CN105622685B - 一种糖基苯并咪唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种糖基苯并咪唑化合物及其制备方法和应用，所述糖基苯并咪唑化合物的结构如式(I)所示，其中R1选自下列之一：卤素、甲基。一种制备所述的糖基苯并咪唑化合物的方法包括：使式(II)所示的4‑吡喃葡萄糖苯甲醛和式(III)所示的4‑取代邻苯二胺在N,N‑二甲基甲酰胺和水组成的混合体系中反应，得到式(I)所示的糖基苯并咪唑化合物。本发明所述糖基苯并咪唑类化合物对于大肠埃希氏菌和金黄色葡萄球菌尤其是大肠埃希氏菌具有一定的抗菌活性，可用于制备抗菌药物。

Description

一种糖基苯并咪唑化合物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明涉及一种糖基苯并咪唑化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。
(二)背景技术
苯并咪唑类化合物因其表现出的广谱生物活性，在医药和农药等领域得到广泛的应用，但是由于大多数此类化合物具有较大的毒副作用，安全性也逐渐受到普遍关注。近年来，有关经过糖基化来修饰和改造具有较好生物活性的氮杂环类化合物的研究报道越来越多。这些具有较好生物活性的氮杂环化合物经糖基修饰和改造后，不仅生物活性有所提高，水溶性得到改善，而且毒副作用也大大降低。
近年来，糖基修饰的含氮杂环类化合物的合成方法主要是通过取代反应，点击化学等将糖半体引入到含氮的杂环片段上。此类方法由于受到糖分子本身的复杂性和含氮杂环类分子多样性的限制，使得高效的得到糖基含氮杂环类化合物变的相当困难
本发明即是在此背景下，通过简单、高效的方法制备得到了一种经过糖基修饰的苯并咪唑类化合物，并对经过糖基修饰的苯并咪唑类化合物的抗菌活性进行研究，从而发现了一种具有一定抗菌活性的糖基苯并咪唑类新化合物。
(三)发明内容
本发明的首要目的是提供一种糖基苯并咪唑化合物，该化合物水溶性好且对于大肠埃希氏菌和金黄色葡萄球菌尤其是大肠埃希氏菌具有良好的抗菌活性。
本发明的第二个目的是提供一种简单、高效的制备所述糖基苯并咪唑化合物的方法。
本发明的第三个目的是提供所述糖基苯并咪唑化合物在制备抗菌剂中的应用。
下面对本发明的技术方案做具体说明。
本发明提供了一种糖基苯并咪唑化合物，其结构如式(I)所示：
式(I)中
R1选自下列之一：卤素、甲基。
本发明中，卤素可以是F、Cl、Br或I，优选为Cl或Br。
本发明提供了一种制备所述糖基苯并咪唑化合物的方法，包括：使式(II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲醛和式(III)所示的4-取代邻苯二胺在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水组成的混合体系中反应得到式(I)所示的糖基苯并咪唑化合物；
式(III)中，R1的定义同式(I)。
本发明对于4-吡喃葡萄糖苯甲醛(II)和4-取代邻苯二胺(III)的投料比没有特殊要求，一般II:III的摩尔比为1:1～1:1.5。
进一步，混合体系中N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为4：1～8:1。
进一步，反应温度为75～90℃，搅拌反应12～18小时。
进一步，所述制备糖基苯并咪唑化合物的方法，由以下步骤组成：使式(II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲醛和式(III)所示的4-取代邻苯二胺在由体积比4：1～8:1的N,N-二甲基甲酰胺和水组成的混合体系中于75～90℃搅拌反应12～18小时，经后处理得到式(I)所示的糖基苯并咪唑化合物。所述的后处理为常规后处理，具体为：将反应体系降至室温，加水搅拌后，加入乙酸乙酯萃取，有机相加入干燥剂(例如无水硫酸镁)干燥，过滤，旋干反应液，得到糖基苯并咪唑化合物。
本发明所述糖基苯并咪唑类化合物(I)对于大肠埃希氏菌和金黄色葡萄球菌尤其是大肠埃希氏菌具有一定的抗菌活性。故本发明进一步提供了所述糖基苯并咪唑类化合物在制备抗菌药物中的应用，所述抗菌药物具有抗大肠埃希氏菌或金黄色葡萄球菌作用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明制得的糖基苯并咪唑化合物(I)引入了Ac保护的糖基，使得化合物水溶性好(1ml水中可溶解50mg该种糖基苯并咪唑类化合物)，并且对于大肠埃希氏菌和金黄色葡萄球菌尤其是大肠埃希氏菌具有良好的抗菌活性。
(2)本发明糖基苯并咪唑化合物(I)的制备方法工艺步骤少、反应条件温和、反应收率高，具有简单、高效的优点。
(四)具体实施例
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：
1.将式(II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲醛452mg和4-溴邻苯二胺186mg溶于20mLDMF中，加入5mL水，升温至80℃，磁力搅拌下保温12h。待反应完毕后，降至室温，加入30mL水，搅拌30min后，加入30mL乙酸乙酯萃取。使用分液漏斗分液，水相加入30mL乙酸乙酯萃取，分液后，合并有机相，有机相使用50mL水洗3遍,分液，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，旋干反应液，得到式(I-1)所示的糖基苯并咪唑类新化合物587mg,产率95％。式(I-1)化合物的表征如下：黄色糖浆，1H NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ＝7.97(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.71(s,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.34(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.02(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),5.30(t,J＝8.0Hz,2H,GH),5.20–5.07(m,2H,GH),4.33–4.23(m,1H,GH),4.18(d,J＝11.8Hz,1H,GH),3.89(s,1H,GH),2.05-2.00(m,12H,AcH).13C NMR(126MHz,CDCl3-d6)δ＝170.66,170.21,169.52,169.44,162.82,158.21,152.52,128.42,125.73,124.57,117.10,115.52,98.42,72.58,72.03,71.07,68.17,61.87,20.65–20.58(m).HRMS(ESI+):found[M+H]+619.0952.C27H27Br N2O10requires[M+H]+619.0922.
实施例2：
1.将式(II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲醛452mg和4-溴邻苯二胺186mg溶于20mLDMF中，加入3mL水，升温至75℃，磁力搅拌下保温14h。待反应完毕后，降至室温，加入30mL水，搅拌30min后，加入30mL乙酸乙酯萃取。使用分液漏斗分液，水相加入30mL乙酸乙酯萃取，分液后，合并有机相，有机相使用50mL水洗3遍,分液，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，旋干反应液，得到式(I-1)所示的糖基苯并咪唑类新化合物574mg,产率93％。
2.菌悬液的制备
在无菌条件下，用肉汤培养基对金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌进行活化，然后用肉汤培养基进行稀释校正，使其菌液浓度达到0.5麦氏比浊标准。取制备好的各菌液0.2mL均匀涂布到营养琼脂平板上。
3.制备药液
称取样品(I-1)，用DMSO充分溶解，配制成20mg/mL的供试药品溶液，使滤纸片上的药物含量为每片100μg。
4.抗菌活性初筛
在超净台里，将每个平板平均分为4个区，对角设置平行组，每两张滤纸片为一贴，用镊子夹着滤纸片在杨平中轻轻蘸一下后，取出贴在平板的指定位置，轻压使滤纸片牢固，同时设置DSMO为阴性对照，将培养皿倒置于37℃恒温培养箱中培养24h，观察结果，并用游标卡尺测量抑菌圈的直径。化合物(I-1)具有一定的抗菌活性，其中对大肠埃希氏菌的抑菌圈直径为7.0mm。
实施例3：
1.将4-溴邻苯二胺186mg换成4-氯邻苯二胺142mg，其他条件与实施例1相同。得到式(I-2)所示的糖基苯并咪唑类新化合物533mg，产率为93％。化合物(I-2)的表征如下：黄色糖浆,1H NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ＝7.97(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.54(s,1H,ArH),7.49(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.21–7.19(m,1H,ArH),7.00(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.30(t,J＝8.0Hz,2H,GH),5.20–5.14(m,1H,GH),5.12(d,J＝7.4Hz,1H,GH),4.30–4.26(m,1H,GH),4.19–4.16(m,1H,GH),3.90–3.87(m,1H,GH),2.05–2.00(m,12H,AcH).13C NMR(126MHz,CDCl3-d6)δ＝170.69,170.23,169.52,169.46,162.85,158.24,152.58,128.37,128.20,124.48,123.24,117.13,98.42,72.59,72.06,71.08,68.18,61.87,20.74–20.47(m).HRMS(ESI+):found[M+H]+575.1449.C27H27ClN2O10requires[M+H]+575.1427.
实施例4：
1.将4-溴邻苯二胺186mg换成4-氯邻苯二胺142mg，其他条件与实施例2相同。得到式(I-2)所示的糖基苯并咪唑类新化合物528mg，产率为92％。
2.菌悬液的制备
制备方法与实施例2相同。
3.制备药液
把I-1换成I-2，其他条件与实施例2相同。
4.抗菌活性初筛
条件与实施例2相同。化合物(I-2)具有较好的抗菌活性，其中对大肠埃希氏菌的抑菌圈直径为10.3mm，对金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径为8.4mm。
实施例5：
1.将4-溴邻苯二胺186mg换成4-甲基邻苯二胺122mg，其他条件与实施例1相同。得到式(I-3)所示的糖基苯并咪唑类新化合物532mg，产率96％。化合物(I-3)的表征如下：黄色糖浆,1H NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ＝8.07(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),8.02(s,1H,ArH),7.47(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.03(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H,ArH),6.97(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),5.31–5.24(m,2H,GH),5.17–5.11(m,1H,GH),5.06(d,J＝7.4Hz,1H,GH),4.27–4.23(m,1H,GH),4.14–4.11(m,1H,GH),3.85–3.82(m,1H,GH),2.42(s,3H,CH3),2.04–1.98(m,12H,AcH).13C NMR(126MHz,CDCl3-d6)δ＝170.65,170.22,169.50,169.41,162.73,157.90,151.24,132.56,128.21,125.25,124.23,117.07,98.52,72.64,72.03,71.10,68.20,61.87,21.65,20.81–20.47(m).HRMS(ESI+):found[M+H]+555.1983.C28H30N2O10requires[M+H]+555.1973.
实施例6：
1.将4-溴邻苯二胺186mg换成4-甲基邻苯二胺122mg，其他条件与实施例2相同。得到式(I-3)所示的糖基苯并咪唑类新化合物545mg，产率98％。
2.菌悬液的制备
制备方法与实施例2相同。
3.制备药液
把I-1换成I-3，其他条件与实施例2相同。
4.抗菌活性初筛
条件与实施例2相同。化合物(I-3)具有一定的抗菌活性，其中对大肠埃希氏菌的抑菌圈直径为7.3mm，对金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径为7.0mm。

Claims (3)

1.一种糖基苯并咪唑化合物，其结构如式(I)所示：
式(I)中，R1选自下列之一：卤素、甲基，所述的卤素为Cl或Br。
2.一种如权利要求1所述的糖基苯并咪唑化合物的制备方法，包括：使式(II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲醛和式(III)所示的4-取代邻苯二胺在N,N-二甲基甲酰胺和水组成的混合体系中反应，得到式(I)所示的糖基苯并咪唑化合物；
所述制备糖基苯并咪唑化合物的方法由以下步骤组成：使式(II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲醛和式(III)所示的4-取代邻苯二胺在由体积比4：1～8:1的N,N-二甲基甲酰胺和水组成的混合体系中于75～90℃搅拌反应12～18小时，经后处理得到式(I)所示的糖基苯并咪唑化合物。
3.如权利要求1所述的糖基苯并咪唑类化合物在制备抗菌药物中的应用，所述抗菌药物具有抗金黄色葡萄球菌作用。
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