CN112010851A - 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，具体指1‑环丙基‑7‑(S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷‑8‑基)‑6‑氟‑8‑甲氧‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸盐酸盐的制备方法。在乙腈中，以粉末碳酸钾为缚酸剂，啉羧酸硼烷螯合物与(S,S)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶在一定的温度下发生缩合反应形成缩合物硼烷螯合莫西沙星，其缩合反应溶剂乙腈经过一定的技术手段回收后可再套用于该缩合反应步骤，该缩合物在丙酮中用氢氧化钠溶液水解，再经盐酸调pH至酸性后形成盐酸莫西沙星粗品，粗品在乙醇和水的混合液中精制后得到精制的盐酸莫西沙星。该方法将降低了缩合反应的温度，提高了产品纯度，减少了三废的排放，降低了生产成本，适合工业化生产。

Description

一种莫西沙星盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，具体指1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星的化学名为1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂环[4.3.0]-壬-8-基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，其结构式如下式I所示，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人 (≥18岁)，如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染。

WO2005012285A公开了一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，如图1所示，其首先采用硼酸与醋酸酐反应制备螯合剂，再加入喹啉羧酸乙酯进行螯合制备喹啉羧酸硼烷螯合物，该螯合物在三乙胺的催化作用下与(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶进行缩合，用正己烷分离缩合物硼烷螯合莫西沙星后，直接加入盐酸，在乙醇溶剂中进行水解除去熬合基团并成盐得到盐酸莫西沙星。该合成方法中，缩合步骤使用三乙胺为缚酸剂，并且反应温度需要回流，剧烈的反应条件导致反应中会产生较多杂质，缩合反应步骤的收率只有71.5％，影响了盐酸莫西沙星的总收率，并且用三乙胺做缚酸剂会使乙腈中带入挥发性的杂质，不利于溶剂的回收和套用。

申请公开号为CN101973992A的中国发明专利申请《一种盐酸莫西沙星的合成方法》(申请号：CN201010501139.6)公开了与WO2005012285A中大致相同的盐酸莫西沙星制备方法，其虽然在缩合反应步骤中通过改变加料方式提高了反应的选择性从而提高了产物的收率，但仍然采用三乙胺为缚酸剂和高温反应，未从根本上提高缩合反应中副反应的发生和未考虑到溶剂回收。授权公告号为CN103012452B的中国发明专利《一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法》(申请号：CN201210569399.6)公开了一种方案，其也是采用醋酸酐、硼酸和喹啉羧酸乙酯制备喹啉羧酸硼烷螯合物，该螯合物在碳酸钾的作用下与(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶缩合得到硼烷螯合莫西沙星，将硼烷螯合莫西沙星先用氢氧化钾水解，水解结束后用甲苯萃取两次，再使用浓盐酸调pH后，使用二氯甲烷萃取四次，浓缩后得到莫西沙星，再经浓盐酸酸化后获得盐酸莫西沙星。该缩合步骤采用了碳酸钾，其用量为1.5～3.0当量，用量较大。在实施过程中，发明人发现在25～35℃的条件下进行缩合反应，在反应完成50％后，需要很长时间才能继续反应，反应效率极低，且反应后采用六次有机溶剂萃取才得到莫西沙星粗品，再经酸化才获得莫西沙星盐酸盐，操作繁琐，使用的溶剂成本高，不仅增加了废物的排放，也提高了盐酸莫西沙星的生产成本。

综上所述，现有制备盐酸莫西沙星的反应过程中，副反应多，影响了盐酸莫西沙星产品质量同时也不利于溶剂的回收利用；操作繁琐，后处理复杂，增加了废物排放，导致生产盐酸莫西沙星的成本增高，因此，对于目前莫西沙星盐酸盐的制备方法，有待于做进一步的改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种制备方法简单、反应条件温和、绿色环保、成本低且高效的莫西沙星盐酸盐的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将下式Ⅱ化合物啉羧酸硼烷螯合物、下式Ⅲ化合物(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b] 吡啶加入乙腈中，再向该反应体系中加入粉末状碳酸钾，进行缩合反应，生成下式Ⅳ化合物硼烷螯合莫西沙星；

(2)步骤(1)反应完毕后，向反应体系中加入水，过滤，所得滤液减压蒸馏浓缩干得到式Ⅳ化合物硼烷螯合莫西沙星；水解化合物Ⅳ后，再滴加盐酸调pH至酸性析晶后，得到目标产物莫西沙星盐酸盐，即下式Ⅰ化合物，

优选地，步骤(1)中所述粉末状碳酸钾的粒径＜100μm。

优选地，步骤(1)中粉末状碳酸钾的用量为啉羧酸硼烷螯合物当量的0.6～0.8倍。

优选地，步骤(2)中反应体系中加入水的量为乙腈质量的1～2％。

优选地，在无水乙醇和水的混合物中，加入步骤(2)所得产物，加热至回流，搅拌溶清后，冷却至0～10℃，搅拌后，离心、淋洗、干燥，得到精制的盐酸莫西沙星，

优选地，式Ⅱ化合物的合成方法为：硼酸与醋酸酐在醋酸溶剂中反应生成硼酸酯，该硼酸酯再与下式化合物Ⅴ喹啉羧酸乙酯反应得到式Ⅱ化合物啉羧酸硼烷螯合物，

优选地，对乙腈进行回收套用，步骤(2)中减压蒸馏所得液体为乙腈粗品，向该粗品中加入乙腈粗品体积5～10％的无水氯化钙，脱水搅拌1小时后，过滤，对滤液进行常压蒸馏，弃去前5～15％的馏分后收集蒸馏液，得到回收乙腈；该回收乙腈检测合格后用于步骤(1)的缩合反应。上述回收乙腈的质量标准为：水分≤1.0％，纯度≥98.5％，杂质乙醇≤1.5％，单杂≤0.1％。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

本发明的缩合反应中使用粉末状碳酸钾为缚酸剂，改变了传统使用易挥发的催化剂三乙胺，使缩合步骤回收的乙腈中不会引入挥发性有机杂质，回收乙腈粗品经无水氯化钙脱水后进行简单的常压蒸馏即可得到高质量的回收乙腈，可重复套用于缩合反应，提高了乙腈的回收率，降低了生产成本，减少了废液的排放；

并且，所使用的粉末状碳酸钾粒径＜100μm，增大了催化剂的比表面积，从而显著提高了催化剂与反应物的接触面积，在提升了催化效果的同时还意外发现减少了碳酸钾的用量，减少了固废的排放；由于催化效果的显著提升，也降低了反应温度和缩短了反应时间，反应条件的温和使得杂质的产生得到抑制，明显提高了盐酸莫西沙星的纯度；

本发明的缩合反应和水解反应采用了“一步法”合成，在不影响产品质量的前提下，减少了分离提纯的步骤，节约了操作时间，缩短了生产周期；

本发明缩合反应结束后加入乙腈质量的1％～2％的水，显著提高了碳酸钾的过滤效果，由于少量水的加入，既不影响乙腈后期回收，同时又能将粉末碳酸钾溶解粘合，从而大大减少了过滤时间，缩短了生产周期；

本发明的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化、整个制备过程反应条件温和，反应溶剂可回收率高，能有效地控制生产成本，便于实现工业化生产盐酸莫西沙星。

附图说明

图1为本发明背景技术中的反应图；

图2为本发明对比例1中式Ⅰ化合物的HPLC图；

图3为本发明对比例2中式Ⅰ化合物的HPLC图。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1：

本实施例的莫西沙星盐酸盐的制备方法包括以下步骤：

(1)向20L反应釜中加入1kg硼酸和3.1kg乙酸，搅拌，升温至100～110℃，缓慢滴加5.5kg醋酸酐，滴完后保温反应1小时，然后冷却至70℃，加入5kg喹啉羧酸乙酯，再升温至100～110℃保温反应2小时，HPLC检测喹啉羧酸乙酯剩余＜1％后反应结束，减压蒸馏，将反应液浓缩干，加入12kg无水乙醇，打浆1小时，再冷却至0～10℃，离心，无水乙醇淋洗，减压干燥，得到6.1kg螯合物。收率93％。纯度99.28％，最大单杂0.52％；

(2)往反应釜中加入14kg乙腈，3kg螯合物，搅拌使完全溶解，再加入0.59kg 粉末碳酸钾(粒径＜100μm)，加入1kg(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶，于20～30℃反应2小时，TLC检测反应完全，向反应液中加入270g水，加完后，搅拌10分钟，过滤，过滤很快，用时约20分钟，过滤结束后，滤液减压蒸馏，浓缩干，得到缩合物硼烷螯合莫西沙星，同时蒸馏得到的乙腈蒸馏液用于回收乙腈。往缩合物中加入12kg丙酮，再加入18kg 6.7％的氢氧化钠溶液，反应1小时，用6M盐酸调pH值至1左右，析出大量黄色固体，于0～10℃搅拌2小时，离心、淋洗、减压干燥，得到盐酸莫西沙星粗品 2.90kg。收率89.8％。纯度99.92％，最大单杂0.03％；

(3)往反应釜中加入9kg乙醇和4kg纯化水，再加入2kg盐酸莫西沙星粗品，升温至回流溶清，再冷却至0～10℃析晶2小时，离心、淋洗、减压干燥，得到盐酸莫西沙星1.68kg。收率84％。纯度99.94％。

(4)将缩合反应步骤蒸馏得到的12kg乙腈蒸馏液加入反应釜中，加入0.7kg无水氯化钙搅拌脱水半小时，过滤，将滤液常压蒸馏，去除1kg前馏分后开始收集蒸馏液，蒸馏结束后得到回收乙腈。检测结果：水分：0.52％，纯度：99.86％，杂质乙醇：0.13％，单杂：0.01％。

实施例2：

本实施例的莫西沙星盐酸盐的制备方法包括以下步骤：

(1)向20L反应釜中加入1kg硼酸和3.1kg乙酸，搅拌，升温至100～110℃，缓慢滴加5.5kg醋酸酐，滴完后保温反应1小时，然后冷却至70℃，加入5kg喹啉羧酸乙酯，再升温至100～110℃保温反应2小时，HPLC检测喹啉羧酸乙酯剩余＜1％后反应结束，减压蒸馏，将反应液浓缩干，加入12kg无水乙醇，打浆1小时，再冷却至0～10℃，离心，无水乙醇淋洗，减压干燥，得到6.1kg螯合物。收率93％。纯度99.28％，最大单杂0.52％；

(2)往反应釜中加入14kg乙腈，3kg螯合物，搅拌使完全溶解，再加入0.78kg 粉末碳酸钾(粒径＜100μm)，加入1kg(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶，加完后，于 20～30℃反应2小时，TLC检测反应完全，向反应液中加入180g水，加完后，搅拌10 分钟，过滤，过滤很快，用时约25分钟，过滤结束后，滤液减压蒸馏，浓缩干，得到缩合物硼烷螯合莫西沙星，同时蒸馏得到的乙腈蒸馏液用于回收乙腈。往缩合物中加入 12kg丙酮，再加入18kg 6.7％的氢氧化钠溶液，反应1小时，用6M盐酸调pH值至1 左右，析出大量黄色固体，于0～10℃搅拌2小时，离心、淋洗、减压干燥，得到盐酸莫西沙星粗品2.87kg。收率88.9％。纯度99.94％，最大单杂0.04％；

(3)往反应釜中加入9kg乙醇和4kg纯化水，再加入2kg盐酸莫西沙星粗品，升温至回流溶清，再冷却至0～10℃析晶2小时，离心、淋洗、减压干燥，得到盐酸莫西沙星1.72kg。收率86％。纯度99.94％；

(4)将缩合反应步骤蒸馏得到的10kg乙腈蒸馏液加入反应釜中，加入1kg无水氯化钙搅拌脱水半小时，过滤，将滤液常压蒸馏，去除0.5kg前馏分后开始收集蒸馏液，蒸馏结束后得到回收乙腈。检测结果：水分：0.76％，纯度：99.02％，杂质乙醇：0.98％，单杂：0.01％。

实施例3：

本实施例与实施例1的区别仅在于：

本实施例采用回收乙腈合成盐酸莫西沙星粗品。

往反应釜中加入14kg回收乙腈(水分：0.76％，纯度：99.02％，杂质乙醇：0.98％，单杂：0.01％)，3kg螯合物，搅拌使完全溶解，再加入0.7kg(0.7eq)粉末碳酸钾(粒径＜100μm)，加入1kg(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶，加完后，于25～35℃反应2小时，TLC检测反应完全，向反应液中加入200g水，加完后，搅拌10分钟，过滤，过滤很快，用时约25分钟，过滤结束后，滤液减压蒸馏，浓缩干，得到缩合物硼烷螯合莫西沙星。往缩合物中加入12kg丙酮，再加入18kg 6.7％的氢氧化钠溶液，反应1小时，用6M盐酸调pH值至1左右，析出大量黄色固体，于0～10℃搅拌2小时，离心、淋洗、减压干燥，得到盐酸莫西沙星粗品2.92kg。收率90.4％。纯度99.93％，最大单杂0.03％。

对比例1：

本实施例的莫西沙星盐酸盐的制备方法包括以下步骤：

(1)向20L反应釜中加入1kg硼酸和3.1kg乙酸，搅拌，升温至100～110℃，缓慢滴加5.5kg醋酸酐，滴完后保温反应1小时，然后冷却至70℃，加入5kg喹啉羧酸乙酯，再升温至100～110℃保温反应2小时，HPLC检测喹啉羧酸乙酯剩余＜1％后反应结束，减压蒸馏，将反应液浓缩干，加入12kg无水乙醇，打浆1小时，再冷却至0～10℃，离心，无水乙醇淋洗，减压干燥，得到6.1kg螯合物。收率93％。纯度99.28％，最大单杂0.52％。

(2)向反应瓶中加入150mL乙腈，30g啉羧酸硼烷螯合物，搅拌溶清，加入7g(0.7eq)碳酸钾(粒径约250μm)，再加入10g(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶，保温于30～35℃反应，TLC监控反应，反应至50％后继续监测反应，发现无明显进展，补加 7g碳酸钾继续反应，TLC监控反应，进展不明显，继续升温至回流后反应24小时，待啉羧酸硼烷螯合物基本反应完全，反应结束后过滤，滤液减压浓缩干，得到缩合物硼烷螯合莫西沙星。

(3)向上一步得到的硼烷螯合莫西沙星中加入150mL丙酮，搅拌溶清，加入180mL6.7％的氢氧化钠溶液，用6M盐酸调pH值至1左右，析出大量固体，于0～10℃搅拌2 小时，过滤、淋洗、减压干燥，得到盐酸莫西沙星25.3g。收率78.2％，如图2所示，纯度89.95％，最大单杂4.22％。

对比例2：

本实施例的莫西沙星盐酸盐的制备方法包括以下步骤：

(1)向20L反应釜中加入1kg硼酸和3.1kg乙酸，搅拌，升温至100～110℃，缓慢滴加5.5kg醋酸酐，滴完后保温反应1小时，然后冷却至70℃，加入5kg喹啉羧酸乙酯，再升温至100～110℃保温反应2小时，HPLC检测喹啉羧酸乙酯剩余＜1％后反应结束，减压蒸馏，将反应液浓缩干，加入12kg无水乙醇，打浆1小时，再冷却至0～10℃，离心，无水乙醇淋洗，减压干燥，得到6.1kg螯合物。收率93％。纯度99.28％，最大单杂0.52％；

(2)向反应釜中加入14kg乙腈，3kg啉羧酸硼烷螯合物，搅拌使完全溶解，再加入0.7kg粉末状碳酸钾(粒径＜100μm)，加入1kg(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶，于 20～30℃反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，过滤较慢，用时约4小时，过滤结束后，滤液减压蒸馏，浓缩干，得到缩合物硼烷螯合莫西沙星。再往缩合物中加入12kg 丙酮，再加入18kg6.7％的氢氧化钠溶液，用6M盐酸调pH值至1左右，析出大量黄色固体，于0～10℃搅拌2小时，离心、淋洗、减压干燥，得到盐酸莫西沙星粗品2.85kg。收率88.2％，纯度99.86％，最大单杂0.05％；

(3)往反应釜中加入9kg乙醇和4kg纯化水，再加入2kg盐酸莫西沙星粗品，升温至回流溶清，再冷却至0～10℃析晶2小时，离心、淋洗、减压干燥，得到盐酸莫西沙星1.75kg。收率87.5％。如图3所示，纯度99.92％。

Claims (7)

1.一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将下式Ⅱ化合物啉羧酸硼烷螯合物、下式Ⅲ化合物(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶加入乙腈中，再向该反应体系中加入粉末状碳酸钾，进行缩合反应，生成下式Ⅳ化合物硼烷螯合莫西沙星；

(2)步骤(1)反应完毕后，向反应体系中加入水，过滤，所得滤液减压蒸馏浓缩干得到式Ⅳ化合物硼烷螯合莫西沙星；水解化合物Ⅳ后，再滴加盐酸调pH至酸性析晶后，得到目标产物莫西沙星盐酸盐，即下式Ⅰ化合物，

2.根据权利要求1所述的莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述粉末状碳酸钾的粒径＜100μm。

3.根据权利要求1所述的莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中粉末状碳酸钾的用量为啉羧酸硼烷螯合物当量的0.6～0.8倍。

4.根据权利要求1所述的莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应体系中加入水的量为乙腈质量的1～2％。

5.根据权利要求1所述的莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于：在无水乙醇和水的混合物中，加入步骤(2)所得产物，加热至回流，搅拌溶清后，冷却至0～10℃，搅拌后，离心、淋洗、干燥，得到精制的盐酸莫西沙星，

6.根据权利要求1所述的莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于：式Ⅱ化合物的合成方法为

硼酸与醋酸酐在醋酸溶剂中反应生成硼酸酯，该硼酸酯再与下式化合物Ⅴ喹啉羧酸乙酯反应得到式Ⅱ化合物啉羧酸硼烷螯合物，

7.根据权利要求1所述的莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于：对乙腈进行回收套用，步骤(2)中减压蒸馏所得液体为乙腈粗品，向该粗品中加入乙腈粗品体积5～10％的无水氯化钙，脱水搅拌1小时后，过滤，对滤液进行常压蒸馏，弃去前5～15％的馏分后收集蒸馏液，得到回收乙腈；该回收乙腈检测合格后用于步骤(1)的缩合反应。

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