有相当量的2位上氮也被甲基化，这为后处理带来了不便；同时用硫酸二乙酯乙基化效率不高，发现第四步反应收率只有30%左右，很难进行大量化生产。
2. 2-氨基苯并噻唑
Figure 2013100124476100002DEST_PATH_IMAGE003
该路线合成关键中间体只需3 步反应（Bulletin of the Chemical Society of Japan Vol. 49 (1993) , No. 7 p. 1913-1916），但是使用2-氨基苯并噻唑作为原料成本价格高，而且各步反应收率不高。特别在氧代3-乙基-2-亚氨基苯并噻唑腙的还原反应中，由于多种副反应存在，需要柱层析法分离。此外，在该方法中使用了强氧化剂亚硝酸钠和还原剂四氢锂铝等不友好试剂，同时氧代3-乙基-2-亚氨基苯并噻唑腙为强致癌化合物，不符合环境友好和绿色化学原子经济性的标准。因此该路线尚不宜作为工业化生产ABTS的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法。
本发明的另一目的是提供合成ABTS的关键中间体化合物І。
本发明是这样实现的，一种2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，即ABTS的合成方法，如下步骤：
（1） N-乙基苯胺与浓盐酸的混合物在搅拌下加入硫氰酸盐，在50-120℃下搅拌反应15-20小时，冷却结晶，过滤，重结晶，得到N-乙基-N-苯胺硫脲；
（2） 搅拌下把溴素的有机溶液滴加到N-乙基-N-苯胺硫脲的有机溶液中，滴加完后，加热回流10-20小时，冷却后过滤干燥，得到N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐；
（3） 搅拌下把质量分数为80%的水合肼滴加到N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐的乙醇溶液中，升温回流反应5-20小时，冷却、抽滤得到产品2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑) І；
（4） 搅拌下把2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑)加到浓硫酸溶液中，冷却后抽滤干燥，得到2 ,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸) П；
（5） 搅拌下往2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)的水溶液体系中不断充入氨气，冷却后抽滤干燥，得到目标化合物2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐Ш。
步骤（1）中所述的硫氰酸盐为硫氰酸钾、硫氰酸钠、硫氰酸氨中的一种。
步骤（1）中所述的浓盐酸的质量分数为25%到38%。
步骤（1）中N-乙基苯胺与硫氰酸的摩尔比为1:1到1:5.
步骤（2）中所述的有机溶液为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
步骤（2）中溴素与N-乙基-N-苯胺硫脲的摩尔比为1:2到1:5。
步骤（3）中所述的质量分数为80%的水合肼与N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐质量比为1:1到1:2.
步骤（3）中也可实施分步反应，先利用水合肼与N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐反应得到3-乙基-苯并噻唑酮腙，再与N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐反应。
步骤（4）中所述的浓硫酸浓度为质量分数30-99%。
步骤（4）中反应温度为0-80℃。
步骤（4）中所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑)与浓硫酸溶液质量比为1:1到10:1。
步骤（5）中反应温度为20-80℃。
Figure 2013100124476100002DEST_PATH_IMAGE004
І
Figure DEST_PATH_IMAGE005
П Ш
本发明的方法是以N-乙基苯胺为主要原料，与硫氰酸盐反应合成N-乙基-N-苯胺硫脲，经分离后与单质溴反应获得N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐，接着与水合肼反应获得关键中间体2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑)，再利用浓硫酸磺化、最后用氨水中和反应得到目标化合物ABTS。
本发明的合成路线如下：
Figure 2013100124476100002DEST_PATH_IMAGE006
。
本发明的技术效果是：本方法具有操作简便、收率高、纯度高等优点。适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单该进都是本发明要求保护的范围。
实施例1
步骤一：
将N-乙基苯胺48.47g与60ml H2O加入到500ml三颈烧瓶中，在室温下搅拌5分钟，然后将40ml浓盐酸加入到混合物中，再加入116.62gKSCN,搅拌10min，然后加热到95℃回流反应18h. 随着温度的升高体系颜色由红色转向桔红，最后变成黄色。将回流体系在冰浴中冷却，抽滤，用H2O洗涤，然后用乙醇洗涤一次。把得到的黄色粗产品用乙醇中重结晶，然后抽滤得到白色粉末状固体61.66克，收率94%。
步骤二：
将100克N-乙基-N-苯基硫脲在500ml三颈烧瓶用75mlCHCl3溶解，然后用恒压滴液漏斗滴加29ml单质溴的CHCl3(30ml)的混合溶液，控制温度在0-20℃，滴加完后，加热回流1.5h，回温到室温。固体析出，抽滤，用CHCl3洗涤，得到白色固体产品144，收率为100%。
步骤三：
在500ml圆底烧瓶中加入78克N-乙基苯并噻唑腙溴酸盐和120ml乙醇，在搅拌下加入5ml水合肼，然后升温至回流，反应2-24h，然后升温到回流，反应10-15小时，用TLC检测反应。待反应完全后，蒸掉部分溶剂，倒入冰水中，出现黄色浑浊，静置十分钟后抽滤，再用冰水洗四到五次，得到纯品2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑)50克，收率为93%。
步骤四：
在500ml圆底烧瓶中加入浓硫酸100ml，在搅拌下加入5克2 ,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑),在室温下反应10-24h。冷却为蓝色糊状固体，抽滤，得到得到天蓝色固体产品64，收率为91%。
步骤五：
在500ml圆底烧瓶中加入2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸) 25克和50ml水,室温搅拌下不断充入氨气30分钟，抽滤，干燥，得到目标化合物2 ,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐23克，总收率为86%
实施例2
步骤一：
将N-乙基苯胺48.47克（0.4mol）与60ml H2O加入到500ml三颈烧瓶中，在室温下搅拌5分钟，然后将50ml浓盐酸加入到混合物中，再加入87.47克(0.8mol)KSCN,搅拌10min，然后加热到95℃回流反应18h. 随着温度的升高体系颜色由红色转向桔红，最后变成黄色。将回流体系在冰浴中冷却，抽滤，用H2O洗涤，然后用95%乙醇洗涤一次。把得到的黄色粗产品用乙醇中重结晶，然后抽滤得到白色粉末状固体53.13克，收率81%。
步骤二：
将100gN-乙基-N-苯基硫脲在500ml三颈烧瓶用75mlCHCl3溶解，然后用恒压滴液漏斗滴加35ml单质溴的CHCl3(30ml)的混合溶液，控制温度在0-20℃，滴加完后，加热回流1.5h，回温到室温。固体析出，抽滤，用CHCl3洗涤，得到白色固体产品144，收率为100%。
步骤三：
在500ml圆底烧瓶中加入78克N-乙基苯并噻唑腙溴酸盐和120ml乙醇，在搅拌下加入6ml水合肼，然后升温至回流，反应2-24h，然后升温到回流，反应10-15小时，用TLC检测反应。待反应完全后，蒸掉部分溶剂，倒入冰水中，出现黄色浑浊，静置十分钟后抽滤，再用冰水洗四到五次，得到纯品2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑)40克，收率为71%。
步骤四：
在500ml圆底烧瓶中加入浓硫酸80ml，在搅拌下加入5克2 ,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑),在室温下反应10-24h。冷却为蓝色糊状固体，抽滤，得到得到天蓝色固体产品56，收率为78%。
步骤五：
在500ml圆底烧瓶中加入2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸) 25克和80ml水,室温搅拌下不断充入氨气50分钟，抽滤，干燥，得到目标化合物2 ,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐22克，总收率为82%
实施例3
步骤一：
将N-乙基苯胺48.47克（0.4mol）与60ml H2O加入到500ml三颈烧瓶中，在室温下搅拌5分钟，然后将40ml浓盐酸加入到混合物中，再加入54.67克(0.5mol)KSCN,搅拌10min，然后加热到95℃回流反应18h. 随着温度的升高体系颜色由红色转向桔红，最后变成黄色。将回流体系在冰浴中冷却，抽滤，用H2O洗涤，然后用乙醇洗涤一次。把得到的黄色粗产品用乙醇中重结晶，然后抽滤得到白色粉末状固体51.13克，收率79%。
步骤二：
将100gN-乙基-N-苯基硫脲在500ml三颈烧瓶用75mlCHCl3溶解，然后用恒压滴液漏斗滴加40ml单质溴的CHCl3(40ml)的混合溶液，控制温度在0-20℃，滴加完后，加热回流1.5h，回温到室温。固体析出，抽滤，用CHCl3洗涤，得到白色固体产品144，收率为100%。
步骤三：
在500ml圆底烧瓶中加入78克N-乙基苯并噻唑腙溴酸盐和100ml乙醇，在搅拌下加入4.5ml水合肼，然后升温至回流，反应2-24h，然后升温到回流，反应10-15小时，用TLC检测反应。待反应完全后，蒸掉部分溶剂，倒入冰水中，出现黄色浑浊，静置十分钟后抽滤，再用冰水洗四到五次，得到纯品2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑)54克，收率为94%。
步骤四：
在500ml圆底烧瓶中加入浓硫酸60ml，在搅拌下加入5克2 ,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑),在室温下反应10-24h。冷却为蓝色糊状固体，抽滤，得到得到天蓝色固体产品53，收率为74%。
步骤五：
在500ml圆底烧瓶中加入2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸) 25克和40ml水,室温搅拌下不断充入氨气50分钟，抽滤，干燥，得到目标化合物2 ,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐24克，总收率为91%。

Claims (10)

1.一种2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，即ABTS的合成方法，其特征在于：本方法包括如下步骤：
（1） N-乙基苯胺与浓盐酸的混合物在搅拌下加入硫氰酸盐，在50-120℃下搅拌反应15-20小时，冷却结晶，过滤，重结晶，得到N-乙基-N-苯胺硫脲；
（2） 搅拌下把溴素的有机溶液滴加到N-乙基-N-苯胺硫脲的有机溶液中，滴加完后，加热回流10-20小时，冷却后过滤干燥，得到N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐；
（3） 搅拌下把质量分数为80%的水合肼滴加到N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐的乙醇溶液中，升温回流反应5-20小时，冷却、抽滤得到产品2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑) І；
（4） 搅拌下把2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑)加到质量分数30-99%浓硫酸溶液中，冷却后抽滤干燥，得到2 ,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸) П；所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑)与浓硫酸溶液质量比为1:1到10:1；
（5） 搅拌下往2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)的水溶液体系中不断充入氨气，冷却后抽滤干燥，得到目标化合物2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐Ш。
2. 根据权利要求1所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的硫氰酸盐为硫氰酸钾、硫氰酸钠、硫氰酸氨中的一种。
3. 根据权利要求1所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的浓盐酸的质量分数为25%到38%。
4. 根据权利要求1所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中N-乙基苯胺与硫氰酸的摩尔比为1:1到1:5。
5. 根据权利要求1所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的有机溶液为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
6. 根据权利要求1所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中溴素与N-乙基-N-苯胺硫脲的摩尔比为1:2到1:5。
7. 根据权利要求1所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的质量分数为80%的水合肼与N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐质量比为1:1到1:2。
8. 根据权利要求1所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于，步骤（3）中也可实施分步反应，先利用水合肼与N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐反应得到3-乙基-苯并噻唑酮腙，再与N-乙基-2亚胺基苯并噻唑氢溴酸盐反应。
9. 根据权利要求1所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于，步骤（4）中反应温度为0-80℃。
10. 根据权利要求1所述的2 ,2'-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐的合成方法，其特征在于，步骤（5）中反应温度为20-80℃；
Figure 2013100124476100001DEST_PATH_IMAGE002
І
Figure 2013100124476100001DEST_PATH_IMAGE004
П Ш。
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