CN101973992A - 一种盐酸莫西沙星的合成方法 - Google Patents

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张红雨
张俊杰
于振艳
叶乾堂
张静芳
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，涉及喹诺酮类药物的制备新方法，公开了盐酸莫西沙星的合成新方法。该方法由硼酸先制备硼酸酯，再与8-甲氧基喹啉羧酸反应形成中间体I；极性溶剂中，中间体I与(s，s)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶在一定温度下反应，反应产物脱溶剂固化得中间体II，中间体II在混合溶剂中用无机碱的水溶液在一定温度条件下水解，然后用稀盐酸处理，得到粗盐酸莫西沙星，经重结晶得到精制盐酸莫西沙星。该方法提高了反应的选择性，避免另外一个选择位杂质的产生，有效地增加了主要产物的收率，使工艺更加优化，收率提高到87％，适合工业化生产。

Description

一种盐酸莫西沙星的合成方法 
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及喹诺酮类药物的制备新方法，具体涉及盐酸莫西沙星的合成新方法。 
背景技术
盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰II、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。现有文献报道了盐酸莫西沙星的合成方法(EP550903，EP603887)，但是收率不高，文献描述为80％，但实际操作最高收率能达到50％，而且后处理操作繁琐，造成大量的产品流失，仅适用于实验室合成，难以实现工业化生产。目前急需对盐酸莫西沙星合成工艺进行改进，降低生产成本，满足工业化生产需求。 
Figure BSA00000295390500011
发明内容
本发明目的在于提供一种反应条件温和、收率高、成本低、后处理简单的合成莫西沙星的新工艺，满足工业化生产需求。 
为实现本发明目的，通过如下合成路线实现： 
(1)、合成喹啉羧酸硼烷螯合物 
在催化剂氯化锌作用下，室温将乙酸酐与硼酸搅拌均匀，而后升温至100-120℃反应；反应完毕后降温至60-70℃，加入喹啉羧酸，而后升温至100-120℃搅拌反应3h；反应完毕后降温至40-50℃，然后倒入水中并剧烈搅拌，析出固体喹啉羧酸硼烷螯合物； 
(2)、合成硼烷螯合莫西沙星 
极性溶剂中，加入(s，s)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶，60-120℃加热回流，滴加喹啉羧酸硼烷螯合物的乙腈溶液，反应完毕后冷却，抽滤，滤液彻底蒸干，烘干得硼烷螯合莫西沙星；反应温度优选80℃-90℃；反应时间由HPCL来控制，反应时间优选3小时。 
(3)、合成莫西沙星盐酸盐并精制 
将无机碱溶液与混合溶剂I混合，加入到反应瓶中，然后加入步骤2合成的化合物，搅拌下升温至50-100℃反应，其中优选70℃。反应完毕后用酸调体系pH值4-5，搅拌反应，而后降温、冷却，抽滤，烘干得粗品莫西沙星盐酸盐；将粗品莫西沙星盐酸盐粉碎，加入混合溶液II中，升温至60-70℃，后静置重结晶、抽滤，烘干得精制盐酸莫西沙星；水解所用的混合溶剂I为乙醇，DMSO，DMF，甲醇，乙腈其中两种或两种以上的混合物；重结晶所用的混合溶剂II为乙腈，甲醇，乙醇，水任意两种混合溶剂。 
步骤(2)所述极性溶剂为二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙二醇，乙腈其中之一，优选乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；步骤(3)水解所用的混合溶剂I优选甲醇和乙腈的混合物，步骤(3)水解所用无机碱为碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，优选氢氧化钠，步骤(3)粗盐酸莫西沙星重结晶所用的混合溶剂II优选乙醇与水混合溶剂。 
本工艺的创新点： 
1、改变加料方式：让原料溶于部分溶液中，然后滴加到反应体系中，改变局部的底物浓度从而提高了反应的选择性，有效地增加了主要产物的收率，同时避免另外一个选择位杂质的产生。 
2、在莫西沙星硼烷螯合物水解过程中，改变了水解的环境，采用了有机混合溶剂与NaOH溶液混合作为水解溶液，并且水解完毕直接调整体系的pH值，降温析出固体，这样既减少了操作的步骤，同时也增加了收率。使工艺更加优化，收率由原文献的操作方法的50％提高到93％。 
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下： 
1、合成喹啉羧酸硼烷螯合物 
取86g乙酸酐加到三口瓶中，加入3g氯化锌做催化剂，室温搅拌搅拌慢慢加入17.3g硼酸，保持温度温度稳定，加入完毕后升温至100℃反应3h。反应完毕后降温到70℃，加入83g(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸)搅拌10min后升温到100℃搅拌反应3h。反应完毕后降温到40℃，然后倒入600ml冰冻纯化水中并剧烈搅拌。有大量固体析出，过滤后用冰水洗涤两次，烘干称重：89.5g。 
2、合成硼烷螯合莫西沙星 
将上步产物喹啉羧酸硼烷螯合物89.5g溶解于300ml乙腈中备用，取200ml乙腈，21ml三乙胺与28g(s，s)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶混合，110℃加热回流，维持回流的情况下滴加上述喹啉羧酸硼烷螯合物的乙腈溶液。加入完毕后由HPLC控制回流反应3h，反应完毕后冷却。抽滤，滤液彻底蒸干，然后用石油醚研磨成黄色粉末，抽滤烘干得产品116g。 
3、合成莫西沙星盐酸盐并精制 
1L反应瓶中，将150ml30％的NaOH溶液搅拌下加入到450ml甲醇、乙。 

Claims (7)

1.一种盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，通过如下合成步骤实现：
(1)、合成喹啉羧酸硼烷螯合物
在催化剂氯化锌作用下，室温将乙酸酐与硼酸搅拌均匀，而后升温至100-120℃反应；反应完毕后降温至60-70℃，加入喹啉羧酸，而后升温至100-120℃搅拌反应3h；反应完毕后降温至40-50℃，然后倒入水中并剧烈搅拌，析出固体喹啉羧酸硼烷螯合物；
(2)、合成硼烷螯合莫西沙星
极性溶剂中，加入(s，s)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶，60-120℃加热回流，滴加喹啉羧酸硼烷螯合物的乙腈溶液，反应完毕后冷却，抽滤，滤液蒸干，烘干得硼烷螯合莫西沙星；
(3)、合成莫西沙星盐酸盐并精制
将无机碱溶液与混合溶剂I混合，加入到反应瓶中，然后加入步骤2合成的化合物，搅拌下升温至50-100℃反应，反应完毕后用酸调体系pH值4-5，搅拌反应，而后降温、冷却，抽滤，烘干得粗品莫西沙星盐酸盐；将粗品莫西沙星盐酸盐粉碎，加入混合溶液II中，升温至60-70℃，后静置重结晶、抽滤，烘干得精制盐酸莫西沙星；水解所用的混合溶剂I为乙醇，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙腈其中两种或两种以上的混合物；重结晶所用的混合溶剂II为乙腈，甲醇，乙醇，水任意两种混合溶剂。
2.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述极性溶剂为二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙二醇，乙腈其中之一。
3.如权利要求2所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述极性溶剂优选乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，喹啉羧酸与(s，s)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶反应温度优选80-90℃。
5.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)水解所用的混合溶剂I优选甲醇和乙腈的混合物。
6.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)水解所用无机碱为碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠。
7.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤(3)粗盐酸莫西沙星重结晶所用的混合溶剂II优选乙醇与水混合溶剂。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102321083A (zh) * 2011-07-14 2012-01-18 福建省福抗药业股份有限公司 一种无水盐酸莫西沙星新晶型f及其制备方法
CN102731496A (zh) * 2011-04-11 2012-10-17 山东新时代药业有限公司 一种盐酸莫西沙星制备方法的改进
CN102952131A (zh) * 2011-08-29 2013-03-06 成都国为医药科技有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN103012452A (zh) * 2012-12-25 2013-04-03 浙江新和成股份有限公司 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法
CN103073570A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司 一种莫西沙星和其盐中间体及其制备方法
CN103087063A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司 一种莫西沙星及其盐的制备方法
CN103145615A (zh) * 2013-03-20 2013-06-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种奈诺沙星螯合物的后处理方法
CN106916155A (zh) * 2017-03-27 2017-07-04 陕西必康制药集团控股有限公司 盐酸莫西沙星的酸化及制备方法
CN108276402A (zh) * 2018-02-13 2018-07-13 北京博全健医药科技有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN108690021A (zh) * 2018-07-09 2018-10-23 宋雪萍 一种盐酸莫西沙星的制备方法及其药物组合物
CN110143959A (zh) * 2019-05-10 2019-08-20 广西两面针亿康药业股份有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN112645947A (zh) * 2020-12-17 2021-04-13 张维 一种单诺沙星原料药的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012285A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
WO2007010555A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Msn Laboratories Limited Novel crystalline forms of moxifloxacin hydrochloride and process for preparation thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012285A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
WO2007010555A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Msn Laboratories Limited Novel crystalline forms of moxifloxacin hydrochloride and process for preparation thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《化工生产与技术》 20071231 翟红等 莫西沙星的合成 第15-17页 1-7 第14卷, 第6期 *
《药学进展》 20031231 王福东等 莫西沙星合成方法 第217-220页 1-7 第27卷, 第4期 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102731496A (zh) * 2011-04-11 2012-10-17 山东新时代药业有限公司 一种盐酸莫西沙星制备方法的改进
CN102731496B (zh) * 2011-04-11 2016-03-09 山东新时代药业有限公司 一种盐酸莫西沙星制备方法的改进
CN102321083B (zh) * 2011-07-14 2013-05-15 福建省福抗药业股份有限公司 一种无水盐酸莫西沙星晶型f的制备方法
CN102321083A (zh) * 2011-07-14 2012-01-18 福建省福抗药业股份有限公司 一种无水盐酸莫西沙星新晶型f及其制备方法
CN102952131A (zh) * 2011-08-29 2013-03-06 成都国为医药科技有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN102952131B (zh) * 2011-08-29 2015-04-01 四川国为制药有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN103012452A (zh) * 2012-12-25 2013-04-03 浙江新和成股份有限公司 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法
CN103012452B (zh) * 2012-12-25 2015-12-02 浙江新和成股份有限公司 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法
CN103073570B (zh) * 2013-02-06 2016-03-02 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司 一种莫西沙星和其盐中间体及其制备方法
CN103073570A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司 一种莫西沙星和其盐中间体及其制备方法
CN103087063A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司 一种莫西沙星及其盐的制备方法
CN103087063B (zh) * 2013-02-06 2015-04-22 北大医药股份有限公司 一种莫西沙星及其盐的制备方法
CN103145615B (zh) * 2013-03-20 2015-07-29 浙江医药股份有限公司 一种奈诺沙星螯合物的后处理方法
CN103145615A (zh) * 2013-03-20 2013-06-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种奈诺沙星螯合物的后处理方法
CN106916155A (zh) * 2017-03-27 2017-07-04 陕西必康制药集团控股有限公司 盐酸莫西沙星的酸化及制备方法
CN108276402A (zh) * 2018-02-13 2018-07-13 北京博全健医药科技有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN108690021A (zh) * 2018-07-09 2018-10-23 宋雪萍 一种盐酸莫西沙星的制备方法及其药物组合物
CN110143959A (zh) * 2019-05-10 2019-08-20 广西两面针亿康药业股份有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN110143959B (zh) * 2019-05-10 2022-04-26 广西两面针亿康药业股份有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN112645947A (zh) * 2020-12-17 2021-04-13 张维 一种单诺沙星原料药的制备方法

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