JP6592521B2

JP6592521B2 - ピラゾール誘導体の製造方法

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Publication number: JP6592521B2
Application number: JP2017542670A
Authority: JP
Inventors: 佐藤　勉; 勉佐藤; ジーウェンリー; シャオゲンヤン; ヨウチュワン; センフェイマオ
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-09-30
Filing date: 2015-11-02
Publication date: 2019-10-16
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Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ１０（以下「ＰＤＥ１０」と記す）阻害作用を有する式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体の製造方法に関する。

式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体は、優れたＰＤＥ１０阻害作用を有しており、ＰＤＥ１０が関与する精神障害（例えば、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症など）の様々な症状等に対する治療および／または予防に有用かつ、副作用を軽減した治療薬として期待されている。

Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体（式（ｉ））の製造方法は、国際公開第２０１２／０７６４３０号パンフレット、ｐ２６、ｓｃｈｅｍｅ１（特許文献１）に開示されている。特許文献１によると、式（ｉ）の化合物は、カルボン酸誘導体（式（ｉｉ））とアミン誘導体（式（ｉｉｉ））との縮合反応によって製造される。

式（ｉｉｉ）の化合物は、２−アミノピリジン誘導体（式（ｉｖ））とＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（式（Ｅ−１））を用いて製造される。
また、国際公開第２０１４／１３３０４６号パンフレット（特許文献２）にも、４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体（式（ｖｉ））の製造方法が開示されている。特許文献２によると、式（ｖｉ）の化合物は、カルボン酸誘導体（式（ＣＡ））とアミン誘導体（式（ＡＭ））との縮合反応によって製造される。

式（ＡＭ）の１つである、７−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（ＡＭ−４）は、２−アミノピリジン誘導体（Ｂ−１）、及びＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（Ｅ−１）から製造される（特許文献１中、＜製造方法Ｄ＞および＜製造方法Ｅ＞）。

本発明中の式（Ｉ）で表される誘導体は、特許文献１または特許文献２に記載の方法に準じて、製造する事が可能である。製造に用いる前記式（ｉｉｉ）の化合物または式（ＡＭ−４）の化合物は、式（Ｅ−１）の化合物を用いて製造される。しかし、式（Ｅ−１）の化合物は、其の化合物の安定性、および安全性の問題上（非特許文献１）より、大量合成もしくは工業的生産での使用には適さない事が指摘されている。従って、式（Ｉ）で表される誘導体の大量合成もしくは工業的生産を考えた場合には、特許文献１および特許文献２に開示された製造方法とは異なる新規な製造方法を見出すことが求められている。

一方、２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（ＴＡＰ−１）は、アミジン誘導体（ＡＭＤ−１）に酸化剤を反応させることで製造可能である事が開示されている［次亜塩素酸ナトリウム（非特許文献２）、四酢酸鉛（非特許文献３）、銅試薬存在下の酸素（空気）（非特許文献４）、ヨウ素（非特許文献５）、又は［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＰＩＦＡ）（非特許文献６）等］。しかし、当該各製造方法では、本発明中の式（Ｉ）を製造する事の開示されておらず、且つ、当該各製造方法では、反応試薬の安全性、反応条件、収率、又は反応適用範囲の限定等の何れかに課題がある。

従って、前記の各課題を克服し、式（Ｉ）で表される誘導体の大量合成又は工業的生産に適した効率的な製造方法の確立が望まれていた。

国際公開第２０１２／０７６４３０号パンフレット国際公開第２０１４／１３３０４６号パンフレット

ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，１３，ｐ２６３−２６７，２００９．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３０（１），ｐ２５９−２６１，１９６５．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３１（１），ｐ２６０−２６５，１９６６．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ．，１３１（４２），ｐ１５０８０−１５０８１，２００９．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．，８０（１４），ｐ７２１９−７２２５，２０１５．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．，７９（１０），ｐ４６８７−４６９３，２０１４．

式（Ｉ）で表される誘導体の大量合成、又は工業的生産に適した効率的な製造方法、とりわけ、前記式（ｉｉｉ）および式（ＡＭ−４）の化合物を用いる事なく、式（Ｉ）で表される誘導体を製造する新規な製造方法の提供を目的とする。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく、鋭意研究を重ねてきた。その結果、収率・純度良く、短工程で容易且つ安全に下記式（Ｉ）で表される誘導体を製造する方法を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。特に、ＰＩＦＡを用いる酸化反応において、収率良く目的物を得る為には、溶媒にヘキサフルオロプロパノール（ＨＦＩＰ）を用いる事が必要であるとされている処、鋭意研究を重ねてきた結果、大量製造又は工業的生産で認容される汎用溶媒を用いる合成法を見出し、更に、使用する汎用溶媒にある一定量の水を添加することにより、純度良く式（Ｉ）で表される誘導体を製造する方法も見出した。
（式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、および環Ａ基の定義は、態様［１］で後述する。）

本発明は、ＰＤＥ１０阻害作用を有する前記式（Ｉ）で表される誘導体の製造方法である。本発明は、収率良く、純度良く、短工程で容易且つ安全である工業的に有利な製造方法を提供することができ、産業上の有用性が高い。

［本発明の態様］
本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体の製造方法であり、以下に記載する。

［１］本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ^１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ _３〜６シクロアルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_１〜６アルコキシ基、Ｃ _１〜６アルコキシＣ _３〜６シクロアルキル基、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ _３〜６シクロアルキル基、およびＣ_２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ _３〜６シクロアルキル基を表わし；Ｒ^３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ^４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ _３〜６シクロアルキル基およびＣ_１〜_６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物、及び酸化剤に［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＰＩＦＡ）を用いて、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミン、フッ化セシウム、ピリジン等の塩基の存在又は非存在下、アセトニトリル、メタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、ピリジン等の反応に関与しない溶媒、又はこれ等反応に関与しない溶媒の混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で環化反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る段階を含む製造方法である。

［１−１］態様［１］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ^３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１］中の定義と同じであり；Ｒ^１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ^２は、メチル基を表わし；Ｒ^４は、フッ素原子、メチル基、メトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物を得る段階［前記態様［１］中の段階と同一であり；出発原料の式（ＡＤ−３）の置換基の定義は、態様［１−１］中の式（Ｉ）の定義と同じである］を含む製造方法である。

［１−１−１］態様［１］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ^３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物を得る段階［前記態様［１］中の段階と同一であり；出発原料の式（ＡＤ−３）の置換基の定義は、態様［１−１−１］中の式（Ｉ）の定義と同じである］を含む製造方法である。

［１−１−２］態様［１］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記態様［１−１−１］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ^１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物を得る段階［前記態様［１］中の段階と同一であり；出発原料の式（ＡＤ−３）の置換基の定義は、態様［１−１−２］中の式（Ｉ）の定義と同じである］を含む製造方法である。

［１−２］態様［１］の好ましい形態としては、酸化剤（ＰＩＦＡ）の等量は、出発原料に対して１．０〜２．５等量である。

［１−２−１］態様［１］のより好ましい形態としては、酸化剤（ＰＩＦＡ）の等量は、出発原料に対して１．２〜２．０等量である。

［１−３］態様［１］の好ましい形態としては、塩基は存在下である。

［１−３−１］態様［１−３］の好ましい形態としては、塩基は、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミン、フッ化セシウム、又はピリジンである。

［１−３−２］態様［１−３］のより好ましい形態としては、塩基は、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミン、フッ化セシウム、又はピリジンである。

［１−４］態様［１］の好ましい形態としては、塩基の等量は、出発原料に対して１．０〜２．５等量である。

［１−４−１］態様［１］のより好ましい形態としては、塩基の等量は、出発原料に対して１．２〜２．０等量である。

［１−５］態様［１］の好ましい形態としては、溶媒は、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又ピリジン等の反応に関与しない溶媒、又はこれ等反応に関与しない溶媒の混合溶媒である。

［１−５−１］態様［１］のより好ましい形態としては、溶媒は、アセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はピリジン等の溶媒と水との混合溶媒である。

［１−５−２］態様［１］の更に好ましい形態としては、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水との混合溶媒である。

［１−６］態様［１］の好ましい形態としては、溶媒は、アセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はピリジン等の溶媒と水との混合溶媒であり、混合溶媒におけるアセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はピリジン等の溶媒と水との容量比は、２０：１〜１：１である。

［１−６−１］態様［１］のより好ましい形態としては、溶媒は、アセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はピリジン等の溶媒と水との混合溶媒であり、混合溶媒におけるアセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はピリジン等の溶媒と水との容量比は、１０：１〜３：１である。

［１−６−２］態様［１］の更に好ましい形態としては、溶媒は、アセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はピリジン等の溶媒と水との混合溶媒であり、混合溶媒におけるアセトニトリル、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はピリジン等の溶媒と水との容量比は、８：１である。

［１−７］態様［１］の好ましい形態としては、反応温度は０℃から約５０℃の間の温度である。

［１−７−１］態様［１］のより好ましい形態としては、反応温度は０℃から約４０℃の間の温度である。

［１−７−２］態様［１］の更に好ましい形態としては、反応温度は室温である。

［２］本発明の第２の態様は、下記（Ｓｃｈｅｍｅ１）中［（Ｓｃｈｅｍｅ１）中、ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は上記態様［１］に記載の定義と同じである］の、式（Ｉ）の製造方法である。

以下に、上記態様［１］〜［２］の各式中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ_１〜６」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の総炭素原子数を表わす。

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_１〜６アルキル基」又は「Ｃ _３〜６シクロアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化」とは、置換基として１〜５個の前記「ハロゲン原子」を有していてもよいことを意味する。また、「ハロゲン化」は、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」と言い換えられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」又は「ハロゲン化Ｃ _３〜６シクロアルキル基」とは、前記「Ｃ_１〜６アルキル基」又は「Ｃ _３〜６シクロアルキル基」が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_３〜８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_２〜６アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニル等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_１〜６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル基」又は「Ｃ _１〜６アルコキシＣ _３〜６シクロアルキル基」とは、前記「Ｃ_１〜６アルコキシ基」が前記「Ｃ_１〜６アルキル基」又は「Ｃ _３〜６シクロアルキル基」に置換した基を意味する。本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル基」又は「Ｃ _１〜６アルコキシＣ _３〜６シクロアルキル基」としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、及びエトキシエチル等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基」又は「ヒドロキシＣ _３〜６シクロアルキル基」とは、前記「Ｃ_１〜６アルキル基」又は「Ｃ _３〜６シクロアルキル基」が１〜５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、及び２−ヒドロキシ−２−メチル−エチル等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_２〜７アルカノイル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、及びシクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_７〜２０アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリチル、ビフェニルメチル、ナフチルメチル、インダニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル、等が挙げられる。

本明細書中、特に断りのない限り、環状基に可変置換基が置換している場合、該可変置換基は環状基の特定の炭素原子、又は環状基内の特定のＮＨ基に結合されていない事を意味する。例えば、下記式Ａにおける可変置換基Ｒ^ｘは、式Ａにおける炭素原子ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、又はｖの何れかに置換する事ができ、下記式Ｂにおける可変置換基Ｒ^ｙは、式Ｂにおける炭素原子ｖｉ、又はｖｉｉの何れかに置換する事ができ、下記式Ｃにおける可変置換基Ｒ^ｚは、式Ｃにおける炭素原子ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、又はｘｉの何れかに置換する事ができる事を意味する。

以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。

本発明中の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

本発明中の化合物が酸性である場合には、無機又は有機の塩基から塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されなく、無機又は有機の塩基を包含する製薬学的に許容しうる非毒性の塩基から調製された塩を表す。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、バリウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、セシウム塩及び亜鉛塩、等が挙げられる（一塩の他、二塩等も含む）。

有機塩基から得られる塩としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、リシン、アルギニン、オルニチン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、等との塩が挙げられる。

本発明中の化合物が塩基性である場合には、無機酸及び有機酸から塩を形成する場合がある。かかる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコン酸、イセチオン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、よう化水素酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、シュウ酸、マロン酸、フタル酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン、アスパラギン酸、等が挙げられる。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されない。

前記塩は、常法に従い、例えば、本発明中の化合物と適量の酸又は塩基を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、若しくは、当該混合溶媒を留去することにより得ることができる。また、本発明の化合物又は其の塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。

塩に関する総説として、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ、Ｓｔａｈｌ＆Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。前記塩は、当該総説を参照して製造することができる。

本発明中の化合物は、非溶媒和形態、若しくは溶媒和形態で存在することができる。本明細書において、「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール等）を含む分子複合体を意味する。前記溶媒分子が水である場合、特に「水和物」と言う。

本発明中の化合物が、幾何異性体、配置異性体、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、及び回転異性体、等の異性体を有する場合、いずれか一方の異性体及び各異性体の混合物も本発明の化合物に包含される。更に、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。

本発明中の化合物に１つ又は複数の不斉炭素原子が有る場合には、２種以上の立体異性体が存在し得る。

本発明の化合物に「Ｃ_２〜６アルケニル基」が含まれる場合には、幾何異性体（シス／トランス、またはＺ／Ｅ）が存在し得る。

構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合には、互変異性が生じ得る。互変異性としては、例えば、イミノ基、ケト基、又はオキシム基を有する化合物における、プロトン互変異性の形態が挙げられる。

本発明中の化合物に、幾何異性体、配置異性体、立体異性体、及び配座異性体等が存在する場合には、公知の手段により各々を単離することができる。

本発明中の化合物が光学活性体である場合には、対応するラセミ体から通常の光学分割手段により、（＋）体又は（−）体［Ｄ体又はＬ体］に分離できる。

本発明中の化合物に、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、及び互変異性体がある場合には、自体公知の合成手法、分離手法により各々の異性体を単一の化合物として得ることができる。分離手法としては、例えば、分別再結晶法、ジアステレオマー法、及びキラルカラム法、等の光学分割法が挙げられる。以下、各分割法について詳述する。

分別再結晶法：ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させ、結晶性のジアステレオマーを得た後、其の結晶性のジアステレオマーを分別再結晶法によって分離し、所望により光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な化合物を得る方法である。光学分割剤は、例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、及びブルシン等が挙げられる。

ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物に光学分割剤を共有結合させ、ジアステレオマーの混合物を得、次に、通常の分離手段（例えば、分別再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びＨＰＬＣ等）により光学的に純粋なジアステレオマーへ分離し、その後、化学反応（加水分解反応等）による光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な光学異性体を得る反応である。

例えば、本発明の化合物が水酸基又はアミノ基（１級、２級）を有する場合には、当該化合物と光学活性有機酸（例えば、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、及び（−）−メントキシ酢酸等）との縮合反応により、各々からエステル体又はアミド体のジアステレオマーが得られる。又、本発明の化合物がカルボキシ基を有する場合、当該化合物と光学活性アミン又は光学活性アルコールとの縮合反応により、各々からアミド体又はエステル体のジアステレオマーが得られる。縮合反応により得られたジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを酸又は塩基による加水分解反応に付すことで、元の化合物の光学的に純粋な光学異性体へ変換される。

キラルカラム法：ラセミ体又は其の塩をキラルカラム（光学異性体分離用カラム）によるクロマトグラフィーに付すことで、直接光学分割する方法である。

例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の場合には、キラルカラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等）に光学異性体の混合物を添加し、溶出溶媒（水、種々の緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、及び有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、及びジエチルアミン等）等の単独溶媒、又は其れらの混合溶媒）を用いて展開することで、光学異性体の分離が可能である。又、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、キラルカラム（例えば、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等）を使用して、光学異性体の分離が可能である。

本発明中の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。

本発明中の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。

本発明中の化合物には、同位元素（例えば、水素の同位体、^２Ｈ及び^３Ｈ等、炭素の同位体、^１１Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃ等、塩素の同位体、^３６Ｃｌ等、フッ素の同位体、^１８Ｆ等、ヨウ素の同位体、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ等、窒素の同位体、^１３Ｎ及び^１５Ｎ等、酸素の同位体、^１５Ｏ、^１７Ｏ、及び^１８Ｏ等、リンの同位体、^３２Ｐ等、並びに硫黄の同位体、^３５Ｓ等）で標識、又は置換された化合物も包含される。

本発明中の化合物の内、ある種の同位元素（例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位元素）で標識又は置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断等の分野において有用である。

本発明中の化合物の内、ある種の同位元素で標識又は置換された化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃは、それらによる標識または置換が容易であり、かつ検出手段が容易である点から、該研究目的において有用である。

本発明中の化合物の内、同位体標識された化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、又は後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。

［本発明中の式(ＡＤ−３)の製造方法］
本発明における、下記（Ｓｃｈｅｍｅ２）中の、式(ＡＤ−１)、式(ＡＤ−２)、式(ＡＤ−３)、及び式(ＰＹ−１)の化合物の製造方法について詳細に説明する。本発明における、式(ＡＤ−１)、式(ＡＤ−２)、式(ＡＤ−３)、及び式(ＰＹ−１)の化合物、その塩及びそれらの溶媒和物は、市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得られる化合物を出発原料又は合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することが可能である。又、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。

下記の製造方法中の式(Ａ−１)、式(Ａ−２)、式(Ａ−３)、式(ＥＴ−１)、式(ＣＡ−１)、式（ＡＤ−１）、式(ＰＹ−１)、式（ＡＤ−２）、式(ＩＭ−１)、および式（ＡＤ−３）の各式おける置換基ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及び式（ＩＩ）で表わされる環Ａの定義は、特に断らない限り、前記態様［１］から［１−１−２］に記載された各々の定義と同一である。

製造方法中のＸの定義は、特に断らない限り、ハロゲン原子である。製造方法中のＷの定義は、特に断らない限り、ボロン酸エステル、ボロン酸、トリフルオロボレート塩、又はボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステルである。製造方法中のＲ^Ａの定義は、特に断らない限り、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ _３〜６シクロアルキル基、及びＣ_７〜２０アラルキル基である。製造方法中のＲ^Ｂの定義は、特に断らない限り、Ｃ_１〜６アルキル基又はＣ _３〜６シクロアルキル基である。製造方法中のＲ^Ｄの定義は、特に断らない限り、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ _３〜６シクロアルキル基、Ｃ_６〜１４アリール基、及びＣ_７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基である。

本発明の製造方法中の各工程の各式は、塩を形成していても良く、当該塩としては、前述した式（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。

本発明の製造方法中の各工程の原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることも可能である。又、常法に従って反応混合物から単離することも可能であり、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製が可能である。

上記再結晶で用いられる溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン、クロロホルム、塩化メチレン、１，２‐ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、ジフェニルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることも可能であり、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いることも可能である。また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることも可能であり、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることも可能である。

本発明の製造方法中の各工程の各式に、変換可能な官能基（例えば、カルボキシ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ_６〜１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ_７〜２０アラルキルオキシカルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子等）を含む場合には、これらの官能基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。

前記の変換反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。

これらの官能基の変換は、例えば、ラーロック（ＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ）らの、コンプリヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメーション（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、第２版、１９９９年１０月刊、ウィリービーシーエッチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）社、の成書に記載の方法等に準じて行う事ができる。

本発明の製造方法中の各工程の各式に、置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシ基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。

保護基の導入及び除去の方法は、保護される基又は保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、２００７年、ジョンウィリーアンドサンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法により行うことができる。

本発明の製造方法中の各工程の反応温度は、特に断らない限り、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であれば、限定されない。又、反応時間は、特に断らない限り、反応が十分に進行する時間であれば、限定されない。

前記反応温度における、「−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲」の意味する処は、−７８℃から反応に用いる溶媒（又は混合溶媒）が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。例えば、溶媒にメタノールを用いる場合、「−７８℃から溶媒が還流する温度で」とは、−７８℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。また、同様に「−７８℃から反応溶液が還流する温度で」とは、−７８℃から反応溶液が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。

本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「室温」とは、実験室、研究室等の温度の意味であり、１〜３０℃の範囲の温度を意味する。

本発明の製造方法中の各工程の反応は、無溶媒、又は反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。

前記、反応に関与しない溶媒としては、例えば、水、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、無水酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることも可能であり、又は反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いることも可能である。

本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「反応に関与しない溶媒」と記載した場合、使用する溶媒は、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよいことを意味する。

本発明の製造方法中の各工程で用いられる塩基（又は脱酸剤）は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾール、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。

本発明の製造方法中の各工程で用いられる酸、又は酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄、等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。

＜製造方法Ａ＞
アミド誘導体（ＡＤ−１）の製造方法：

＜工程１＞
＜式（Ａ−２）で、Ｗ＝ボロン酸エステルの場合＞
式（Ａ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６０、７５０８‐２６６５、１９９５年』に記載された方法に準じて、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン等のジボロンエステル存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンコンプレックスなどのパラジウム触媒の存在下、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸カリウム等の有機または無機塩基存在下または非存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下または非存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−２）のボロン酸エステルを製造することができる。

＜式（Ａ−２）で、Ｗ＝ボロン酸の場合＞
式（Ａ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『ケミッシェ・ベリヒテ（ＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ）、４２、３０９０、１９０９年』に記載された方法に準じて、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬、または金属マグネシウムの存在下、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等のトリアルキルボレートを加え、−７８℃から室温で反応を行った後、塩酸、硫酸等の酸を加え、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−２）のボロン酸を製造することができる。

＜式（Ａ−２）で、Ｗ＝トリフルオロボレート塩の場合＞
前記方法で得られるボロン酸エステル又はボロン酸を用い、文献公知の方法、例えば、『ケミカル・レビューズ（ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ）、１０８、２８８‐３２５、２００８年』に記載された方法に準じて、ジフッ化水素カリウム（ＫＨＦ_２）存在下、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−２）のトリフルオロボレート塩を製造することができる。

＜式（Ａ−２）で、Ｗ＝ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルの場合＞
前記方法で得られるボロン酸を用い、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル・オブ・オルガノメタリックケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３０７（１）、ｐ１−６、１９８６年』に記載された方法に準じて、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−２）のボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルを製造することができる。

＜工程２＞
＜製造方法Ａ＞＜工程１＞で得られた式（Ａ−２）の化合物と、式（Ａ−３）のハロゲン化ヘテロアリール誘導体を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座第５版１８有機化合物の合成ＶＩ −金属を用いる有機合成−、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善』、および『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４８（２０）、ｐ６３２６‐６３３９、２００５年』に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（（ｄｂａ）_３Ｐｄ_２）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（（ｄｂａ）_２Ｐｄ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、１，４−ジオキサン（１，４−ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＥＴ−１）の化合物を製造することができる。またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様の方法にて製造することができる。

＜工程３＞
＜式（ＥＴ−１）で、Ｒ^Ｄ＝Ｃ_１〜６アルキル基又はＣ _３〜６シクロアルキル基の場合＞
＜製造方法Ａ＞＜工程２＞で得られた式（ＥＴ−１）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座第４版２２有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善』などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−１）の化合物を製造することができる。

＜式（ＥＴ−１）で、Ｒ^Ｄ＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合＞
＜製造方法Ａ＞＜工程２＞で得られた式（ＥＴ−１）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）第４版、２００７年、ジョンウィリーアンドサンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された脱保護の方法に準じて、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−１）の化合物を製造することができる。

＜式（ＥＴ−１）で、Ｒ^Ｄ＝ベンジル基の場合＞
＜製造方法Ａ＞＜工程２＞で得られた式（ＥＴ−１）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座第４版２６有機合成ＶＩＩＩ不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（ＰｔＯ_２）、ジクロロトリ（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−１）の化合物を製造することができる。

＜工程４＞
＜製造方法Ａ＞＜工程３＞で得られた式（ＣＡ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｔｈｅｓｉｓ）、（１２）、ｐ９５４−９５５、１９７９年、等に記載された方法に準じて、ＣｌＣＯＯＲ^Ａの化合物、又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、活性エステル体を形成する。活性エステル体を単離する事なく、続いて、文献公知の方法、例えば『ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）、７５、ｐ６３７‐６４０、１９５３年』に記載された方法に準じて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基、および炭酸アンモニウムを先の反応溶液加えて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行う事で、式（ＡＤ−１）で表わされる化合物を製造することができる。

＜工程５＞
＜製造方法Ａ＞＜工程２＞で得られた式（ＥＴ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、国際公開第２００６／０４３１４５号パンフレット、Ｐ１２０、Ｅｘａｍｐｌｅ４３（２００６年４月２７日公開）に記載された方法に準じて、アンモニア水溶液を用いて、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−１）で表わされる化合物を製造することができる。

＜製造方法Ｂ＞
ピリジン酸誘導体（ＰＹ−１）［（ＰＹ−１−１）：Ｒ^３＝フッ素原子］の製造方法：
＜工程１＞
文献公知の方法、例えば、「バイオオルガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ）、２２（１０）、ｐ３４３１−３４３６、２０１２年」、「国際公開第２０１１／０７３８４５号パンフレット（２０１１年６月２３日公開）、ｐ１１６、Ｅｘａｍｐｌｅ５６、ｓｔｅｐ（Ａ）」等に記載された方法に準じて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃の温度にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液）より調整されたリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の混合溶液に、同温度にて式（Ｂ−１）の化合物（Ｒ^３＝フッ素原子の場合、出発原料は、２，５−ジフルオロピリジン［ＣＡＳ番号：８４４７６−９９−３］である）を加え３時間攪拌した後、更にヨウ素を加え、−７８℃から０℃の温度で反応を行い、式（Ｂ−２）の化合物を製造することができる。

＜工程２＞
＜製造方法Ｂ＞＜工程１＞で得られた式（Ｂ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１２，ｐ９０５−９０８，１９８９年、等に記載された方法に準じて、アンモニア水存在下、１，４−ジオキサン等の反応に不活性な溶媒を用いて、０℃から１５０℃で封管反応を行い、式（ＰＹ−１）の化合物を製造することができる。

＜製造方法Ｃ＞
アミジン酸誘導体（ＡＤ−３）の製造方法：
＜工程１＞
＜製造方法Ａ＞＜工程４＞又は＜工程５＞で得られる式（ＡＤ−１）の化合物、及び＜製造方法Ｂ＞＜工程２＞で得られる式（ＰＹ−１）の化合物を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、および炭酸カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−２）の化合物を製造することができる。

＜工程２＞
＜製造方法Ｃ＞＜工程１＞で得られる式（ＡＤ−２）及び式（ＩＭ−１）の化合物又は其の塩（式（ＩＭ−１）及び其の塩は、市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を用い、ジメチルスルホキシド及びピリジン等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−３）の化合物を製造することができる。

次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例参考例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＣＸ４００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＣＸ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ −Ｍａｓｓは以下のいずれかの方法で測定した。ＷａｔｅｒｓＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラムはＷａｔｅｒｓ製、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を用い、移動相は、メタノール：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）〜１００：０（２分）〜１００：０（３分）のグラジエント条件を用いた。
（実施例）の（物性データ）において、ＬＣ−ＭＳはＬＣ −Ｍａｓｓを意味し、ＬＣ−ＭＳ中、Ｍは分子量、ＲＴは保持時間（リテンションタイム）、［Ｍ＋Ｈ］^＋、［Ｍ＋３Ｈ］^３＋、および［Ｍ＋Ｎａ］^＋は分子イオンピークを意味するものとする。^１Ｈ−ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレットを意味する。

（実施例１）５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの合成
＜工程１＞２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジンの合成
２，５−ジフルオロピリジンを用いて、国際公開第２０１１／０７３８４５号パンフレット（２０１１年６月２３日公開：ｐ１１６、Ｅｘａｍｐｌｅ５６、ｓｔｅｐ（Ａ））に記載された同様な方法により、粗２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（９６％の粗収率）を得た。得られた２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジンの^１ＨＮＭＲデータは国際公開第２０１１／０７３８４５号パンフレットに記載されたデータと一致した。

＜工程２＞５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの合成
（実施例１）＜工程１＞で得られた粗２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（２．２６ｇ、９．４ミリモル）、２８％アンモニア水（６．８ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）を封管反応装置中に加え、１３５℃の油浴中で５３時間加熱した。反応混合物に水を加え、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。得られた有機層を水洗し、減圧下で濃縮した。粗５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１．９０ｇ、８５％）をモスグリーン色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３８，ＲＴ＝０．５５（分）, ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３９. ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ): ７．８２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｓ）．

（実施例２）Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
＜工程１＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（別名：エチル４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート）の合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ番号：１３２８６４０−３９−６：５ｇ、２１ミリモル）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）（０．３９ｇ、０．４３ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．３５ｇ、０．８６ミリモル）およびトリエチルアミン（９．０ｍＬ、６４ミリモル）をトルエン（２５ｍＬ）に混合し、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１ｍＬ、２１ミリモル）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で４５分間攪拌した後、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｍＬ、１０．５ミリモル）を追加し、同温で４５分間反応を行った。炭酸カリウム（８．９ｇ、６４ミリモル）を水（１０ｍＬ）に溶かし反応混合物にゆっくり加えた後、４−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン（３．１ｇ、２１ミリモル）とエタノール（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間還流下後、室温に冷却し、セライトろ過し酢酸エチルと水で洗浄した。ろ液を３規定塩酸で抽出した。水層をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄後、炭酸カリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、粗４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、５２％収率、７１％純度）を褐色油状物として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２６０，ＲＴ＝０．８３（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１. ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）:８．５０（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），４．２２（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．

＜工程２＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程１＞と同様な方法で合成した粗４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．９ミリモル）と２５％アンモニア水（５ｍＬ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．１３ｇ、３０％）を淡黄色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３１，ＲＴ＝０．５４（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３２. ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:８．５７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｓ）．

＜工程３＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
（実施例２）＜工程１＞で合成した粗４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１６ミリモル）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍＬ、１９ミリモル）とトルエン（２０ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。水層を分離し、濃塩酸を加えてｐＨ＝１とした。析出した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．４ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３２，ＲＴ＝０．６５（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３３. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）: ８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）．

＜工程４＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程３＞と同様な方法で合成した４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．５ｇ、２．２ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル（０．２３ｍＬ、２．４ミリモル）を滴下した。氷冷下で２０分間攪拌した後、炭酸アンモニウム（０．４１ｇ、４．３ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．３７ｇ、７３％）を白色固体として得た。得られた４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのデータは前記（実施例２）＜工程１＞で合成した、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのデータと一致した。

＜工程５＞Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１）で合成した粗５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１０４ｍｇ、０．４４ミリモル）、（実施例２）＜工程４＞で得られた４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９２ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４．１ｍｇ、０．０５ミリモル）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（９．１ｍｇ、０．０５ミリモル）と炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ミリモル）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に混合し、１００℃の油浴中で２０時間加熱した。粗５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２ｍｇ、０．０２ミリモル）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（４ｍｇ、０．０２ミリモル）を追加し、１００℃の油浴中で６時間加熱した後、さらに粗５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）を追加して１５時間加熱攪拌した。反応混合物に水とジクロロメタンを加え、不溶物をろ過により除去した後、有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、減圧下で濃縮した。過剰の５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミンを除くため、得られた固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄して、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｍｇ、６０％）を褐色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３４１，ＲＴ＝０．６７（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:１０．７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９５（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．

＜工程６＞Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例２）＜工程５＞と同様な方法で合成したＮ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）とメチルベンズイミドチオエートヨウ化水素酸塩（１０６ｍｇ、０．３８ミリモル）の混合物にピリジン（０．５ｍＬ）とジメチルスルホキシド（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃の油浴中で７時間攪拌した。反応混合物にアセトン（０．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｍｇ、８６％）を白黄色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４４４，ＲＴ＝０．８１（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:１０．９（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０３−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７−７．４７（３Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．

（実施例３）Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
＜工程１＞メチル１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ番号：５１４８１６−４２−３：２．０ｇ、９．１ミリモル）、および４−クロロ−２−メチルピリミジン（０．９４ｇ）を用いて、（実施例２）＜工程１＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でメチル１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．２６ｇ）を黄色油状物質として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３２，ＲＴ＝０．７５（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３３. ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）:８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ）．

＜工程２＞１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリックアシッドの合成
（実施例３）＜工程１＞で得られたメチル１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．２６ｇ）を用いて、（実施例２）＜工程３＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物（６８２ｍｇ）を無色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２１８，ＲＴ＝０．６７（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１９. ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）: ８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３６（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ）．

＜工程３＞１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例３）＜工程２＞と同様な方法で合成した、１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．０ｇ、９．２ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、クロル蟻酸ベンジル（１．７ｍＬ、１０ミリモル）を滴下した。氷冷下で３０分間攪拌した後、炭酸アンモニウム（１．８ｇ、１８ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１．２５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層中の固体をろ取し、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた固体残渣と水層から得た固体を併せ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレート（ＭＴＢＥ）し、ろ取、ＭＴＢＥで洗浄した後乾燥し、１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．２ｇ、５９％）を白色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２１７，ＲＴ＝０．５７（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１８. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:９．１７（１Ｈ， s），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）．

＜工程４＞Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１）と同様な方法で合成した、５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（４８２ｍｇ、２．０ミリモル）、および（実施例３）＜工程３＞で合成した１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．８ミリモル）を用いて、（実施例６）＜工程２＞に準じる方法により反応を行った後、２８％アンモニウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で攪拌した後、水で希釈した。析出した固体をろ取、水で洗浄した後、乾燥し、得られた粗体を酢酸エチル／エタノール／ＭＴＢＥ（１：２：１０）中でトリチュレートし、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２９９ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３２７，ＲＴ＝０．６９（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:１１．６（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．

＜工程５＞Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例３）＜工程４＞と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２９０ｍｇ、０．８９ミリモル）とメチルベンズイミドチオエートヨウ化水素酸塩（３２２ｍｇ、１．２ミリモル、７４ｍｇ、０．２７ミリモル、４９ｍｇ、０．１８ミリモル）を用いて、（実施例２）＜工程５＞と同様な方法により、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６８ｍｇ、９７％）を灰色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４３０，ＲＴ＝０．８４（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３１. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:１１．８（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５３−７．４６（３Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．

（実施例４）Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
＜工程１＞メチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ番号：５１４８１６−４２−３：２．５２ｇ、１１．５ミリモル）、および４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリミジン（１．５ｇ）を用いて、（実施例２）＜工程１＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でメチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．６ｇ）を薄黄液体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２６６，ＲＴ＝０．９１（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６７. ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）．

＜工程２＞４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリックアシッドの合成
（実施例４）＜工程１＞で得られたメチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．６ｇ）を用いて、（実施例２）＜工程３＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリックアシッド（０．６５ｇ）を無色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２５２，ＲＴ＝０．８１（分），［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝２７５. ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．３６（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ）．

＜工程３＞４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例４）＜工程２＞と同様な方法で合成した４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．５０ｇ、２．０ミリモル）、およびクロル蟻酸エチル（０．２１ｍＬ、２．２ミリモル）を用い、（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．４０ｇ、８０％）を白色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２５１，ＲＴ＝０．６７（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５２. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．

＜工程４＞Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１）と同様な方法で合成した５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１０４ｍｇ、０．４４ミリモル）、（実施例４）＜工程３＞で合成した４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４ミリモル）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３４ｍｇ、０．２４ミリモル）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）と燐酸カリウム（１６９ｍｇ、０．８ミリモル）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中に混合し、６０℃で３．７時間加熱した。２８％アンモニウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で攪拌した後、水で希釈した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でトリチュレートし、ろ取、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９９ｍｇ、６９％）を灰色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３６１，ＲＴ＝０．７１（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６２.
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:１０．８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）．

＜工程５＞Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例４）＜工程４＞で合成したＮ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）とメチルベンズイミドチオエートヨウ化水素酸塩（８０ｍｇ、０．２９ミリモル）の混合物にピリジン（０．４ｍＬ）とジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３５分間攪拌し、メチルベンズイミドチオエートヨウ化水素酸塩（１２ｍｇ、０．０４ミリモル）を追加した後、さらに４０分間攪拌した。反応混合物にアセトン（０．４ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、水（１．６ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。得られた固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｍｇ、８４％）を灰色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４６４，ＲＴ＝０．８２（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６５. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:１１．１（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．９９−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４５（３Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）．

（実施例５）Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
＜工程１＞メチル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン）−２−イル）−１メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ番号：５１４８１６−４２−３：２．０ｇ、９．１ミリモル）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（４．１ｇ、１８ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．３７ｇ、０．４６ミリモル）及び酢酸カリウム（３．６ｇ、３７ミリモル）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて４時間撹拌した。反応溶液を冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０）にて精製し、標記化合物（１．０ｇ）を茶色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２５２，ＲＴ＝０．６７（分），対応するボロン酸の［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８５. ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：７．５８（１Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．７４（４Ｈ，ｓ），１．０５（６Ｈ，ｓ）．

＜工程２＞メチル１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
（実施例５）＜工程１＞で合成したメチル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン）−２−イル）−１メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１９ミリモル）、および２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（２９１ｍｇ）を用いて、（実施例２）＜工程１＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でメチル１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２５９ｍｇ）を淡茶色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２９１，ＲＴ＝１．０５（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９２. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７６（１Ｈ，ｍ），４．２１（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ）．

＜工程３＞１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリックアシッドの合成
（実施例５）＜工程２＞で得られたメチル１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２１０ｍｇ）を用いて、（実施例２）＜工程３＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリックアシッド（１７３ｍｇ）を茶白色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２７７，ＲＴ＝４．９８（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７８. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：８．４８−８．４６（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，ｓ）．

＜工程４＞１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例５）＜工程３＞と同様な方法で合成した１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリックアシッド（０．１５ｇ、０．５４ミリモル）、およびクロル蟻酸エチル（０．０５７ｍＬ、０．６ミリモル）を用い、（実施例２）＜工程４＞と同様の方法により、１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２７６，ＲＴ＝０．９０（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７７. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:８．６５（１Ｈ， s），８．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．

＜工程５＞Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１）と同様な方法で合成した５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（３８ｍｇ、０．１６ミリモル）、および（実施例５）＜工程４＞で合成した１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）を用いて、（実施例４）＜工程４＞に準じる方法により反応を行った後、２８％アンモニウム水溶液（０．０８ｍＬ）を加え、室温で攪拌した後、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体残渣をＭＴＢＥ中でトリチュレートし、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｍｇ、５９％）をベージュ色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３８６，ＲＴ＝０．８６（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:１１．２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ）．

＜工程６＞Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例５）＜工程５＞で合成したＮ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）とメチルベンズイミドチオエートヨウ化水素酸塩（２３ｍｇ、０．０８ミリモル、３．６ｍｇ、０．０１ミリモル）を用いて、（実施例４）＜工程５＞と同様な方法により、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７ｍｇ、８５％）をベージュ色固体として得た。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４８９，ＲＴ＝０．９５（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９０. ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐｍ）:１１．４（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ）．

（実施例６）４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成

（Ａ法）（実施例２）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（６．８ｍｇ、０．０８ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（０．５ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）を加え、室温で１７時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４４２，ＲＴ＝１．１２（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３.

（Ｂ法）（実施例２）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）とリン酸三カリウム（１７．２ｍｇ、０．０８ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（０．５ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）を加え、室温で１８．５時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｍｇ、８０％）をベージュ色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。

（Ｃ法）（実施例２）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）と酢酸ナトリウム（６．６ｍｇ、０．０８ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（０．５ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）を加え、室温で１８．５時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２ｍｇ、６０％）を淡橙色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。

（Ｄ法）（実施例２）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）とＤＢＵ（１２μＬ、０．０８ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（０．５ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）を加え、室温で１８．５時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４ｍｇ、７０％）をベージュ色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４４２，ＲＴ＝１．１２（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．

（Ｅ法）（実施例２）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）とトリエチルアミン（１１μＬ、０．０８ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（０．５ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）を加え、室温で１８．５時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ、７５％）をベージュ色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。

（実施例７）Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成

（Ａ法）（実施例３）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（１７．６ｍｇ、０．２１ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（１．２５ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（９０ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、室温で２１時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４２８，ＲＴ＝１．１６（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９.

（Ｂ法）（実施例３）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）とフッ化セシウム（１５９ｍｇ、１．０５ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（６．２５ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（４５０ｍｇ、１．０５ミリモル）を加え、室温で２１時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３１ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４２８，ＲＴ＝１．１６（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９.

（Ｃ法）（実施例３）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）とピリジン（８５μＬ、１．０５ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（６．２５ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（４５０ｍｇ、１．０５ミリモル）を加え、室温で２１時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２５ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。

（実施例８）４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成

（実施例４）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０３ミリモル）とピリジン（４．１μＬ、０．０５ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（０．３３ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（２２ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、室温で１６．７５時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１３ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４６２，ＲＴ＝１．１２（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３.

（実施例９）Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成

（実施例５）と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５．９ｍｇ、０．０１ミリモル）とピリジン（１．８μＬ、０．０２ミリモル）をＤＭＦと水の混合溶媒（０．１５ｍＬ、ＤＭＦ：水＝８：１）中に混合し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（９．３ｍｇ、０．０２ミリモル）を加え、室温で１６．７５時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０６ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。生成物はＬＣ−ＭＳデータにより同定した。

（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４８７，ＲＴ＝１．２６（分），［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８８.

本発明によれば、式（Ｉ）で表される誘導体を、収率良く、純度良く、短工程で容易且つ安全である工業的に有利な製造方法が提供される。

Claims

下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ^１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ _３〜６シクロアルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_１〜６アルコキシ基、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル基、Ｃ _１〜６アルコキシＣ _３〜６シクロアルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ _３〜６シクロアルキル基、およびＣ_２〜７アルカノイル基から選ばれる基を表わし；Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ _３〜６シクロアルキル基を表わし；Ｒ^３は、水素原子、およびフッ素原子から選ばれる基を表わし；Ｒ^４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ _３〜６シクロアルキル基およびＣ_１〜_６アルコキシ基から選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項１中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物、及び［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンを用いて、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミン、フッ化セシウム、及びピリジンの群から選ばれる塩基の存在下、アセトニトリル、メタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびピリジンの群から選ばれる反応に関与しない溶媒と水の混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で環化反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る段階を含む製造方法。
前記混合溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と水の混合溶媒である、請求項１に記載の方法。
前記塩基が、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミン、フッ化セシウム、及びピリジンの群から選ばれる、請求項１または２に記載の方法。