CN112645982B - 一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞德西韦关键中间体INT的制备和纯化方法，所述方法包括：将化合物1加入到化合物2的THF溶液中，再加入路易斯酸和有机碱。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释、水洗分液，再用全氟溶剂萃取除去五氟苯酚。乙酸乙酯相浓缩后，结晶纯化得到瑞德西韦关键中间体。该方法可以显著提高瑞德西韦关键中间体的产率和产品质量，具有显著的社会效益和经济效益，
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地，涉及一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法。
背景技术
文献J.Med.Chem.2017,60,1648-1661.报道该篇文献报道了瑞德西韦的第一代合成方法。首先是化合物15在丁基锂的作用下与内脂14进行糖苷化反应得到化合物16，接着进行氰基化反应，紧接着进行脱苄基保护得到化合物4。化合物4再与化合物19反应得到消旋的最终化合物，最终进行SFC拆分得到4b(瑞德西韦)。第一代的合成方法需要进行SFC拆分，很难大规模制备。
还报道第二代合成方法，对硝基苯酚作为离去基团的关键中间体22b，与化合物21进行反应，再进行脱保护反应顺利得到手性的最终化合物4b(瑞德西韦)。该路线避免了拆分的局限性，但在手性合成反应时，对硝基苯酚结构为潜在遗传毒性物质，有安全性风险。且对异构体杂质的控制效果也不够优秀。
CN111116656A公开了一种瑞德西韦的制备方法，其中包括：
氮气保护下，将化合物II(200mg，0.60mmol)和无水四氢呋喃25mL加入反应瓶，降到0℃，然后慢慢滴加六甲基二硅基胺钠的0.8M溶液(1.5mL，1.2mmol)。搅拌30min后，加入化合物III(471mg，0.95mmol)。混合物在室温下搅拌48h，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。混合物在乙酸乙酯(50mL)和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0～4％甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析，得到白色固体185.08mg，摩尔收率为48％(即每摩尔化合物II获得0.48摩尔白色固体)。上述反应中，五氟苯酚基作为一个离去基团，其位阻有利于控制异构杂质的产生。但在后处理的过程中，由于五氟苯酚副产物和INT有成盐作用，很难被除去，造成结晶困难或纯化效果低。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种可以显著提高瑞德西韦关键中间体的产率和质量的瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法。
技术方案：本发明所述的一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法，其化学名为：(S)-2-((S)-((3αR，4R，6R，6αR)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧戊环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-乙基丁基酯(INT)。
过程包括：化合物1和化合物2反应得到INT，后处理过程包含用全氟溶剂萃取的步骤，
在一些实施方案中，所述的制备方法中，所述的全氟溶剂可选自全氟己烷、全氟庚烷、全氟甲苯、全氟环己烷、全氟甲基环己烷、全氟2-丁基四氢呋喃、全氟三乙基胺，优选全氟己烷、全氟庚烷、全氟甲苯，更优选全氟庚烷。
在一些实施方案中，所述的制备方法中，化合物1和化合物2在路易斯酸和有机碱条件下反应得到INT。在一些实施方案中，所述的路易斯酸可选自三氯化铝、三氯化硼、四氯化锡、氯化镁，优选氯化镁。在一些实施方案中，所述的有机碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶，优选三乙胺。
在一些实施方案中，所述的制备方法中，化合物2和化合物1在四氢呋喃溶液中、路易斯酸和有机碱条件下反应，反应结束后得到包含INT的四氢呋喃液，用乙酸乙酯稀释、用酸性水溶液洗涤。在一些实施方案中，所述酸性水溶液是柠檬酸水溶液。在一些实施方案中，所述的制备方法中，用酸性水溶液洗涤后的有机溶液用全氟溶剂萃取，收集有机溶液。在一些实施方案中，所述的制备方法中，用酸性水溶液洗涤后的有机溶液用全氟溶剂萃取，收集有机溶液，浓缩；浓缩物加入乙酸乙酯或者醋酸异丙酯后加热回流，向溶液中加入正己烷或者正庚烷，降温析晶，得到关键中间体INT。
在一些实施方案中，所述的制备方法中，将化合物2加入到化合物1的溶液中，再加入路易斯酸和有机碱；反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释、水洗分液，再用全氟溶剂萃取除去五氟苯酚。乙酸乙酯相浓缩后，再经过结晶纯化得到瑞德西韦关键中间体INT。
在一些实施方案中，将化合物2加入到化合物1的THF溶液中，再加入路易斯酸，低温加入有机碱；反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释、水洗，再用全氟溶剂萃取除去五氟苯酚；乙酸乙酯相浓缩后，低温结晶纯化得到瑞德西韦关键中间体INT。在一些实施方案中，所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化硼、四氯化锡或氯化镁，优选氯化镁。在一些实施方案中，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，优选三乙胺。在一些实施方案中，所述低温加入温度为-10～30℃，优选-10～0℃、0～10℃或10～20℃，更优选10～20℃。
在一些实施方案中，所述全氟溶剂选自全氟己烷、全氟庚烷或全氟甲苯，优选全氟庚烷。在一些实施方案中，所述低温结晶纯化过程中，所用的结晶溶剂选自乙酸乙酯/正庚烷、醋酸异丙酯/正庚烷或醋酸异丙酯/正己烷。在一些实施方案中，所述低温结晶纯化过程中，结晶温度为-10～30℃，优选0～10℃、10～20℃和20～30℃，更优选10～20℃。
有益效果：本发明在INT的制备和纯化过程中，提供全氟溶剂萃取法，利用全氟溶剂与常规有机溶剂不互溶的特点，可以有效地除去五氟苯酚，提高结晶收率和产品质量。该方法可以显著提高瑞德西韦关键中间体的产率和产品质量，具有显著的社会效益和经济效益。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1
INT的合成：称取100.02g化合物1((3αR,4R,6R,6αR)-4-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(甲氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧戊环-4-腈)，加入到800ml四氢呋喃溶液中，搅拌溶解。再加入157.05g化合物2(2-乙基丁基((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯)，搅拌，再加入氯化镁30.02g，搅拌。降温至10～20℃，滴加三乙胺98.01g。滴毕后，保温反应2h，取样，HPLC检测，化合物1残留0.97％，异构体杂质0.09％。
实施例2
INT的合成：称取99.99g化合物1，加入到800ml四氢呋喃溶液中，搅拌溶解。再加入156.98g化合物2,搅拌，再加入三氯化铝30.0g，搅拌。降温至0～10℃，滴加N,N-二异丙基乙胺98.01g。滴毕后，保温反应2h，取样，HPLC检测，化合物1残留2.05％，异构体杂质0.15％。
实施例3
INT的合成：称取100.02g化合物1，加入到800ml四氢呋喃溶液中，搅拌溶解。再加入157.05g化合物2，搅拌，再加入四氯化锡30.02g，搅拌。降温至20～30℃，滴加吡啶98.01g。滴毕后，保温反应2h，取样，HPLC检测，化合物1残留1.83％，异构体杂质0.33％。
实施例4
依实施例1得INT反应液。加入1000ml乙酸乙酯稀释，再用1000ml柠檬酸溶液洗涤分液。乙酸乙酯相，用全氟己烷分两次萃取，分液。乙酸乙酯相于50℃减压浓缩，得油状物184.6g，五氟苯酚残留2.3％。
实施例5
依实施例1得INT反应液。加入1000ml乙酸乙酯稀释，再用1000ml柠檬酸溶液洗涤分液。乙酸乙酯相，用全氟庚烷分两次萃取，分液。乙酸乙酯相于50℃减压浓缩，得油状物182.6g，五氟苯酚残留1.5％。
实施例6
依实施例1得INT反应液。加入1000ml乙酸乙酯稀释，再用1000ml柠檬酸溶液洗涤分液。乙酸乙酯相，用全氟甲苯分两次萃取，分液。乙酸乙酯相于50℃减压浓缩，得油状物187.6g，五氟苯酚残留3.9％。
实施例7
依实施例4得油状物50.7g。加入乙酸乙酯300ml加热回流溶解，溶清后再滴加200ml正庚烷，缓慢降温后0～10℃，保温析晶2h。放料抽滤，200ml正庚烷平均分两次淋洗滤饼，湿品转移至50℃真空干燥箱，干燥至基本恒重，得关键中间体INT 45.8g，收率90.3％，HPLC纯度98.67％。
实施例8
依实施例4得油状物50.4g。加入醋酸异丙酯300ml加热回流溶解，溶清后再滴加200ml正庚烷，缓慢降温至10～20℃，保温析晶2h。放料抽滤，200ml正庚烷平均分两次淋洗滤饼，湿品转移至50℃真空干燥箱，干燥至基本恒重，得关键中间体INT 44.6g，收率88.5％，HPLC纯度99.57％。
实施例9
依实施例4得油状物49.9g。加入醋酸异丙酯300ml加热回流溶解，.溶清后再滴加200ml正己烷，缓慢降温至20～30℃，保温析晶2h。放料抽滤，200ml正庚烷平均分两次淋洗滤饼，湿品转移至50℃真空干燥箱，干燥至基本恒重，得关键中间体INT 40.2g，收率80.5％，HPLC纯度99.48％。
Claims (9)
1.一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法，其特征在于，包括：化合物1和化合物2反应得到INT，后处理过程包含用全氟溶剂萃取的步骤，化合物1和化合物2在路易斯酸和有机碱条件下反应得到INT，
2.根据权利要求1所述的制备和纯化方法，其特征在于，所述的全氟溶剂为全氟己烷、全氟庚烷、全氟甲苯、全氟环己烷、全氟甲基环己烷、全氟2-丁基四氢呋喃、全氟三乙基胺。
3.根据权利要求1所述的制备和纯化方法，其特征在于，所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化硼、四氯化锡和氯化镁中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备和纯化方法，其特征在于，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺和吡啶中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备和纯化方法，其特征在于，将化合物2加入到化合物1的THF溶液中，再加入路易斯酸，低温加入有机碱；反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释、水洗，再用全氟溶剂萃取除去五氟苯酚；乙酸乙酯相浓缩后，低温结晶纯化得到瑞德西韦关键中间体INT。
6.根据权利要求5所述的制备和纯化方法，其特征在于，所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化硼、四氯化锡、氯化镁。
7.根据权利要求5所述的制备和纯化方法，其特征在于，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶。
8.根据权利要求5所述的制备和纯化方法，其特征在于，所述低温结晶纯化过程中，所用的结晶溶剂选自乙酸乙酯/正庚烷、醋酸异丙酯/正庚烷或醋酸异丙酯/正己烷。
9.根据权利要求5所述的制备和纯化方法，其特征在于，所述低温结晶纯化过程中，结晶温度为-10～30℃。
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