CN116947700A - 一种喹诺酮中间体的合成方法 - Google Patents
一种喹诺酮中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116947700A CN116947700A CN202310923236.1A CN202310923236A CN116947700A CN 116947700 A CN116947700 A CN 116947700A CN 202310923236 A CN202310923236 A CN 202310923236A CN 116947700 A CN116947700 A CN 116947700A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- amidation
- liquid ammonia
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 98
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 39
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 2
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 2
- OVHUMJCLSNOQPE-IUCAKERBSA-N dimethyl (2s,4s)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C OVHUMJCLSNOQPE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 28
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- YMVJINCWEIPOFL-FXMYHANSSA-N 7-[(3s,5s)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]-1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O.COC1=C(N2C[C@@H](N)C[C@H](C)C2)C=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 YMVJINCWEIPOFL-FXMYHANSSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- NLYRAYJWSXRSRE-BQBZGAKWSA-N (2s,4s)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C NLYRAYJWSXRSRE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- AVPQPGFLVZTJOR-RYUDHWBXSA-N nemonoxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@@H](N)C[C@H](C)C2)C=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 AVPQPGFLVZTJOR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CNALVHVMBXLLIY-IUCAKERBSA-N tert-butyl n-[(3s,5s)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H]1CNC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1 CNALVHVMBXLLIY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 206010060803 Diabetic foot infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960002353 nemonoxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种喹诺酮中间体的合成方法。该方法使化合物i与液氨进行酰胺化反应，得到化合物ii，酰胺化反应的压力大于标准大气压。本发明可以解决现有技术中喹诺酮中间体的合成路线反应速度慢、收率不高、选择性差、操作繁琐、成本高、不利于工业化的问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体而言，涉及一种喹诺酮中间体的合成方法。
背景技术
苹果酸奈诺沙星(nemonoxacin malate)，结构式如式vi所示，化学名为7-[(3S,5S)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸苹果酸盐半水合物，具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点，作为美国宝洁公司开发的全球首个无氟喹诺酮类抗菌药，已在美国完成社区性肺炎以及糖尿病足部感染的Ⅱ期临床研究，效果显著。因该品种具有明显临床价值，按照药品加快上市注册相关规定，国家药品监督管理局药品审评中心将该品种列入优先审评审批，2016年5月奈诺沙星的口服剂型苹果酸奈诺沙星胶囊获批上市，2021年6月氯化钠注射液批准上市。
通过对苹果酸奈诺沙星文献报道的主流合成路线分析认为，该化合物由以下3个片段(化合物iii、化合物iv、化合物v)通过缩合、成盐反应得到。其中(3S，5S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基哌啶(化合物iv)作为该药物的关键合成中间体，其高效合成对于该药物的应用具有重要意义。
其中(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二甲酯(化合物i)反应为(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二酰胺(化合物ii)这一步，已有两种主要的制备方法：
方法A：在室温条件下将化合物i与氢氧化氨水溶液(氨水：25～28％)反应后形成白色固体悬浊液，经过滤、干燥后得到化合物化合物ii。
方法B：在低温条件下使用氢氧化钠水溶液将化合物i先水解为(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸(化合物i-1)，继续在哌啶、碳酸氢氨、二碳酸二叔丁酯作用下反应生成化合物ii。
以上两种反应路线在专利CN102093260B中可见报道，但是，上述的两种反应路线也存在着一定的缺陷。
对于方法A来说，该方式使用氨水提供酰胺化反应所需的反应基团，但随着反应进程的进行，氨水的浓度会有一定的下降，导致反应进程受限，反应时长大大增加。并且低浓度氨的回收成本控制难度大，不利于工业化的生产放大。
对于方法B来说，该方式操作步骤繁琐，所采用的物料数量较多，成本较高。且由化合物i-1反应至化合物ii的步骤中，碳酸氢铵难以溶解至反应体系中，过程会产生大量二氧化碳气体，需及时分离排除，操作过程繁琐，收率稳定性较差。
鉴于此，仍须提供一种反应快速、操作简单、收率高、选择性好、成本低并且易于工业化生产的合成喹诺酮类化合物中间体(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二酰胺(化合物ii)的方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种喹诺酮中间体的合成方法，以解决现有技术中喹诺酮中间体的合成路线反应速度慢、收率不高、选择性差、操作繁琐、成本高、不利于工业化的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种喹诺酮中间体的合成方法，其包括：使化合物i与液氨进行酰胺化反应，得到化合物ii
酰胺化反应的压力大于标准大气压。
进一步地，化合物i与液氨的重量比为1:(1.5～5)。
进一步地，化合物i与液氨的重量比为1:(2.0～2.5)。
进一步地，酰胺化反应的反应压力为0.4～2.0MPa，反应时间为0.5～48h，反应温度为0～55℃。
进一步地，酰胺化反应的反应压力为1.2～1.6MPa，反应时间为5～24h，反应温度为25～55℃。
进一步地，酰胺化反应的加料方式为向化合物i中直接通入液氨进行酰胺化反应；或者，向化合物i中通入氨气，使氨气在反应容器中液化为液氨后发生酰胺化反应。
进一步地，加料的过程中温度为-30～30℃。
进一步地，加料的过程中温度为-20～-10℃。
进一步地，在酰胺化反应完成后，后处理包括：使NH3以气态的形式分离出反应容器，得到剩余固体即为化合物ii。
进一步地，后处理还包括：将剩余固体进行干燥处理，干燥处理的温度为35～85℃，时间为5～48h。
应用本发明的技术方案，由化合物i和液氨发生酰胺化反应制备得到了化合物ii。在本发明的反应中，液氨既作为酰胺化试剂，也作为溶剂；其作为酰胺化试剂显著地提升了该反应的选择性，有效地控制了差向异构体的产生；其作为溶剂可以简化生产过程中的溶剂回收与处理，降低了成本。本发明反应的过程中不需要加入其它溶剂，尤其是不加入包括水的溶剂，这也有利于使反应的收率、纯度和选择性得以显著的提升。在本发明中，选择了在大于标准大气压的反应压力下进行酰胺化反应，发明人发现这样的反应压力条件可以促进反应的快速进行，并且也可以提升产物的产率、纯度和选择性。相对于现有技术中常见的工艺路线中低于85％的产率，在本发明中，可以使产率显著地提升至94％以上，同时差向异构体的含量低于2％，其具有良好的市场化前景。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了实施例1的产物的色谱检测图谱。
图2示出了对比例1的产物的色谱检测图谱。
图3示出了对比例2的产物的色谱检测图谱。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
为了解决如前文所述的现有技术中的问题，根据本发明的一个方面，提供了一种喹诺酮中间体的合成方法，包括：使化合物i与液氨进行酰胺化反应，得到化合物ii
酰胺化反应的压力大于标准大气压。
本发明由化合物i和液氨发生酰胺化反应制备得到了化合物ii。在本发明的反应中，液氨既作为酰胺化试剂，也作为溶剂，规避了氨水、氨甲醇等酰胺化试剂使用时后续母液的回收处理问题；其作为酰胺化试剂显著地提升了该反应的选择性，有效地控制了差向异构体的产生；其作为溶剂可以简化生产过程中的溶剂回收与处理，降低了成本。本发明反应的过程中不需要加入其它溶剂，尤其是不加入包括水的溶剂，这也有利于使反应的收率、纯度和选择性得以显著的提升。在本发明中，选择了在大于标准大气压的反应压力下进行酰胺化反应，发明人发现这样的反应压力条件可以促进反应的快速进行，并且也可以提升产物的产率、纯度和选择性。相对于现有技术中常见的工艺路线中低于85％的产率，在本发明中，可以使产率显著地提升至94％以上，同时差向异构体的含量低于2％，其具有良好的市场化前景。
在一种优选的实施方式中，化合物i与液氨的重量比为1:(1.5～5)。在本发明的反应工艺中，液氨既作为反应底物也作为溶剂，以上优选的重量比更加有利于使化合物i和液氨形成均匀的混合液，促进酰胺化反应的进行。
为了进一步促进酰胺化反应，并结合生产工艺实际，在一种优选的实施方式中，化合物i与液氨的重量比为1:(2.0～2.5)。在上述的条件下进行本发明的酰胺化反应，其效果更佳。
为了进一步促进酰胺化反应，酰胺化反应的反应压力为0.4～2.0MPa，反应时间为0.5～48h，反应温度为0～55℃。上述的反应条件下，氨绝大多数以液态的形式存在。现有技术中的工艺路线已有的在常压和常温、或者常压和低温(低于0℃)下进行酰胺化反应，其反应的速率较慢，本发明优选的上述较高的压力和较高的温度更加有利于促进酰胺化反应的进行，其反应速度可以得到大幅的提升，因而在工业化应用中具有显著的优势。
在一种优选的实施方式中，酰胺化反应的反应压力为1.2～1.6MPa，反应时间为5～24h，反应温度为25～55℃。在上述的条件下进行本发明的酰胺化反应，其效果更佳。
本发明的反应可以在空气环境下进行，但更优选地在惰性气体保护下进行。
根据实际的生产，在一种优选的实施方式中，酰胺化反应的加料方式为向化合物i中直接通入液氨进行酰胺化反应；或者，向化合物i中通入氨气，使氨气在反应容器中液化为液氨后发生酰胺化反应，优选通入氨气的方式为于反应釜液面以下采用普通管道进行缓慢通入。氨在常温和常压下以气态存在，利用氨气的形态进行酰胺化试剂的进料，有利于降低生产工艺流程对于前置储料、进料装置的要求，降低成本。除此之外，采用上述优选的方式进料，更加有利于使物料混合均匀、促进酰胺化反应。通入液氨或氨气的速率应当缓慢，例如在2L反应釜中，以20g/min的速率加入。
在一种优选的实施方式中，加料的过程中温度为-30～30℃。上述的加料温度更加有利于控制液氨与物料接触过程的温度，抑制酰胺化反应异构体的产生；并且较低的进料温度有利于氨气加料的稳定性进行。
在一种优选的实施方式中，加料的过程中温度为-20～-10℃。上述的加料温度更加有利于抑制酰胺化反应异构体的产生。
根据本发明的合成方法的特点，在一种优选的实施方式中，在酰胺化反应完成后，后处理包括：使NH3以气态的形式分离出反应容器，得到剩余固体即为化合物ii。其后处理工艺较为简单，节约了成本。
在一种优选的实施方式中，后处理还包括：将剩余固体进行干燥处理，干燥处理的温度为35～85℃，时间为5～48h。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
将10.0g(0.035mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-30～-25℃缓慢通入液氨15.0g，通毕，体系完全溶清，升温至25℃保温反应6h，釜压为1.2～1.6MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重7.8g，产率为86.9％，纯度为95.73％，差向异构体：0.78％，。实施例1的产物的色谱检测图谱如图1所示。
实施例2
将10.0g(0.035mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-20～-10℃缓慢通入液氨25.0g，通毕，体系完全溶清，升温至35℃保温反应5h，釜压为1.2～1.6MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重8.4g，产率为93.6％，纯度为96.71％，差向异构体：0.58％。
实施例3
将10.0g(0.035mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-10～10℃缓慢通入液氨28.0g，通毕，体系完全溶清，升温至45℃保温反应3h，釜压为0.8～1.6MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重8.0g，产率为89.2％，纯度为94.71％，差向异构体：1.02％。
实施例4
将20.0g(0.070mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-20～-10℃，缓慢通入液氨40.0g，通毕，体系完全溶清，升温至55℃保温反应24h，釜压为1.2～1.8MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重16.6g，产率为92.5％，纯度为95.77％，差向异构体：1.07％。
实施例5
将20.0g(0.070mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-20～-10℃，缓慢通入液氨41.0g，通毕，体系完全溶清，升温至55℃保温反应48h，釜压为1.2～1.6MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重16.9g，产率为94.2％，纯度为96.17％，差向异构体：0.99％。
实施例6
将20.0g(0.070mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-20～-10℃，缓慢通入液氨43.0g，通毕，体系完全溶清，升温至55℃保温反应0.7h，釜压为0.4～1.0MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重15.5g，产率为86.4％，纯度为93.44％，差向异构体：1.18％。
实施例7
将20.0g(0.070mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-25～-15℃，缓慢通入液氨46.0g，通毕，体系完全溶清，升温至55℃保温反应1.8h，釜压为0.4～1.2MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重15.4g，产率为85.8％，纯度为93.92％，差向异构体：1.11％。
实施例8
将20.0g(0.070mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-25～-15℃，缓慢通入液氨10.0g，通毕，体系完全溶清，升温至45℃保温反应48h，釜压为0.2～0.4MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重13.4g，产率为85.5％，纯度为94.98％，差向异构体：1.07％。
实施例9
将20.0g(0.070mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-25～-15℃，缓慢通入液氨41.0g，通毕，体系完全溶清，升温至0℃保温反应48h，釜压为1.2～1.6MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重12.2g，产率为70.0％，纯度为95.88％，差向异构体：1.10％。
实施例10
将20.0g(0.070mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-5～0℃，缓慢通入氨气41.0g，通毕，体系完全溶清，控温至0℃保温反应48h，釜压为1.2～1.6MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重15.8g，产率为88.2％，纯度为95.14％，差向异构体：1.08％。
实施例11
将20.0g(0.070mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-20～-10℃，缓慢通入液氨50.0g，通毕，体系完全溶清，升温至55℃保温反应48h，釜压为2.2～2.5MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重16.9g，产率为93.0％，纯度为96.08％，差向异构体：1.11％。
实施例12
将20.0g(0.070mol)化合物i投入密闭反应釜中，控制夹套温度为-20～-10℃，缓慢通入液氨8.0g，通毕，体系浑浊，未溶清，升温至55℃保温反应48h，釜压为0.4～1.0MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，将釜内固体取出干燥，得到化合物ii固体重8.74g，产率为48.7％，纯度为90.15％，差向异构体：1.02％。
对比例1
将20.0g(0.070mol)化合物i投入玻璃反应瓶中，加入200.0ml氨水室温(25℃)密闭搅拌，保温搅拌24小时，体系析出大量白色固体，抽滤，纯化水洗涤滤饼，将固体取出干燥，得到化合物ii固体重13.2g，产率为73.5％，纯度为92.12％，差向异构体：1.14％。对比例1所得产物的色谱检测图谱如图2所示。
对比例2
将20.0g(0.070mol)化合物i投入玻璃反应瓶中，加入40.0g四氢呋喃的溶液搅拌溶解，体系控温-5℃，缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液200.0g，反应体系变为红色，加入乙酸乙酯300.0g×2萃取两遍，合并有机层后减压浓缩至近干，取浓缩物加入8.4g吡啶，18.5g二碳酸二叔丁酯，18.5g碳酸氢铵，室温(25℃)搅拌13h，体系变为大量白色粉末混悬液，抽滤，纯化水洗涤滤饼，将固体取出干燥，得到化合物ii固体重14.0g，产率为78.0％，纯度为91.50％，差向异构体：1.55％。对比例2所得产物的色谱检测图谱如图3所示。
对比例3
将20.0g(0.070mol)化合物i投入玻璃反应瓶中，加入100.0ml甲醇室温(25℃)搅拌溶解，控制夹套温度为-20～-10℃，缓慢通入液氨41.0g，通毕，体系完全溶清，升温至55℃保温反应48h，釜压为1.2～1.6MPa，结束反应，通过放空口将氨气分离，体系析出大量白色固体，抽滤，甲醇洗涤滤饼，将固体取出干燥，产率为70.9％，纯度为93.17％，差向异构体：2.42％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本发明通过化合物i和液氨反应，得到了化合物ii，产物的产率、纯度和选择性均较为优良，相对于现有技术得到了显著的提升。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种喹诺酮中间体的合成方法，其特征在于，包括：使化合物i与液氨进行酰胺化反应，得到化合物ii
所述酰胺化反应的压力大于标准大气压。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物i与所述液氨的重量比为1:(1.5～5)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物i与所述液氨的重量比为1:(2.0～2.5)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述酰胺化反应的反应压力为0.4～2.0MPa，反应时间为0.5～48h，反应温度为0～55℃。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述酰胺化反应的反应压力为1.2～1.6MPa，反应时间为5～24h，反应温度为25～55℃。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述酰胺化反应的加料方式为向所述化合物i中直接通入液氨进行所述酰胺化反应；或者，向所述化合物i中通入氨气，使所述氨气在反应容器中液化为液氨后发生所述酰胺化反应。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述加料的过程中温度为-30～30℃。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述加料的过程中温度为-20～-10℃。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的合成方法，其特征在于，在所述酰胺化反应完成后，后处理包括：使NH3以气态的形式分离出反应容器，得到剩余固体即为所述化合物ii。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述后处理还包括：将所述剩余固体进行干燥处理，所述干燥处理的温度为35～85℃，时间为5～48h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310923236.1A CN116947700A (zh) | 2023-07-25 | 2023-07-25 | 一种喹诺酮中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310923236.1A CN116947700A (zh) | 2023-07-25 | 2023-07-25 | 一种喹诺酮中间体的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116947700A true CN116947700A (zh) | 2023-10-27 |
Family
ID=88445870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310923236.1A Pending CN116947700A (zh) | 2023-07-25 | 2023-07-25 | 一种喹诺酮中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116947700A (zh) |
-
2023
- 2023-07-25 CN CN202310923236.1A patent/CN116947700A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104387299B (zh) | 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法 | |
| CN102001992B (zh) | 一种丁酸氯维地平的制备方法 | |
| CN107759577B (zh) | Gs5816中间体、制备方法及应用 | |
| CN104311467B (zh) | 管式反应连续制备维格列汀的方法及装置 | |
| CN110423257B (zh) | 一种索菲布韦合成工艺 | |
| CN110551144B (zh) | 一种阿莫西林的制备方法 | |
| CN116947700A (zh) | 一种喹诺酮中间体的合成方法 | |
| CN112645912A (zh) | 一种高纯度m2晶型麦考酚钠的制备方法 | |
| CN106397198A (zh) | 一种5‑氯‑2,3‑二氢‑2‑羟基‑1‑氧代‑1h‑茚‑2‑羧酸甲酯的制备方法 | |
| CN109535210A (zh) | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 | |
| CN106432059A (zh) | 一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CN109836360B (zh) | 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物 | |
| CN114262359A (zh) | 一种卡非佐米杂质的制备方法 | |
| CN104402813B (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN114213283A (zh) | 一锅法制备[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法 | |
| CN112300012A (zh) | 制备2-甲氧基乙胺盐酸盐的方法 | |
| CN112225769A (zh) | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 | |
| CN111606826A (zh) | 一种依度沙班中间体的制备方法 | |
| CN110885284A (zh) | 一种2-溴丙二醛合成方法 | |
| CN111116597A (zh) | 一种纳布啡游离碱的制备方法 | |
| CN113999145B (zh) | 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法 | |
| CN109970620A (zh) | 一种制备沙格列汀中间体的方法 | |
| CN114524746B (zh) | 拉考沙胺晶型的制备方法 | |
| CN110156696B (zh) | 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法 | |
| CN109665997B (zh) | 一种己内酰胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |