CN112645947A - 一种单诺沙星原料药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单诺沙星原料药的制备方法，以质量份计，该方法包括以下步骤：步骤一、将第一中间体溶于二氯甲烷中，再加入纯水，随后滴加莫西沙星侧链，加入三乙胺；步骤二、快速升温至50℃，进行密闭回流反应直至第一中间体消失；步骤三、得到第二中间体的粗品；步骤四、得到滤饼；步骤五、得到单诺沙星原料药湿品；步骤六、真空干燥得到单诺沙星原料药的成品。本发明一种单诺沙星原料药的制备方法制备得到的单诺沙星原料药用其甲磺酸盐，可以作为动物用广谱杀菌药，次品率远低于常规方法，一旦出现次品，也可以重新提炼，减少次品造成的损失；反应过程中的乙醇等物料可以回收利用，反应三废排放量也较常规方法减量。
Description
技术领域
本发明涉及原料药制备领域，尤其是一种单诺沙星原料药的制备方法。
背景技术
单诺沙星(Danofloxacin)是动物专用的氟喹诺酮类药物，它通过对喹诺酮7位的结构进行改造，改善了药物的抗菌谱、作用强度和药物动力学，加强对革兰氏阴性菌的作用，该药物在动物体内分布广泛，而且作用快，与其它抗生素无交叉耐药性，在防治猪的细菌性感染方面具有良好的效果。于1990年在墨西哥等国家率先上市，并且在亚洲、美洲、拉丁美洲以及欧洲部分国家批准用于牛、猪和鸡等动物的细菌和支原体引起的等疾病。现有的单诺沙星原料药制备方法繁琐，产生的废气废水较多且不易治理，因此，需要设计一种单诺沙星原料药的制备方法。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，提供一种单诺沙星原料药的制备方法。
本发明通过下述方案实现：
一种单诺沙星原料药的制备方法，以质量份计，该方法包括以下步骤：
步骤一、将230-240份第一中间体溶于850-900份二氯甲烷中，再加入500-550份纯水，搅拌1小时后静置2小时，将分层后得到的有机相降温至8-12℃，随后滴加83-85份莫西沙星侧链，同时保持温度低于20℃，然后加入60-61份三乙胺；
步骤二、快速升温至50℃，进行密闭回流反应，反应2小时后进行TLC监测，如果至第一中间体消失，则降至室温，得到反应液，否则继续进行密闭回流反应直至第一中间体消失；
步骤三、将步骤二得到的反应液加水进行分层，将分层得到的有机相再次加水洗涤分层，再次加水洗涤分层得到的有机相进行减压蒸馏，得到310-330份第二中间体的粗品；
步骤四、向步骤三得到的第二中间体的粗品中加入无水乙醇1000-1100份，继续滴加66-67份质量分数为36％的浓盐酸，回流反应40分钟，随后降至室温，将得到的反应液在室温下过滤得到滤饼；
步骤五、向步骤四得到的滤饼中加入500-550份的纯水，加热到50℃，待滤饼溶解后降温至10℃，保持温度2小时，结晶体析出后再次过滤得到结晶体，再次过滤得到的结晶体用700-710份无水乙醇在室温下打浆2小时，过滤得到单诺沙星原料药湿品；
步骤六、将单诺沙星原料药湿品在50℃下真空干燥1小时，得到235-237份的单诺沙星原料药的成品；
所述第一中间体的结构式为：
所述第一中间体的化学式为：C17H14BF2NO7；
所述第二中间体的结构式为：
所述第二中间体的化学式为：C23H25BFN3O7。
所述莫西沙星侧链的结构式为：
所述莫西沙星侧链的化学式为：C7H14N2。
在步骤三中，所述第二中间体的粗品包括第二中间体C17H14BF2NO7、二氯甲烷和水。
在步骤四中，滴加浓盐酸至反应体系的pH值为1-2，
在步骤四的回流反应过程中，无水乙醇作为溶剂不参与反应；第二中间体C23H25BFN3O7与浓盐酸HCl反应，得到单诺沙星原料药、乙酸C2H4O2和硼酸BH3O3的混合物。
本发明的有益效果为：
1.本发明一种单诺沙星原料药的制备方法制备得到的单诺沙星原料药用其甲磺酸盐，可以作为动物用广谱杀菌药，对巴氏杆菌、支原体、大肠杆菌均有较强的抗菌活性，在临床上可用于耐表霉素、红霉素菌引起的感染；支原体感染引起禽慢性呼吸道病及猪气喘病；鸡坏死性肠炎；猪密螺旋体痢疾；弓形虫病；宠物放线菌病等。
2.在步骤二的密闭回流反应过程中，二氯甲烷作为溶剂不参与反应；第一中间体与莫西沙星侧链反应，得到第二中间体和氟化氢，由于体系中有过量的三乙胺，与氟化氢反应生成熔沸点较高的三乙胺盐，减小了氟化氢的排放，反应过程中挥发的有机物经过反应釜上部的冷凝器冷凝回到反应釜中，减少了物料损耗，降低了三废的排放量。
3.在步骤四中，投料为管道投料，投料过程中，挥发的有机物经过反应釜上部的冷凝器冷凝回到反应釜中，无气体排出。回流反应过程中挥发的有机物经过反应釜上部的冷凝器冷凝回到反应釜中。过滤后产生母液中含有大量的乙醇，进入常压蒸馏系统回收。多次过滤主要溶剂为乙醇，产生的废液中含有乙醇，均进入常压蒸馏工序，将乙醇蒸出，而后通过冷凝器冷凝下来，不凝气进入废气治理系统，常压蒸馏得到的乙醇再回收套用。常压蒸馏时间为2天(48h)，有机溶剂蒸出率为95％、冷凝率为98％。本申请对大部分乙醇进行回收利用，降低了生产成本，也减轻企业生态环境保护成本。
4.本发明一种单诺沙星原料药的制备方法采用TLC监测利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成，可以实现微量、快速而简单样品检测。
5.通过多次中试，本申请一种单诺沙星原料药的制备方法制备的的单诺沙星原料药的次品率为0.5％，次品率远低于常规方法，一旦出现次品，也可以重新提炼，减少次品造成的损失。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明：
实施例1
一种单诺沙星原料药的制备方法，以质量份计，该方法包括以下步骤：
步骤一、将235份第一中间体溶于875份二氯甲烷中，再加入525份纯水，搅拌1小时后静置2小时，将分层后得到的有机相降温至10℃，随后滴加84份莫西沙星侧链，同时保持温度低于20℃，然后加入60.5份三乙胺；
步骤二、快速升温至50℃，进行密闭回流反应，反应2小时后进行TLC监测，如果至第一中间体消失，则降至室温，得到反应液，否则继续进行密闭回流反应直至第一中间体消失；本申请采用TLC监测利用薄层色谱观察原料斑点的逐步消失来判断反应是否完成，可以实现微量、快速而简单样品检测。在步骤二的密闭回流反应过程中，二氯甲烷作为溶剂不参与反应；第一中间体与莫西沙星侧链反应，得到第二中间体和氟化氢，由于体系中有过量的三乙胺，与氟化氢反应生成熔沸点较高的三乙胺盐，减小了氟化氢的排放，反应过程中挥发的有机物经过反应釜上部的冷凝器冷凝回到反应釜中。
步骤三、将步骤二得到的反应液加水进行分层，将分层得到的有机相再次加水洗涤分层，再次加水洗涤分层得到的有机相进行减压蒸馏，得到320份第二中间体的粗品；在步骤三中，将二氯甲烷蒸出，而后通过冷凝器冷凝下来，不凝气进配套的废气治理系统中。未被蒸出的为第二中间体粗品进入下一工序，冷凝下来的二氯甲烷回用到工艺中。在第二中间体粗品的减压蒸馏工序中，有机溶剂蒸出率为98％，冷凝率为97％。
步骤四、向步骤三得到的第二中间体的粗品中加入无水乙醇1000-1100份，继续滴加66.5份质量分数为36％的浓盐酸，回流反应40分钟，随后降至室温，将得到的反应液在室温下过滤得到滤饼；
步骤五、向步骤四得到的滤饼中加入500-550份的纯水，加热到50℃，待滤饼溶解后降温至10℃，保持温度2小时，结晶体析出后再次过滤得到结晶体，再次过滤得到的结晶体用705份无水乙醇在室温下打浆2小时，过滤得到单诺沙星原料药湿品；步骤五中，多次过滤主要溶剂为乙醇，产生的废液中含有乙醇，均进入常压蒸馏工序，将乙醇蒸出，而后通过冷凝器冷凝下来，不凝气进入废气治理系统，常压蒸馏得到的乙醇再回收套用。
步骤六、将单诺沙星原料药湿品在50℃下真空干燥1小时，得到236份的单诺沙星原料药的成品；
所述第一中间体的结构式为：
所述第一中间体的化学式为：C17H14BF2NO7；
所述第二中间体的结构式为：
所述第二中间体的化学式为：C23H25BFN3O7。
所述莫西沙星侧链的结构式为：
所述莫西沙星侧链的化学式为：C7H14N2。
在步骤三中，所述第二中间体的粗品包括第二中间体C17H14BF2NO7、二氯甲烷和水。
在步骤四中，滴加浓盐酸至反应体系的pH值为1-2，
在步骤四的回流反应过程中，无水乙醇作为溶剂不参与反应；第二中间体C23H25BFN3O7与浓盐酸HCl反应，得到单诺沙星原料药、乙酸C2H4O2和硼酸BH3O3的混合物。在步骤四中，投料为管道投料，投料过程中，挥发的有机物经过反应釜上部的冷凝器冷凝回到反应釜中，无气体排出。回流反应过程中挥发的有机物经过反应釜上部的冷凝器冷凝回到反应釜中。过滤后产生母液中含有大量的乙醇，进入常压蒸馏系统回收。常压蒸馏时间为2天(48h)，有机溶剂蒸出率为95％、冷凝率为98％。
实施例2
本实施例中，与实施例1相同之处不再赘述，不同之处如下所述：
一种单诺沙星原料药的制备方法，以质量份计，该方法包括以下步骤：
步骤一、将230份第一中间体溶于900份二氯甲烷中，再加入525份纯水，搅拌1小时后静置2小时，将分层后得到的有机相降温至8℃，随后滴加85份莫西沙星侧链，同时保持温度低于20℃，然后加入60.5份三乙胺；
步骤二、快速升温至50℃，进行密闭回流反应，反应2小时后进行TLC监测，如果至第一中间体消失，则降至室温，得到反应液，否则继续进行密闭回流反应直至第一中间体消失；
步骤三、将步骤二得到的反应液加水进行分层，将分层得到的有机相再次加水洗涤分层，再次加水洗涤分层得到的有机相进行减压蒸馏，得到310份第二中间体的粗品；
步骤四、向步骤三得到的第二中间体的粗品中加入无水乙醇1000-1100份，继续滴加67份质量分数为36％的浓盐酸，回流反应40分钟，随后降至室温，将得到的反应液在室温下过滤得到滤饼；
步骤五、向步骤四得到的滤饼中加入500-550份的纯水，加热到50℃，待滤饼溶解后降温至10℃，保持温度2小时，结晶体析出后再次过滤得到结晶体，再次过滤得到的结晶体用705份无水乙醇在室温下打浆2小时，过滤得到单诺沙星原料药湿品；
步骤六、将单诺沙星原料药湿品在50℃下真空干燥1小时，得到235份的单诺沙星原料药的成品。
实施例3
本实施例中，与实施例1相同之处不再赘述，不同之处如下所述：
一种单诺沙星原料药的制备方法，以质量份计，该方法包括以下步骤：
步骤一、将235份第一中间体溶于850份二氯甲烷中，再加入550份纯水，搅拌1小时后静置2小时，将分层后得到的有机相降温至10℃，随后滴加83份莫西沙星侧链，同时保持温度低于20℃，然后加入61份三乙胺；
步骤二、快速升温至50℃，进行密闭回流反应，反应2小时后进行TLC监测，如果至第一中间体消失，则降至室温，得到反应液，否则继续进行密闭回流反应直至第一中间体消失；
步骤三、将步骤二得到的反应液加水进行分层，将分层得到的有机相再次加水洗涤分层，再次加水洗涤分层得到的有机相进行减压蒸馏，得到320份第二中间体的粗品；
步骤四、向步骤三得到的第二中间体的粗品中加入无水乙醇1000-1100份，继续滴加66份质量分数为36％的浓盐酸，回流反应40分钟，随后降至室温，将得到的反应液在室温下过滤得到滤饼；
步骤五、向步骤四得到的滤饼中加入500-550份的纯水，加热到50℃，待滤饼溶解后降温至10℃，保持温度2小时，结晶体析出后再次过滤得到结晶体，再次过滤得到的结晶体用710份无水乙醇在室温下打浆2小时，过滤得到单诺沙星原料药湿品；
步骤六、将单诺沙星原料药湿品在50℃下真空干燥1小时，得到236份的单诺沙星原料药的成品。
实施例4
本实施例中，与实施例1相同之处不再赘述，不同之处如下所述：
一种单诺沙星原料药的制备方法，以质量份计，该方法包括以下步骤：
步骤一、将240份第一中间体溶于875份二氯甲烷中，再加入500份纯水，搅拌1小时后静置2小时，将分层后得到的有机相降温至12℃，随后滴加84份莫西沙星侧链，同时保持温度低于20℃，然后加入60份三乙胺；
步骤二、快速升温至50℃，进行密闭回流反应，反应2小时后进行TLC监测，如果至第一中间体消失，则降至室温，得到反应液，否则继续进行密闭回流反应直至第一中间体消失；
步骤三、将步骤二得到的反应液加水进行分层，将分层得到的有机相再次加水洗涤分层，再次加水洗涤分层得到的有机相进行减压蒸馏，得到330份第二中间体的粗品；
步骤四、向步骤三得到的第二中间体的粗品中加入无水乙醇1000-1100份，继续滴加66.5份质量分数为36％的浓盐酸，回流反应40分钟，随后降至室温，将得到的反应液在室温下过滤得到滤饼；
步骤五、向步骤四得到的滤饼中加入500-550份的纯水，加热到50℃，待滤饼溶解后降温至10℃，保持温度2小时，结晶体析出后再次过滤得到结晶体，再次过滤得到的结晶体用700份无水乙醇在室温下打浆2小时，过滤得到单诺沙星原料药湿品；
步骤六、将单诺沙星原料药湿品在50℃下真空干燥1小时，得到237份的单诺沙星原料药的成品。
通过多次中试，本申请一种单诺沙星原料药的制备方法制备的的单诺沙星原料药的次品率为0.5％，次品率远低于常规方法，一旦出现次品，则将次品按照下述工序进行处理：水溶解→冷却结晶→离心→滤饼→乙醇打浆→干燥→单诺沙星原料药，减少次品造成的损失。
尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种单诺沙星原料药的制备方法，其特征在于，以质量份计，该方法包括以下步骤：
步骤一、将230-240份第一中间体溶于850-900份二氯甲烷中，再加入500-550份纯水，搅拌1小时后静置2小时，将分层后得到的有机相降温至8-12℃，随后滴加83-85份莫西沙星侧链，同时保持温度低于20℃，然后加入60-61份三乙胺；
步骤二、快速升温至50℃，进行密闭回流反应，反应2小时后进行TLC监测，如果至第一中间体消失，则降至室温，得到反应液，否则继续进行密闭回流反应直至第一中间体消失；
步骤三、将步骤二得到的反应液加水进行分层，将分层得到的有机相再次加水洗涤分层，再次加水洗涤分层得到的有机相进行减压蒸馏，得到310-330份第二中间体的粗品；
步骤四、向步骤三得到的第二中间体的粗品中加入无水乙醇1000-1100份，继续滴加66-67份质量分数为36％的浓盐酸，回流反应40分钟，随后降至室温，将得到的反应液在室温下过滤得到滤饼；
步骤五、向步骤四得到的滤饼中加入500-550份的纯水，加热到50℃，待滤饼溶解后降温至10℃，保持温度2小时，结晶体析出后再次过滤得到结晶体，再次过滤得到的结晶体用700-710份无水乙醇在室温下打浆2小时，过滤得到单诺沙星原料药湿品；
步骤六、将单诺沙星原料药湿品在50℃下真空干燥1小时，得到235-237份的单诺沙星原料药的成品；
所述第一中间体的结构式为：
所述第一中间体的化学式为：C17H14BF2NO7；
所述第二中间体的结构式为：
所述第二中间体的化学式为：C23H25BFN3O7。
2.根据权利要求1所述的一种单诺沙星原料药的制备方法，其特征在于：所述莫西沙星侧链的结构式为：
所述莫西沙星侧链的化学式为：C7H14N2。
3.根据权利要求1所述的一种单诺沙星原料药的制备方法，其特征在于：在步骤三中，所述第二中间体的粗品包括第二中间体C17H14BF2NO7、二氯甲烷和水。
4.根据权利要求1所述的一种单诺沙星原料药的制备方法，其特征在于：在步骤四中，滴加浓盐酸至反应体系的pH值为1-2。
5.根据权利要求1所述的一种单诺沙星原料药的制备方法，其特征在于：在步骤四的回流反应过程中，无水乙醇作为溶剂不参与反应；第二中间体C23H25BFN3O7与浓盐酸HCl反应，得到单诺沙星原料药、乙酸C2H4O2和硼酸BH3O3的混合物。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101973992A (zh) * | 2010-10-09 | 2011-02-16 | 河南省健康伟业医药科技有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的合成方法 |
| CN104277059A (zh) * | 2013-07-01 | 2015-01-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 |
| CN105237535A (zh) * | 2015-11-15 | 2016-01-13 | 青岛麦瑞特医药技术有限公司 | 一种制备盐酸莫西沙星的方法 |
| CN105566322A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-05-11 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法 |
| CN110143959A (zh) * | 2019-05-10 | 2019-08-20 | 广西两面针亿康药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN110684024A (zh) * | 2018-07-04 | 2020-01-14 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种莫西沙星降解杂质的合成方法 |
| CN112010851A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-12-01 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法 |
-
2020
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101973992A (zh) * | 2010-10-09 | 2011-02-16 | 河南省健康伟业医药科技有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的合成方法 |
| CN104277059A (zh) * | 2013-07-01 | 2015-01-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 |
| CN105237535A (zh) * | 2015-11-15 | 2016-01-13 | 青岛麦瑞特医药技术有限公司 | 一种制备盐酸莫西沙星的方法 |
| CN105566322A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-05-11 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法 |
| CN110684024A (zh) * | 2018-07-04 | 2020-01-14 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种莫西沙星降解杂质的合成方法 |
| CN110143959A (zh) * | 2019-05-10 | 2019-08-20 | 广西两面针亿康药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN112010851A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-12-01 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法 |
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