CN116854735A - 一种泰诺福韦的合成方法 - Google Patents
一种泰诺福韦的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116854735A CN116854735A CN202310669661.2A CN202310669661A CN116854735A CN 116854735 A CN116854735 A CN 116854735A CN 202310669661 A CN202310669661 A CN 202310669661A CN 116854735 A CN116854735 A CN 116854735A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adenine
- butoxide
- reaction
- hydroxypropyl
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 46
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims abstract description 31
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims abstract description 31
- MJZYTEBKXLVLMY-RXMQYKEDSA-N (2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@H](O)C)C=NC2=C1N MJZYTEBKXLVLMY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- RUOJZAUFBMNUDX-GSVOUGTGSA-N (4r)-4-methyl-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound C[C@@H]1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 8
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- -1 isopropoxycarbonyloxymethyl Chemical group 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJZYTEBKXLVLMY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(CC(O)C)C=NC2=C1N MJZYTEBKXLVLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATJDTRCYADMCP-ZCFIWIBFSA-N 9-[(2r)-2-methoxypropyl]purin-6-amine Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OC)C=NC2=C1N GATJDTRCYADMCP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- ORPJQHHQRCLVIC-UHFFFAOYSA-N magnesium;propan-2-olate Chemical compound CC(C)O[Mg]OC(C)C ORPJQHHQRCLVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明公开了一种泰诺福韦的合成方法,包括以下步骤:S1、腺嘌呤与R‑(+)‑碳酸丙烯酯在碱催化的条件下进行开环缩合,生成(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤;S2、在氯化镁、叔丁醇钠存在的条件下,将步骤S1所得(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应,反应结束后向反应体系中加入盐酸水解,即得。本发明的合成方法简单,步骤S1中碱催化剂用量低,步骤S2选用叔丁醇钠加氯化镁作为催化剂,安全有效。采用分锅法时,HPA到PMPA收率达到70%以上;采用一锅法时,腺嘌呤到PMPA收率达到67%(均按照无水物计算),纯度均达到99.50%以上,适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,尤其是涉及一种泰诺福韦的合成方法。
背景技术
替诺福韦酯富马酸盐(TDF),化学名(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯;富马酸丙酚替诺福韦片(TAF),化学名丙-2-基-N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯,(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)。TDF是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,TAF是一种慢乙肝抗病毒治疗药物。泰诺福韦(PMPA)是制备TDF与TAF的关键中间体。
目前,针对PMPA的合成,常规采用的合成路线为:
一般常以腺嘌呤为起始原料,首先将其与R-(+)-碳酸丙烯酯(RPC)进行开环缩合,生成(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA,I),以异丙醇镁或叔丁醇镁做碱催化剂,中间体(I)与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP,II)缩合得到泰诺福韦中间体(III)。相关专利公开了直接向9-(2-羟丙基)腺嘌呤的浓缩液中加入叔丁醇钠与氯化镁的混合物,再滴加DESMP,缩合反应后得到泰诺福韦中间体。但在实际操作过程中,叔丁醇钠加氯化镁直接加入后会导致剧烈放热,带来一定的安全隐患,不能有效的进行工业化生产,且可能产生不可控制的杂质。因此,有必要提供一种更加安全、高效的方法,同时满足原料的最大化利用的生产要求。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此,针对现有泰诺福韦制备工艺中的缺点,本发明提供了一条制备简单,产物纯度高,收率高,生产成本低,放大生产更安全的泰诺福韦的合成工艺。
本发明的第一方面,提供一种泰诺福韦的合成方法,包括以下步骤:
S1、腺嘌呤与R-(+)-碳酸丙烯酯在碱催化的条件下进行开环缩合,生成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤;
S2、在氯化镁、叔丁醇钠存在的条件下,将步骤S1所得(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应,反应结束后向反应体系中加入盐酸水解,即得。
其中,在步骤S1中,所述腺嘌呤与所述碱的摩尔比为16~25:1。
根据本发明的一些实施例,步骤S1中,腺嘌呤与R-(+)-碳酸丙烯酯的摩尔比为1:1~1.5,包括但不限于1:1~1.4、1:1~1.2;优选地,腺嘌呤与R-(+)-碳酸丙烯酯的摩尔比为1:1~1.2。
根据本发明的一些实施例,步骤S1中,所述开环缩合的温度为110~135℃。
根据本发明的一些实施例,步骤S1中,所述开环缩合的时间为10~20h。
根据本发明的一些实施例,步骤S1中,所述开环缩合在溶剂存在的条件下进行;优选地,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的一些实施例,步骤S1中,所述腺嘌呤与所述溶剂的质量体积比为1g:4~6mL。
根据本发明的一些实施例,步骤S1中,采用HPLC监控开环缩合的进行,当腺嘌呤的含量不超过1%时指示开环缩合的终点。
根据本发明的一些实施例,步骤S1中,所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁中的至少一种;优选地,所述碱为碳酸钾。
选用碳酸钾作为碱催化剂时,成本低,且反应生成的杂质更少,反应的纯度更高。
根据本发明的一些实施例,步骤S1中,还包括(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的后处理步骤;
优选地,所述后处理步骤包括:减压浓缩,加入乙醇、醋酸和甲磺酸,于-4℃~4℃下析晶,固液分离,取固相,即得。
进一步地,乙醇、醋酸和甲磺酸的质量比为6~40:1:1~2。
进一步地,腺嘌呤的质量与乙醇、醋酸和甲磺酸的总质量的比为1:2~5。
进一步地,腺嘌呤与乙醇的质量体积比为1g:1~5mL。
进一步地,腺嘌呤与醋酸的质量比为1:0.1~0.3。
进一步地,腺嘌呤与甲磺酸的质量比为1:0.1~0.4。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,氯化镁与叔丁醇钠的摩尔比为1:1.5~2.0。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的质量比为1:1.8~2.2。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,氯化镁与叔丁醇钠的总质量与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的质量的比为1:1.2~2.6。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,氯化镁先与叔丁醇钠混合,再催化对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤进行缩合反应。
根据本发明的一些实施例,所述混合的温度为50~70℃。
根据本发明的一些实施例,所述混合的时间为2~4h。
根据本发明的一些实施例,所述混合在溶剂存在的条件下进行;
优选地,所述氯化镁与叔丁醇钠的总质量与所述溶剂的体积的比为0.7~1.5g:1mL;
更优选地,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
N,N-二甲基甲酰胺的成本较低且溶剂回收率较高。
根据本发明的一些实施例,所述缩合反应的温度为50~70℃。
根据本发明的一些实施例,所述缩合反应的时间为4~12h。
根据本发明的一些实施例,所述缩合反应在溶剂存在的条件下进行;
优选地,(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与DESMP的总质量与所述溶剂的体积的比为2.5~3.5g:1mL;
更优选地,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
N,N-二甲基甲酰胺的成本较低且溶剂回收率较高。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,采用HPLC监控缩合反应的进行,当(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的含量不超过1%时指示缩合反应的终点。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,所述水解的温度为80~100℃。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,所述水解的时间为3~10h。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与盐酸的质量比为1:5~7。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,采用HPLC监控水解的进行,当PMPA单乙酯的含量不超过1%时指示缩合反应的终点。
根据本发明的一些实施例,步骤S2中,还包括泰诺福韦的后处理步骤;
优选地,所述后处理步骤包括:降温至10℃以下,过滤镁盐,调节滤液的pH至2.5~3.5,降温至-4~4℃析晶,抽滤,水洗,即得。
根据本发明的一些实施例,所述水洗过程包括:将抽滤所得滤渣加水升温至90~110℃,溶清后降温至0~10℃,保温析晶4~8小时。
根据本发明的一些实施例,所述步骤S1所得产物无需纯化过程直接投入步骤S2中反应。
有益效果:
与现有技术相比,本发明分别通过分锅法、一锅法制备泰诺福韦,制备方法简单,第一步催化剂选用碳酸钾且用量得到进一步的减少,第二步反应选用叔丁醇钠加氯化镁替代叔丁醇镁,能够降低成本。
且,本发明采用分锅法制备泰诺福韦时,HPA到PMPA的收率达到71%以上(按照无水物计算);采用一锅法制备泰诺福韦时,腺嘌呤到PMPA的收率达到67%(按照无水物计算);得到的最终产品经高效液相法检测纯度达到99.50%以上。可见,本法适用于工业化生产,有很大的商业化应用价值。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述,并且,部分地从说明书中变得显而易见,或者通过实施本发明而了解。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述,以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然,所描述的实施例只是本发明的一部分实施例,而不是全部实施例,基于本发明的实施例,本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例,均属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)的合成
氮气保护下,四口瓶中一次性加入腺嘌呤(100g,0.74mol)、RPC(87.6g,0.858mol)、碳酸钾(5g,0.036mol)和DMF(500mL),升温至120℃,保温搅拌12小时,HPLC中控腺嘌呤≤1%(经HPLC检测,腺嘌呤的色谱峰面积占比≤1%)。减压浓缩至稠状物后,加入无水乙醇(200mL),醋酸(22.22g,0.37mol),甲磺酸(35.5g,0.37mol),搅拌降温至0℃,过滤得到HPA湿品,烘干。
一次性质量收率128%,摩尔收率89.5%,HPLC纯度达到95%以上。
泰诺福韦(PMPA)的合成
氮气保护下,四口瓶中加入DMF(50mL)、缓慢加入氯化镁(29.57g,0.311mol),加完缓慢滴加叔丁醇钠(59.69g,0.621mol)DMF(50mL)混合溶液,滴加结束,维持50℃反应3小时。加入纯化分离后的HPA(100g)、DESMP(200g,0.621mol)混合后保温反应4小时,检测HPA剩余1%以下结束反应(经HPLC检测,HPA的色谱峰面积占比≤1%),降温加入盐酸淬灭反应,浓缩干DMF。
加入600g盐酸,升温至100℃反应10小时,反应至水解单酯剩余1%以下(经HPLC检测,PMPA单乙酯的色谱峰面积占比≤1%)结束反应,降温至10℃以下,除掉镁盐,滤液用氨水调节pH至2.5~3.5,降温至0℃保温析晶,抽滤得到PMPA粗品。粗品加入1500g水升温至100℃,保温溶清后,降温至10℃保温析晶6小时,抽滤,水洗,烘干。
得到PMPA成品110g,收率74%(按照无水物计算),产品HPLC纯度99.5%。
实施例2
(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)的合成
氮气保护下,四口瓶中一次性加入腺嘌呤(100g,0.74mol)、RPC(87.6g,0.858mol)、碳酸钠(3.92g,0.037mol)和DMF(500mL),升温至120℃,保温搅拌12小时,HPLC中控腺嘌呤≤1%,减压浓缩至稠状物后,加入无水乙醇(200mL),醋酸(22.22g,0.37mol),甲磺酸(35.5g,0.37mol),搅拌降温至0℃,过滤得到HPA湿品,烘干。
一次性质量收率125%,摩尔收率87.4%,HPLC纯度达到95%以上。
泰诺福韦(PMPA)的合成
氮气保护下,四口瓶中加入DMF(50mL)、缓慢加入氯化镁(29.57g,0.311mol),加完缓慢滴加叔丁醇钠(49.74g,0.518mol)DMF(50mL)混合溶液,滴加结束,维持50℃反应3小时。加入纯化分离后的HPA(100g)、DESMP(200g,0.621mol)混合后保温反应4小时,检测HPA剩余1%以下结束反应,降温加入盐酸淬灭反应,浓缩干DMF。
加入600g盐酸,升温至100℃反应10小时,反应至水解单酯剩余1%以下结束反应,降温至10℃以下,除掉镁盐,滤液用氨水调节pH至2.5~3.5,降温至0℃保温析晶,抽滤得到PMPA粗品。粗品加入1500g水升温至100℃,保温溶清后,降温至10℃保温析晶6小时,抽滤,水洗,烘干。
得到PMPA成品104g,收率70%(按照无水物计算),产品HPLC纯度99.6%。
实施例3
(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)的合成
氮气保护下,四口瓶中一次性加入腺嘌呤(100g,0.74mol)、RPC(87.6g,0.858mol)、叔丁醇钠(4.27g,0.044mol)和DMF(500mL),升温至120℃,保温搅拌12小时,HPLC中控腺嘌呤≤1%,减压浓缩至稠状物后,加入无水乙醇(200mL),醋酸(22.22g,0.37mol),甲磺酸(35.5g,0.37mol),搅拌降温至0℃,过滤得到HPA湿品,烘干。
一次性质量收率123%,摩尔收率86.05%,HPLC纯度达到94%以上。
泰诺福韦(PMPA)的合成
氮气保护下,四口瓶中加入DMF(50mL)、缓慢加入氯化镁(49.28g,0.518mol),加完缓慢滴加叔丁醇钠(99.48g,1.035mol)DMF(50mL)混合溶液,滴加结束,维持50℃反应3小时。加入纯化分离后的HPA(100g)、DESMP(210g,0.652mol)混合后保温反应4小时,检测HPA剩余1%以下结束反应,降温加入盐酸淬灭反应,浓缩干DMF。
加入600g盐酸,升温至100℃反应10小时,反应至水解单酯剩余1%以下结束反应,降温至10℃以下,除掉镁盐,滤液用氨水调节pH至2.5~3.5,降温至0℃保温析晶,抽滤得到PMPA粗品。粗品加入1500g水升温至100℃,保温溶清后,降温至10℃保温析晶6小时,抽滤,水洗,烘干。
得到PMPA成品107g,收率72%(按照无水物计算),产品HPLC纯度99.5%。
实施例4
(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)的合成
氮气保护下,四口瓶中一次性加入腺嘌呤(100g,0.74mol)、RPC(87.6g,0.858mol)、碳酸氢钠(3.73g,0.044mol)和DMF(500mL),升温至120℃,保温搅拌12小时,HPLC中控腺嘌呤≤1%,减压浓缩至稠状物后,加入无水乙醇(200mL),醋酸(22.22g,0.37mol),甲磺酸(35.5g,0.37mol),搅拌降温至0℃,过滤得到HPA湿品,烘干。
一次性质量收率127%,摩尔收率88.9%,HPLC纯度达到96%以上。
泰诺福韦(PMPA)的合成
氮气保护下,四口瓶中加入DMF(50mL)、缓慢加入氯化镁(44.35g,0.466mol),加完缓慢滴加叔丁醇钠(79.58g,0.828mol)DMF(50mL)混合溶液,滴加结束,维持50℃反应3小时。加入纯化分离后的HPA(100g)、DESMP(210g,0.652mol)混合后保温反应4小时,检测HPA剩余1%以下结束反应,降温加入盐酸淬灭反应,浓缩干DMF。
加入600g盐酸,升温至100℃反应10小时,反应至水解单酯剩余1%以下结束反应,降温至10℃以下,除掉镁盐,滤液用氨水调节pH至2.5~3.5,降温至0℃保温析晶,抽滤得到PMPA粗品。粗品加入1500g水升温至100℃,保温溶清后,降温至10℃保温析晶6小时,抽滤,水洗,烘干。
得到PMPA成品111.5g,收率75%(按照无水物计算),产品HPLC纯度99.7%。
实施例5
泰诺福韦(PMPA)的合成(无需分离纯化HPA,直接“一锅法”合成泰诺福韦)
氮气保护下,四口瓶中一次性加入腺嘌呤(100g,0.74mol)、RPC(87.6g,0.858mol)、碳酸钾(5.11g,0.037mol)和DMF(500ml)升温至120℃,保温搅拌12小时,HPLC中控腺嘌呤≤1%,降温至90℃待用。
氮气保护下,四口瓶中加入DMF(50ml)、缓慢加入氯化镁(44.35g,0.466mol),加完缓慢滴加叔丁醇钠(79.58g,0.828mol)DMF(50ml)混合溶液,滴加结束,维持50-70℃反应3小时,加入上述的HPA反应液,减压浓缩出300mlDMF、加入DESMP(210g,0.652mol)混合后保温反应6-16小时,检测HPA剩余1%以下结束反应,降温加入盐酸淬灭反应,浓缩干DMF。
加入800g盐酸,升温至100℃反应10小时,反应至水解单酯剩余1%以下结束反应,降温至10℃以下,除掉镁盐,滤液用氨水调节pH至2.5~3.5,降温至0℃保温析晶,抽滤得到PMPA粗品,粗品加入1500g水升温至100℃,保温溶清后,降温至10℃保温析晶6小时,抽滤,水洗,烘干得到PMPA成品142.4g,收率67%(按照无水物计算),产品HPLC纯度99.6%。
实施例6
公斤级放大反应
(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)的合成
氮气保护下,向50L玻璃反应釜中一次性加入腺嘌呤(5kg)、RPC(4.53kg)、碳酸钾(0.26kg)和DMF(25kg)升温至120℃,保温搅拌12小时,HPLC中控腺嘌呤≤1%,减压浓缩至稠状物后,加入无水乙醇(20kg),醋酸(0.5kg),甲磺酸(0.5kg),搅拌降温至0℃,过滤得到HPA湿品,烘干。
一次性质量收率127%,摩尔收率89.5%,HPLC纯度达到95%。
泰诺福韦(PMPA)的合成
氮气保护下,四口瓶中加入DMF(3kg)、缓慢加入氯化镁(3kg),加完缓慢滴加叔丁醇钠(5.5kg)DMF(3kg)混合溶液,滴加结束,维持50℃反应3小时,加入纯化分离后的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)(6kg)、DESMP(11kg)混合后保温反应4小时,检测HPA剩余1%以下结束反应,降温加入盐酸淬灭反应,浓缩干DMF。
加入30kg盐酸,升温至100℃反应10小时,反应至水解单酯剩余1%以下结束反应,降温至10℃以下,除掉镁盐,滤液用氨水调节pH至2.5~3.5,降温至0℃保温析晶,抽滤得到PMPA粗品,粗品加入42kg水升温至100℃,保温溶清后,降温至10℃保温析晶6小时,抽滤,水洗,烘干。
得到PMPA产品6.6kg,收率74%(按照无水物计算),产品HPLC纯度99.6%。
上面结合实施例对本发明实施例作了详细说明,但是本发明不限于上述实施例,在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外,在不冲突的情况下,本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.一种泰诺福韦的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、腺嘌呤与R-(+)-碳酸丙烯酯在碱催化的条件下进行开环缩合,生成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤;
S2、在氯化镁、叔丁醇钠存在的条件下,将步骤S1所得(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应,反应结束后向反应体系中加入盐酸水解,即得;
其中,在步骤S1中,所述腺嘌呤与所述碱的摩尔比为16~25:1。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S1中,腺嘌呤与R-(+)-碳酸丙烯酯的摩尔比为1:1:1~1.5。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S1中,所述开环缩合的温度为110~135℃;和/或,所述开环缩合的时间为10~20h。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S1中,所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁中至少的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S1中,还包括(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的后处理步骤;
优选地,所述后处理步骤包括:减压浓缩,加入乙醇、醋酸和甲磺酸,于-4℃~4℃下析晶,固液分离,取固相,即得。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S2中,氯化镁与叔丁醇钠的摩尔比为1:1.5~2.0;
和/或,(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的质量比为1:1.8~2.2;
和/或,氯化镁与叔丁醇钠的总质量与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的质量的比为1:1.2~2.6。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S2中,氯化镁先与叔丁醇钠混合,再催化对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤进行缩合反应。
8.根据权利要求7所述的合成方法,其特征在于,所述混合的温度为50~70℃;和/或,所述混合的时间为2~4h;和/或,所述缩合反应的温度为50~70℃;和/或,所述缩合反应的时间为4~12h。
9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S2中,所述水解的温度为80~100℃;和/或,所述水解的时间为3~10h。
10.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S2中,还包括泰诺福韦的后处理步骤;
优选地,所述后处理步骤包括:降温至10℃以下,过滤镁盐,调节滤液的pH至2.5~3.5,降温至-4~4℃析晶,抽滤,水洗,即得。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310669661.2A CN116854735A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 一种泰诺福韦的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310669661.2A CN116854735A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 一种泰诺福韦的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116854735A true CN116854735A (zh) | 2023-10-10 |
Family
ID=88225807
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310669661.2A Pending CN116854735A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 一种泰诺福韦的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116854735A (zh) |
-
2023
- 2023-06-07 CN CN202310669661.2A patent/CN116854735A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113880903B (zh) | 莫那比拉韦的制备方法 | |
CN105814020B (zh) | 用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 | |
CN114573560A (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
CN112300071B (zh) | 一种高纯度磷酸氯喹的合成方法 | |
CN107522614B (zh) | 一种低碳卤代烷烃用于分离与提纯混合二元酸中戊二酸的方法 | |
CN110452269B (zh) | 一种利用微反应器制备替诺福韦的方法 | |
CN112010851A (zh) | 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法 | |
CN116854735A (zh) | 一种泰诺福韦的合成方法 | |
US5113018A (en) | Method of producing n-alkylaminophenols | |
JPH07228590A (ja) | 蔗糖脂肪酸エステルの製造方法 | |
CN111269149B (zh) | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 | |
CN113416142B (zh) | 一种5-ala中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法 | |
CN113121339B (zh) | 一种3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯与3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的联产工艺 | |
CN110128284B (zh) | 一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法 | |
CN113511968A (zh) | 一种2-甲基-3-甲氧基苯甲酸的合成工艺 | |
JP3318992B2 (ja) | N−(α−アルコキシエチル)ホルムアミドの製造方法 | |
JP3570760B2 (ja) | 2−t−ブチルハイドロキノンの製造方法 | |
JP2863296B2 (ja) | ジペンタエリスリトールの製造方法 | |
CN111732540B (zh) | 一种罗喹美克的制备方法 | |
CN114349635B (zh) | 一种度鲁特韦核心中间体的合成方法 | |
JPH0616585A (ja) | ジペンタエリスリトールの製造方法 | |
CN116693540A (zh) | 一种西他列汀中间体的合成方法 | |
JPH1149790A (ja) | リボフラビン−5’−リン酸またはそのナトリウム塩の製造法 | |
CN117327021A (zh) | 一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法 | |
CN106336357A (zh) | 2‑羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |