CN103073570B - 一种莫西沙星和其盐中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莫西沙星和其盐中间体，所述莫西沙星和其盐中间体为结构式如式I所示的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物。该莫西沙星和其盐中间体在进一步制备莫西沙星和其盐时能有效的避免由于6位偶联而产生的杂质，简化后续的纯化步骤，提高产品纯度。本发明还提供所述莫西沙星和其盐中间体的制备方法，该制备方法工艺操作步骤简便且原料成本低，适合大工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种莫西沙星和其盐中间体及其制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星为第四代广谱氟喹诺酮类抗菌药，化学名为1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐。由德国拜耳公司研制，1999年9月在德国首次上市，同年12月通过FDA审查，在美国上市。其英文名称为：Moxifloxacinhydrochloride，化学结构式如式II所示，CAS：186826-86-8。
目前盐酸莫西沙星较经典的合成方法主要有以下几类：
CN102190657采用镁盐与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸或其酯形成络合物后，再与(4as,7as)-八氢-1H-吡咯[3,4-b]吡啶进行偶联反应制备莫西沙星。
US5157117、WO2008059223A2、CN10973992以及CN101514201公开了利用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸(或其酯)与硼酸和丙酸酐(或乙酸酐)反应形成硼烷螯合物，然后在有机碱的条件下再与(4as,7as)-八氢-1H-吡咯[3,4-b]吡啶反应，最后经成盐反应制备盐酸莫西沙星。
EP1992626公开了1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，以DMF和DMSO为溶剂，在70℃左右反应6-8小时，制备莫西沙星；再用L(+)-酒石酸或富马酸对其进行拆分，得到较纯的莫西沙星。
EP550903公开了利用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行偶联反应，由于1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸的6位和7位选择性低，导致所得产品中含有6位偶联杂质，需要再经硅胶柱除去。
上述几种合成方法存在工艺复杂，成本高，收率低的缺点，部分公开技术还需要进行手性拆分或硅胶柱的纯化，难以实现大规模的工业化生产。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种莫西沙星和其盐中间体及其制备方法。该中间体在进一步制备莫西沙星和其盐时能有效的避免由于6位偶联而产生的杂质，简化后续的纯化步骤，降低成本，同时本发明中间体制备方法的工艺操作简便。
为实现上述目的，本发明采取如下措施：
本发明所述莫西沙星和其盐中间体为结构式如式I所示的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物。
本发明所述莫西沙星和其盐中间体与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（式III）进行偶联反应制备莫西沙星（式IV），再通过盐酸成盐和无水乙醇析晶，将莫西沙星转换成盐酸莫西沙星（式II），制备流程如流程1所示。
本发明所述莫西沙星和其盐中间体的制备方法为：在有机溶剂中，温度为80～140℃时，将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸（式V）与三烃基氯化锡（式VI）进行反应，反应时间为1～10h，即得莫西沙星和其盐中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物（式I），其反应式如流程2所示；其中，所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；所述三烃基氯化锡为三甲基氯化锡、三异丙基氯化锡、三苯基氯化锡或三丁基氯化锡。
流程1
流程2
优选地，在上述莫西沙星和其盐中间体的制备方法中，1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡的摩尔比为1∶1～6。
优选地，在上述莫西沙星和其盐中间体的制备方法中，1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的摩尔数与有机溶剂的体积比为1mmol∶2～8ml。
优选地，在上述莫西沙星和其盐中间体的制备方法中，所述三烃基氯化锡为三甲基氯化锡或三异丙基氯化锡。
优选地，在上述莫西沙星和其盐中间体的制备方法中，所述温度为90～110℃。
优选地，在上述莫西沙星和其盐中间体的制备方法中，所述反应时间为2～5h。
本发明与现有技术相比，具有以下优势：
(1)本发明提供的莫西沙星和其盐中间体在进一步制备莫西沙星和盐酸莫西沙星时能有效的避免由于6位偶联（1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的6位和S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷发生偶联）而产生的杂质，简化了后续的纯化步骤，所得产品纯度较高。
(2)本发明所用到的三烃基氯化锡能通过简单的酸处理及减压蒸馏实现回收再利用，并且回收率较高，能达到95%以上，大大降低了本发明的原料成本。
(3)本发明提供的莫西沙星和其盐中间体的制备方法，工艺操作步骤简便，制得的盐酸莫西沙星收率较高，其摩尔收率约90%。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的详细描述。应理解，本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明，在不脱离本发明技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出的各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸230mmol和三甲基氯化锡240mmol以及500ml二甲苯，升温至90℃，搅拌反应10h，再降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.70(s，1H)，6.81（m，1H），4.15(m，1H)，3.84(s，3H)，1.35(m，2H)，1.10(m，2H)，0.71(s，9H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ=176.5，171.5，150.7，146.7，139.2，134.6，130.4，130.0，109.2，107.3，55.7，35.9，7.6，0.2。
取少量待用中间体反应液进行LC-MS联用，[M+H]+测量值：459.22；中间体分子式为：C17H19F2NO4Sn，分子量：458.04。
实施例2
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸200mmol和三异丙基氯化锡400mmol以及600ml甲苯，升温至120℃，搅拌反应8h，再降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.71(s，1H)，6.83（m，1H），4.14(m，1H)，3.83(s，3H)，1.65(m，3H)，1.31(m，2H)，1.11(m，2H)，0.91(d，18H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ=176.6，171.8，151.0，146.9，139.5，135.1，130.6，130.3，109.3，107.6，55.9，36.3，19.6，11.8，7.7。
取少量待用中间体反应液进行LC-MS联用，[M+H]+测量值：543.31；中间体分子式为：C23H31F2NO4Sn，分子量：542.20。
实施例3
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸150mmol和三苯基氯化锡600mmol以及700ml乙腈，升温至110℃，搅拌反应6h，降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.69(s，1H)，7.30-7.51（m，15H），6.81(t，1H)，4.15(m，1H)，3.85(s，3H)，1.36(m，2H)，1.12(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ=176.6，171.5，150.9，146.7，139.9，135.2，134.8，134.1，132.3，130.4，129.8，108.8，107.0，55.3，35.8，7.4。
取少量待用中间体反应液进行LC-MS联用，[M+H]+测量值：645.33；中间体分子式为：C32H25F2NO4Sn，分子量：644.25。
实施例4
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸100mmol和三丁基氯化锡500mmol以及600ml四氢呋喃，升温至80℃，搅拌反应3h，再降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.73(s，1H)，6.84（m，1H），4.14(m，1H)，3.84(s，3H)，1.55-1.64(m，12H)，1.30(m，6H)，1.05-1.34(m，4H)，0.91(t，9H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ=176.7，171.9，151.3，147.2，139.6，135.3，130.8，130.5，109.7，107.6，56.1，36.5，28.8，27.3，20.7，13.9，7.9。
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实施例5
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸90mmol和三苯基氯化锡540mmol以及650ml二甲苯，升温至140℃，搅拌反应1h，再降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液进行LC-MS联用，[M+H]+测量值：645.19；中间体分子式为：C32H25F2NO4Sn，分子量：644.25。
实施例6
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例1所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷460mmol，加毕，升温到60℃，保温反应，HPLC监测（所用仪器为ShimadzuLC-20A）经5h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸1400ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集二甲苯有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收二甲苯和三甲基氯化锡，其中三甲基氯化锡的回收率为95.7%，回收物可直接循环套用制备中间体（式I）；
盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入950ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.3%，收率88.4%。
实施例7
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例2所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷800mmol，加毕，升温到40℃，保温反应，HPLC监测经6h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸3200ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集甲苯有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收甲苯和三异丙基氯化锡，其中三异丙基氯化锡回收率为96.3%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；
盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入2400ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.1%，收率92.0%。
实施例8
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例3所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷450mmol，加毕，升温到80℃，保温反应，HPLC监测经4.5h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸900ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集乙腈有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收乙腈和三苯基氯化锡，其中三苯基氯化锡的回收率为97.4%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；
盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入600ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.5%，收率92.1%。
实施例9
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例4所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷100mmol，加毕，升温到100℃，保温反应，HPLC监测经3h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸200ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集四氢呋喃有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收四氢呋喃和三丁基氯化锡，其中三丁基氯化锡的回收率为98.0%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；
盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入100ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.2%，收率89.0%。
实施例10
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例5所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷90mmol，加毕，升温到100℃，保温反应，HPLC监测经3.5h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸180ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集二甲苯有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收二甲苯和三苯基氯化锡，其中三苯基氯化锡的回收率为98.5%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；
盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入45ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，
过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.7%，收率91.9%。
Claims (5)
1.一种莫西沙星和其盐的中间体的制备方法，其特征在于：所述莫西沙星和其盐的中间体为结构式如式I所示的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物
式I中R为甲基、异丙基、苯基、丁基；
制备方法如下：在有机溶剂中，温度为80℃～140℃时，将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡进行反应，反应时间为1～10h，即得莫西沙星和其盐的中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物；其中，所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；所述三烃基氯化锡为三甲基氯化锡、三异丙基氯化锡、三苯基氯化锡或三丁基氯化锡。
2.根据权利要求1所述的莫西沙星和其盐的中间体的制备方法，其特征在于：所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡的摩尔比为1∶1～6。
3.根据权利要求1所述的莫西沙星和其盐的中间体的制备方法，其特征在于：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的摩尔数与有机溶剂的体积比为1mmol∶2～8ml。
4.根据权利要求1所述的莫西沙星和其盐的中间体的制备方法，其特征在于：所述温度为90℃～110℃。
5.根据权利要求1所述的莫西沙星和其盐的中间体的制备方法，其特征在于：所述反应时间为2h～5h。
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