CN110423257B - 一种索菲布韦合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种索菲布韦合成工艺，对传统的索菲布韦合成工艺进行了优化和改进，以1‑（（2R，3R，4R，5R）‑3‑氟‑4‑羟基‑5‑（羟甲基）‑3‑甲基四氢呋喃‑2‑基）嘧啶‑2,4（1H，3H）‑二酮以及异丙基（S）‑（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）‑L‑丙氨酸为原料，分批加入叔丁基氯化镁得到反应物，反应物经盐酸乙酸乙酯淬灭减压浓缩后用乙酸乙酯溶解、盐酸洗涤、碳酸氢钠调节反应体系pH后，减压蒸馏、甲叔醚置换后使用硅胶吸附，再用二氯甲烷结晶，后过滤、洗涤、干燥，得到白色粉末索菲布韦。本发明的索菲布韦合成工艺具有降低成本、节能环保，所得到的索菲布韦收率高达90%。

Description

一种索菲布韦合成工艺
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种索菲布韦合成工艺。
背景技术
索菲布韦(Sofosbuvir)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市，还未在中国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 61%-63%。索菲布韦的结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
目前索菲布韦合成后大多采用传统后处理方式，具体为：反应完毕后，用乙酸、氯化铵或者稀盐酸淬灭，然后用醋酸异丙酯萃取，碳酸钠以及水洗涤后浓缩，用二氯甲烷结晶，过滤、漂洗和干燥后得到索菲布韦，但使用稀盐酸淬灭时有以下缺点：第一、需要控制分液时四氢呋喃残留小于5%，由于四氢呋喃在水中有一定的溶解性，在水洗时会有部分产品损失；第二、若使用稀盐酸淬灭，分液完成后还需将体系调节回中性，否则酸性条件下会有少量的产品水解产物，且该水解产物只能通过碱洗除去，结晶无法除去，而过多的洗涤也会造成产品损失。
专利WO2011/123645、WO2016/151542、WO2010/135569均公开了合成索菲布韦的方法，也都采用传统的后处理方式，其中，专利WO2011/123645、WO2016/151542合成得到的索菲布韦收率只有50~58%左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种索菲韦布合成工艺，具有操作简单，耗能低，生产成本和后处理难度明显降低，其制备的索菲韦布收率高。
本发明解决上述问题所采用的技术方案为：一种索菲布韦合成工艺，具体包括以下步骤：
（1）氮气保护下，向反应釜中依次加入1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮（化合物1）、无水氯化锂及四氢呋喃，冷却并保持在0~5℃，搅拌下滴加1.7mol/L叔丁基氯化镁，滴完于0~5℃搅拌1h，后冷却并保持在-10~-5℃，搅拌下滴加异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸（化合物2）的四氢呋喃溶液，滴完于-10~-5℃搅拌反应24h，然后补加1.7mol/L的叔丁基氯化镁，继续保温反应6-8小时，直至HPLC检测原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮的含量小于2.5%，得到反应液。
（2）将步骤（1）得到的反应液在10℃以下用盐酸乙酸乙酯淬灭、调节体系pH=7~8，有机相在40℃下减压浓缩除去四氢呋喃，后加入10~20倍体积乙酸乙酯溶清，有机相依次用7倍体积的1mol/L稀盐酸洗涤一次，用10%质量分数的碳酸氢钠水溶液调节体系pH=6.5~7.5，分去水相，有机相减压蒸馏至无馏出液后加入2倍体积甲基叔丁基醚溶清。
（3）将步骤（2）所得溶清溶液倒入预铺好的硅胶柱上，硅胶用量为溶清溶液重量的4~8倍，硅胶柱硅胶填料高径比为0.5:1~2:1，硅胶依次用20~40倍体积的乙酸乙酯/正庚烷混合液以及60~90倍体积的乙酸乙酯冲洗，收集乙酸乙酯部分。
（4）将步骤（3）所得乙酸乙酯部分减压浓缩除去乙酸乙酯，冷却至内温35~40℃，加入7倍体积二氯甲烷溶清得到均相溶液，30~35℃搅拌析晶4-6小时后，程序降温至0~5℃并在0~5℃保温搅拌1~2小时后过滤，冷二氯甲烷溶剂洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥至干燥失重<0.5%，得到白色粉末产品。
优选的，步骤（1）中所述1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮、异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸、无水氯化锂以及叔丁基氯化镁的摩尔比为1:1.2:1.5:1.0。
优选的，步骤（2）中所述乙酸乙酯加入量为10倍体积。
优选的，步骤（3）中所述硅胶柱硅胶填料高径比为0.8:1，所用硅胶用量为溶清溶液重量的5倍。
优选的，步骤（3）中所述乙酸乙酯/正庚烷混合液中乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:5，加入量为30倍体积。
优选的，步骤（3）中所述乙酸乙酯加入量为75倍体积。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
（1）反应前期保温时，温度由传统的-10～-5℃优化为0～5℃，提高反应温度，降低反应对温度的要求，节约反应能源。
（2）反应由传统的格氏试剂（叔丁基氯化镁）一次性加入变为分批加入，同时降低格氏试剂的加入量，这样可控制二聚物杂质的生成，降低生产成本以及后处理难度。
（3）采用盐酸乙酸乙酯代替稀酸来淬灭反应，淬灭后通过减压浓缩，除去反应体系中的四氢呋喃，使用该处理方法可以将四氢呋喃除去很大一部分，同时避免使用稀盐酸淬灭时会带来水洗时部分产品损失的弊端。
（4）本发明使用硅胶吸附，不仅可以除去反应体系中的少量氧化杂质，使体系中五氟苯酚残留大幅度降低，提升收率，而且五氟苯酚回收率可达80%，纯度很高，亦可以作为副产品销售。
（5）和索菲布韦传统后处理流程相比，本发明反应液经盐酸乙酸乙酯淬灭减压浓缩后用乙酸乙酯溶解、盐酸洗涤、碳酸氢钠调节反应体系pH后，减压蒸馏、甲叔醚置换后使用硅胶吸附，再用二氯甲烷结晶，后处理纯化收率可提升至90%以上。
附图说明
图1为传统的索菲布韦合成工艺流程图；
图2为本发明的索菲布韦合成工艺流程图；
图3为本发明硅胶处理前产品HPLC色谱图；
图4为本发明硅胶处理后产品HPLC色谱图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
如图2所示，本实施例中的索菲布韦工艺流程图。
（1）氮气保护下，向反应釜中依次加入10g 1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮（化合物1）、2.44g无水氯化锂及140mL四氢呋喃，冷却并保持在0~5℃，搅拌下滴加22.6mL的1.7mol/L的叔丁基氯化镁，滴完于0~5℃搅拌1h，冷却并保持在-10~-5℃，搅拌下滴加20.9g异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸（化合物 2）的四氢呋喃溶液，滴完于-10~-5℃搅拌反应24h，再补加5.6mL的1.7mol/L的叔丁基氯化镁，继续保温反应6~8小时，若HPLC检测原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮（化合物1）大于含量2.5%，则继续补加5.6mL的1.7mol/L的叔丁基氯化镁，直至原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮（化合物1）剩余含量小于2.5%，得到反应液。
（2）将步骤（2）中所得的反应液在10℃以下用盐酸乙酸乙酯淬灭、调节体系pH=7~8，有机相40℃下减压浓缩除去四氢呋喃，加入100mL乙酸乙酯，有机相依次用70mL的1mol/L盐酸洗涤一次，有机相用40mL的10%碳酸氢钠水溶液调节体系pH=6.5~7.5，分去水相，有机相减压蒸馏至无馏出液后加入20mL甲基叔丁基醚溶清。
（3）将步骤（2）中所得的溶清溶液倒入预铺好的硅胶柱上(硅胶50g，R=6cm，硅胶柱高径比为0.8:1)，硅胶依次用300mL乙酸乙酯/正庚烷混合液(乙酸乙酯与正庚烷体积比为1:5)以及750mL乙酸乙酯冲洗，收集乙酸乙酯部分。
（4）将步骤（3）所得乙酸乙酯部分减压浓缩除去乙酸乙酯，冷却至内温35~40℃，加入140mL二氯甲烷溶清得到均相溶液，后30~35℃搅拌析晶4~6小时后，程序降温至0~5℃并在0~5℃保温搅拌1~2小时后过滤，冷二氯甲烷溶剂洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥至干燥失重<0.5%，得到产品白色粉末18.1g，摩尔收率90.5%，产品易吸潮，干燥合格后应立即密封保存，注意防潮。
按照中国药典2010版第二部附录VD高效液相色谱法，取实施例中硅胶处理前产品和硅胶处理后产品在相同的色谱条件下进样检测，并记录色谱图，硅胶处理前产品和硅胶处理后产品的HPLC图谱分别如图3、图4所示。实施例中硅胶处理前后产品的检测结果见表1。
表1 硅胶处理前后产品的检测结果表
Figure DEST_PATH_IMAGE003
从HPLC色谱图中可以看出，经过硅胶处理后的产品，没有氧化杂质，五氟苯酚含量大大降低。这说明使用硅胶吸附，不仅可以除去反应体系中的少量氧化杂质，还可使体系中五氟苯酚残留大幅度降低。
除上述实施例外，本发明还包括有其他实施方式，凡采用等同变换或者等效替换方式形成的技术方案，均应落入本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种索菲布韦合成工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）氮气保护下，向反应釜中依次加入式1的化合物 1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮、无水氯化锂及四氢呋喃，冷却并保持在0~5℃，搅拌下滴加叔丁基氯化镁，滴完于0~5℃进行搅拌，后冷却并保持在-10~-5℃，搅拌下滴加式2化合物异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸的四氢呋喃溶液，滴完于-10~-5℃进行搅拌反应，然后补加叔丁基氯化镁，继续保温反应，直至HPLC检测原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮的含量小于2.5%，得到反应液；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE004
1 2
（2）将步骤（1）得到的反应液用盐酸乙酸乙酯淬灭、调节体系pH=7~8，有机相减压浓缩除去四氢呋喃，后加入乙酸乙酯溶清，有机相依次用稀盐酸洗涤，用碳酸氢钠水溶液调节体pH=6.5~7.5，分去水相，有机相减压蒸馏至无馏出液后加入甲基叔丁基醚溶清；
（3）将步骤（2）溶清的溶液倒入预铺好的硅胶柱上，依次用乙酸乙酯/正庚烷混合液以及乙酸乙酯冲洗，收集乙酸乙酯部分；
（4）将步骤（3）所得乙酸乙酯部分减压浓缩除去乙酸乙酯，冷却至内温35~40℃，加入二氯甲烷溶清得到均相溶液，搅拌析晶后，程序降温至0~5℃并在0~5℃保温搅拌后过滤，冷二氯甲烷溶剂洗涤滤饼，滤饼真空干燥至干燥失重<0.5%，得到白色粉末产品；
步骤（1）中所述1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮、异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸、无水氯化锂以及叔丁基氯化镁的摩尔比为1:1.2:1.5:1.0。
2.根据权利要求1所述的索菲布韦工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）氮气保护下，向反应釜中依次加入1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮、无水氯化锂及四氢呋喃，冷却并保持在0~5℃，搅拌下滴加1.7mol/L叔丁基氯化镁，滴完于0~5℃搅拌1h，后冷却并保持在-10~-5℃，搅拌下滴加异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸的四氢呋喃溶液，滴完于-10~-5℃搅拌反应24h，然后补加1.7mol/L的叔丁基氯化镁，继续保温反应6-8小时，直至HPLC检测原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮的含量小于2.5%，得到反应液；
（2）将步骤（1）得到的反应液在10℃以下用盐酸乙酸乙酯淬灭、调节体系pH=7~8，有机相在40℃下减压浓缩除去四氢呋喃，后加入10~20倍体积乙酸乙酯溶清，有机相依次用7倍体积的1mol/L稀盐酸洗涤一次，用10%质量分数的碳酸氢钠水溶液调节体系pH=6.5~7.5，分去水相，有机相减压蒸馏至无馏出液后加入2倍体积甲基叔丁基醚溶清；
（3）将步骤（2）所得溶清溶液倒入预铺好的硅胶柱上，硅胶用量为溶清溶液重量的4~8倍，硅胶柱硅胶填料高径比为0.5:1~2:1，硅胶依次用20~40倍体积的乙酸乙酯/正庚烷混合液以及60~90倍体积的乙酸乙酯冲洗，收集乙酸乙酯部分；
（4）将步骤（3）所得乙酸乙酯部分减压浓缩除去乙酸乙酯，冷却至内温35~40℃，加入7倍体积二氯甲烷溶清得到均相溶液，30~35℃搅拌析晶4~6小时后，程序降温至0~5℃并在0~5℃保温搅拌1~2小时后过滤，冷二氯甲烷溶剂洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥至干燥失重<0.5%，得到白色粉末产品。
3.根据权利要求2所述的索菲布韦合成工艺，其特征在于：步骤（2）中所述乙酸乙酯加入量为10倍体积。
4.根据权利要求2所述的索菲布韦合成工艺，其特征在于：步骤（3）中所述硅胶柱硅胶填料高径比为0.8:1，所用硅胶用量为溶清溶液重量的5倍。
5.根据权利要求2所述的索菲布韦合成工艺，其特征在于：步骤（3）中所述乙酸乙酯/正庚烷混合液中乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:5，加入量为30倍体积。
6.根据权利要求2所述的索菲布韦合成工艺，其特征在于：步骤（3）中所述乙酸乙酯加入量为75倍体积。
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