KR20200115566A - 질소 함유 복소환 아미드 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

질소 함유 복소환 아미드 화합물 및 그의 의약 용도 Download PDF

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마사유키 고토쿠
리츠키 마스오
다이 모토다
노부타카 야마오카
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 PDHK 저해 활성을 갖고, 당뇨병(1형 당뇨병, 2형 당뇨병 등), 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 백내장 등), 심부전(급성 심부전, 만성 심부전), 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암, 폐고혈압증, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위해 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00160
Figure pct00161

[식 중의 각 기호는 명세서에 기재된 것과 동일한 의미이다]

Description

질소 함유 복소환 아미드 화합물 및 그의 의약 용도
본 발명은 질소 함유 복소환 아미드 화합물 및 그의 의약 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 피루브산 데히드로게나아제 키나아제(이하, PDHK라 약기한다) 저해 활성을 갖는, 질소 함유 복소환 아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그들을 포함하는 의약 조성물, 및 당뇨병(1형 당뇨병, 2형 당뇨병 등), 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 백내장 등), 심부전(급성 심부전, 만성 심부전), 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암, 폐고혈압증, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방제 등에 관한 것이다.
조직 내에 있어서 에너지를 사용하는 반응, 예를 들어 생합성, 능동 수송, 근육의 수축 등에서는 아데노신3인산(ATP)의 가수 분해에 의해 에너지가 공급된다. ATP는 글루코오스 또는 유리 지방산과 같은 에너지가 많은 대사 연료의 산화에 의해 생성된다. 근육과 같은 산화적 조직에 있어서, ATP의 대부분은 시트르산 사이클에 들어가는 아세틸 CoA로부터 발생한다. 아세틸 CoA는 해당 경로에 의한 글루코오스의 산화 또는 유리 지방산의 β 산화에 의해 생성된다. 글루코오스로부터의 아세틸 CoA 산생을 조절하는 사령적 역할을 하는 효소는 피루브산 데히드로게나아제(이하, PDH라 약기한다)이다. PDH는 피루브산으로부터 아세틸 CoA 및 이산화탄소로의 산화와 동시에, 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드(NAD)의 NADH로의 환원을 촉매한다(예를 들어, 비특허문헌 1, 2).
PDH는 미토콘드리아 매트릭스에 국재하는 3개의 효소 성분(E1, E2 및 E3)과 몇개의 서브유닛을 포함하는 다중 효소 복합체이다. E1, E2 및 E3은 각각 피루브산의 탈탄산, 아세틸 CoA의 생성 및 NAD의 환원에 의한 NADH의 생성을 행한다.
PDH에는 조절적 역할을 갖는 2종류의 효소가 결합되어 있다. 하나는 PDHK이며, PDH에 특이성을 나타내는 프로테인 키나아제이다. 그의 역할은 PDH 복합체의 E1α 서브유닛을 인산화하여 불활성화하는 것이다. 다른 하나는 PDH 포스파타아제이며, E1α 서브유닛의 탈인산화를 통해 PDH를 활성화하는 특이적인 프로테인포스파타아제이다. 활성(탈인산화) 상태의 PDH의 비율은 키나아제 활성과 포스파타아제 활성의 밸런스에 의해 결정된다. 키나아제 활성은 대사 기질의 상대 농도에 의해 조절을 받는다. 예를 들어, 키나아제 활성은 NADH/NAD, 아세틸 CoA/CoA 및 ATP/아데노신2인산(ADP)의 각 비율의 상승에 의해 활성화되고, 피루브산으로 저해된다(예를 들어, 비특허문헌 3).
포유류의 조직에 있어서는 4종의 PDHK 아이소자임이 동정되어 있다. 그 중에서도 PDHK2는 당 대사에 관여하는 간장, 골격근, 지방 조직을 포함하는 광범위한 조직에 발현되고 있다. 또한, PDHK2는 NADH/NAD나 아세틸 CoA/CoA의 상승에 의한 활성화 및 피루브산에 의한 저해에 대한 감수성이 비교적 높은 점에서, 단기적인 당 대사 조절에 관여하는 것이 시사된다(예를 들어, 비특허문헌 4).
또한, PDHK1은 심근, 골격근, 췌장 β 세포 등에 많이 발현되고 있다. 또한, PDHK1은 허혈 상태에 있어서 저산소 유도 인자(HIF) 1의 활성화를 통해 발현이 유도되는 점에서, 허혈성 질환이나 암성 질환에 관여하는 것이 시사된다(예를 들어, 비특허문헌 5).
인슐린 의존성(1형) 당뇨병 및 비인슐린 의존성(2형) 당뇨병 등의 질환에서는 지질의 산화가 항진되고, 동시에 글루코오스의 이용이 저하된다. 이 글루코오스 이용 저하가 고혈당을 나타내는 한 요인이 된다. 1형 및 2형 당뇨병, 비만과 같은 산화적 글루코오스 대사가 저하된 상태에 있어서 PDH 활성은 저하되고 있는 점에서, 1형 및 2형 당뇨병에 있어서의 글루코오스 이용의 저하에는 PDH 활성의 저하가 관여하는 것이 시사된다(예를 들어, 비특허문헌 6, 7).
또한, 1형 및 2형 당뇨병에서는 간장에 있어서의 당 신생이 항진되어 있으며, 이것도 고혈당을 나타내는 한 요인이 된다. PDH 활성의 저하는 피루브산을 상승시키고, 그 결과 간장에 있어서의 당 신생 기질로서의 락트산 이용능이 증대된다. 이로부터, 1형 및 2형 당뇨병에 있어서의 당 신생의 항진에 PDH 활성의 저하가 관여할 가능성이 있다(예를 들어, 비특허문헌 8, 9).
PDHK 저해에 의해 PDH를 활성화하면, 글루코오스 산화 속도가 증가한다고 생각된다. 그 결과 생체의 글루코오스 이용이 항진되고, 또한 간장에 있어서의 당 신생이 억제됨으로써, 1형 및 2형 당뇨병에 있어서의 고혈당을 개선할 수 있다고 기대된다(예를 들어, 비특허문헌 10, 11, 12).
당뇨병에 관여하는 다른 인자는 인슐린 분비 장애이며, 이것에는 췌장 β 세포에 있어서의 PDH 활성의 저하나 PDHK1, 2 및 4의 유도가 관여하는 것이 알려져 있다(예를 들어, 비특허문헌 13, 14).
또한, 당뇨병에 의한 지속적인 고혈당은 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 등의 합병증을 일으키는 것이 알려져 있다. 티아민이나 α-리포산은 조효소로서 PDH의 활성화에 기여한다. 이들 혹은 티아민 유도체나 α-리포산 유도체는 당뇨병 합병증의 치료에 유망한 효과를 갖는 것이 개시되어 있다. 따라서, PDH의 활성화는 당뇨병 합병증을 개선할 수 있다고 기대된다(예를 들어, 비특허문헌 15, 16).
허혈 상태에서는 산소 공급이 한정되기 때문에 글루코오스 및 지방산 양쪽의 산화가 저하되고, 조직에 있어서의 산화적 인산화에 의해 산생되는 ATP량이 감소한다. 충분한 산소가 없는 상태에서는, ATP 레벨을 유지하려고 혐기적 해당이 항진된다. 그 결과, 락트산의 증가 및 세포 내 pH의 저하가 일어난다. 세포는 에너지를 소비하여 이온의 항상성을 유지하려고 하지만, 비정상적으로 낮은 ATP 레벨 및 세포의 침투성 붕괴의 결과 세포사가 일어난다. 덧붙여, 허혈 상태에서 활성화된 아데노신1인산 활성화 키나아제가 아세틸 CoA 카르복실라아제를 인산화에 의해 불활성화한다. 조직의 말로닐 CoA 레벨이 저하됨으로써 카르니틴팔미토일 트랜스페라아제-I 활성이 상승하고, 아실 CoA의 미토콘드리아 내로의 수송이 촉진되기 때문에 지방산 산화가 글루코오스 산화보다도 유리해진다. 글루코오스의 산화는 지방산의 산화로부터 소비되는 산소 1 분자당 ATP 산생량이 높다. 따라서, 허혈 상태에서는 PDH를 활성화함으로써 에너지 대사를 글루코오스 산화 우위로 이행시키면, ATP 레벨을 유지하는 능력이 높아진다고 생각된다(예를 들어, 비특허문헌 17).
또한, PDH를 활성화하면 해당을 거쳐서 생성된 피루브산이 산화되고, 락트산 산생이 저하되므로, 허혈 조직에 있어서의 프로톤 부하의 정미한 저하가 일어난다고 생각된다. 따라서, PDHK 저해에 의한 PDH의 활성화는 허혈성 질환, 예를 들어 심근 허혈에 있어서 보호적으로 작용할 것이 기대된다(예를 들어, 비특허문헌 18, 19).
PDHK 저해에 의해 PDH를 활성화하는 약제는 피루브산 대사를 항진시킴으로써 락트산 산생을 감소시킨다고 생각된다. 따라서, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증 또는 패혈증과 같은 고락트산 혈증에 대한 치료에 유용하다고 생각된다(예를 들어, 비특허문헌 20).
암 세포에서는 PDHK1 또는 2의 발현이 상승하고 있다. 또한, 암 세포에서는 미토콘드리아에 있어서의 산화적 인산화에 의한 ATP 산생이 저하되고, 세포질에 있어서의 혐기적 해당계를 통한 ATP 산생이 증가하고 있다. PDHK 저해에 의해 PDH를 활성화하면, 미토콘드리아 내에서의 산화적 인산화가 항진되고, 활성 산소의 산생이 높아짐으로써 암 세포의 아포토시스가 유도된다고 기대된다. 따라서, PDHK 저해에 의한 PDH의 활성화는 암성 질환 치료에 유용하다고 생각된다(예를 들어, 비특허문헌 21).
또한, 폐고혈압증은 폐동맥의 세포 증식이 항진되고, 폐동맥이 부분적으로 축소됨으로써 혈압이 높아지는 것을 특징으로 하는 질환이다. 폐고혈압증에 있어서의 폐동맥 세포의 PDH를 활성화하면, 미토콘드리아 내에서의 산화적 인산화가 항진되고 활성 산소의 산생이 높아지는 점에서, 폐동맥 세포의 아포토시스를 유도할 것이 기대된다. 따라서, PDHK 저해에 의한 PDH의 활성화는 폐고혈압증, 예를 들어 폐동맥성 폐고혈압증에 대한 치료에 유용하다고 생각된다(예를 들어, 비특허문헌 22).
알츠하이머병에서는 대뇌에 있어서의 에너지 산생 및 글루코오스 대사가 저하되고, 또한 PDH 활성이 저하되어 있다. PDH 활성이 저하되면 아세틸 CoA의 산생이 저하된다. 아세틸 CoA는 시트르산 회로를 통해 전자 전달계에서 ATP 산생에 이용된다. 또한, 아세틸 CoA는 신경 전달 물질의 하나인 아세틸콜린을 합성하는 원료이다. 따라서, 알츠하이머병에 있어서의 뇌 PDH 활성의 저하는 ATP 산생의 저하에 의해 신경 세포사를 야기한다고 생각된다. 또한, 콜린 작동성 신경에 있어서, 그의 전달 물질인 아세틸콜린 합성이 억제되어 기억력의 저하 등을 야기한다고 생각된다. 알츠하이머병에 있어서 뇌의 PDH를 활성화하면, 에너지 산생 및 아세틸콜린 합성의 항진이 기대된다. 따라서, PDHK 저해에 의한 PDH의 활성화는 알츠하이머병에 대한 치료에 유용하다고 생각된다(예를 들어, 비특허문헌 23, 24).
PDH 활성화 작용을 갖는 약제인 디클로로아세트산은 당뇨병, 심근 허혈, 심근 경색, 협심증, 심부전, 고락트산 혈증, 뇌허혈증, 뇌졸중, 말초 동맥 질환, 만성 폐색성 폐질환, 암성 질환, 폐고혈압증의 치료에 유망한 효과를 갖는 것이 개시되어 있다(예를 들어, 비특허문헌 10, 18, 20, 22, 25, 26, 27).
이들 지견으로부터, PDHK 저해제는 글루코오스 이용 장애에 관련된 질환, 예를 들어 당뇨병(1형 당뇨병, 2형 당뇨병 등), 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 백내장 등)의 치료 또는 예방에 유익하다고 생각된다. 또한, PDHK 저해제는 조직으로의 에너지 기질 공급이 제한되는 질환, 예를 들어 심부전(급성 심부전, 만성 심부전), 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증 및 뇌졸중의 치료 또는 예방에 유익하다고 생각된다. 또한, PDHK 저해제는 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암, 폐고혈압증 등의 치료 또는 예방에 유익하다고 생각된다.
따라서, PDHK 저해제는 당뇨병(1형 당뇨병, 2형 당뇨병 등), 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 백내장 등), 심부전(급성 심부전, 만성 심부전), 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암, 폐고혈압증, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 유익하다고 생각된다.
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본 발명은 이하와 같다.
[1] 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00001
Figure pct00002
[식 중,
점선의 결합은 단결합 또는 이중 결합이며,
X1은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자이며,
X2는 탄소 원자 또는 질소 원자이며,
R1a는 C1-4알킬 또는 C1-4알킬카르보닐이며,
R2는 할로겐, 시아노 또는 C1-4알킬이며,
m은 0 또는 1이며,
n은 0, 1 또는 2이며, n이 2일 때 각 R2는 동일하거나 또는 달라도 되고,
A1, A2, A3, A4, A5, A6 및 A7은 각각 탄소 원자, 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되고, A8은 탄소 원자 및 질소 원자로부터 선택되며, 또한 부분 구조식:
Figure pct00003
에 포함되는 질소 원자 및 산소 원자의 총수는 0, 1, 2 또는 3이며,
t는 0 또는 1이며,
r은 0, 1 또는 2이며, 또한 t와 r의 총합이 1 또는 2이며,
w는 0 또는 1이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며,
Cy1은
(1) (i) C4-6시클로알킬 또는 (ii) 1개의 질소 원자를 갖는, 4 내지 6원의 포화 혹은 부분 포화 헤테로시클릴이며, 해당 C4-6시클로알킬 및 해당 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴은 C1-4알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환되어도 되고, 또는
(2) (i) 페닐 또는 (ii) 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴이며, 해당 페닐 및 해당 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 카르복시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되고,
Cy2는
(1) (i) C3-6시클로알킬 또는 (ii) 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는, 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴이며, 해당 C3-6시클로알킬 및 해당 포화 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시 및 C1-4알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되고, 또는
(2) (i) 페닐 또는 (ii) 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴이며, 해당 페닐 및 해당 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되고,
v는 0 또는 1이다].
[2] X1이 탄소 원자이며, X2가 질소 원자인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[3] 식 [I-a]에 있어서, 부분 구조식:
Figure pct00004
(식 중, 각 기호의 정의는 [1]과 동일한 의미이다)
에 포함되는 질소 원자 및 산소 원자의 총수가 2인, [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[4] 식 [I-b]:
Figure pct00005
(식 중, 각 기호의 정의는 [1]과 동일한 의미이다)
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[5] v가 0인, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[6] Cy1이 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴이며, 해당 헤테로아릴이 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되는, [1] 또는 [5]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[7] Cy2가
(1) 할로겐, 히드록시 및 C1-4알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬, 또는
(2) 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되는 페닐인, [1], [5] 또는 [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[8] 하기 식:
Figure pct00006
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[9] 하기 식:
Figure pct00007
으로부터 선택되는 화합물.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[11] [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 PDHK 저해제.
[12] [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 PDHK1 저해제.
[13] [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 PDHK2 저해제.
[14] [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 또는 폐고혈압증의 치료 또는 예방제.
[15] 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인, [14]에 기재된 치료 또는 예방제.
[16] 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는, [14]에 기재된 치료 또는 예방제.
[17] 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인, [14]에 기재된 치료 또는 예방제.
[18] 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인, [14]에 기재된 치료 또는 예방제.
[19] 치료상 유효량의, [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, PDHK를 저해하는 방법.
[20] 치료상 유효량의, [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
[21] 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인, [20]에 기재된 방법.
[22] 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는, [20]에 기재된 방법.
[23] 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인, [20]에 기재된 방법.
[24] 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인, [20]에 기재된 방법.
[25] PDHK 저해제를 제조하기 위한, [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
[26] 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
[27] 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인, [26]에 기재된 용도.
[28] 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는, [26]에 기재된 용도.
[29] 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인, [26]에 기재된 용도.
[30] 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인, [26]에 기재된 용도.
[31] 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[32] 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인, [31]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[33] 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는, [31]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[34] 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인, [31]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[35] 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인, [31]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[36] [10]에 기재된 의약 조성물과, 당해 의약 조성물을 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 것을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
[37] [10]에 기재된 의약 조성물과, 당해 의약 조성물을 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 것을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 키트.
[38] 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00008
[식 중,
R1은 C1-4알킬이며,
R2는 할로겐, 시아노 또는 C1-4알킬이며,
m은 0 또는 1이며,
n은 0, 1 또는 2이며, n이 2일 때 각 R2는 동일하거나 또는 달라도 되고,
A1, A2, A3, A4, A5, A6 및 A7은 각각 탄소 원자, 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되고, A8은 탄소 원자 및 질소 원자로부터 선택되며, 또한 부분 구조식:
Figure pct00009
에 포함되는 질소 원자 및 산소 원자의 총수는 0, 1 또는 2이며,
점선의 결합은 단결합 또는 이중 결합이며,
t는 0 또는 1이며,
u는 0 또는 1이며, 또한 t와 u의 총합이 1 또는 2이며,
w는 0 또는 1이다]
[39] 부분 구조식:
Figure pct00010
(식 중, 각 기호의 정의는 [38]과 동일한 의미이다)
에 포함되는 질소 원자 및 산소 원자의 총수가 2인, [38]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[40] 부분 구조식:
Figure pct00011
(식 중, 각 기호의 정의는 [38]과 동일한 의미이다)
이 식:
Figure pct00012
(식 중, 각 기호의 정의는 [38]과 동일한 의미이다)
인, [38]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[41] 하기 식:
Figure pct00013
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[42] [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[43] [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 PDHK 저해제.
[44] [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 PDHK1 저해제.
[45] [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 PDHK2 저해제.
[46] [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 락트산 저하제.
[47] [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 또는 폐고혈압증의 치료 또는 예방제.
[48] 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인, [47]에 기재된 치료 또는 예방제.
[49] 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는, [47]에 기재된 치료 또는 예방제.
[50] 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인, [47]에 기재된 치료 또는 예방제.
[51] 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인, [47]에 기재된 치료 또는 예방제.
[52] 치료상 유효량의, [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 PDHK를 저해하는 방법.
[53] 치료상 유효량의, [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
[54] PDHK 저해제를 제조하기 위한, [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
[55] 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
[56] 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[57] 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인, [56]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[58] 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는, [56]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[59] 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인, [56]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[60] 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인, [56]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[61] [42]에 기재된 의약 조성물과, 당해 의약 조성물을 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 것을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
[62] [42]에 기재된 의약 조성물과, 당해 의약 조성물을 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 것을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 키트.
본 발명에 있어서 사용하는 용어의 정의는 이하와 같다.
하기 식 [I-a]:
Figure pct00014
(식 중, 각 기호는 상기 식 [I-a]와 동일한 의미이다)
에 있어서, R1a는 A1, A2 또는 A3에 결합하는 것을 의미하고, R2는 A4, A5, A6 또는 A7에 결합하는 것을 의미한다. n이 2일 때, 2개의 R2는 A4, A5, A6 및 A7로부터 선택되는 동일한 원자에 결합해도 되고, 다른 원자에 결합해도 된다.
부분 구조에 있어서의 이하:
Figure pct00015
의 파선은 결합점을 나타낸다.
부분 구조식:
Figure pct00016
(식 중, 각 기호는 상기 식 [I-a]와 동일한 의미이다)
에 있어서, 「점선의 결합은 단결합 또는 이중 결합이며」란, 상기 식에서 축합된 2개의 환이 각각 포화환, 부분 포화환 또는 방향환인 것을 의미한다.
식 [I-a]에 있어서, 부분 구조식:
Figure pct00017
으로 표시되는 기로서는, 예를 들어 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
하기 식 [I]:
Figure pct00020
(식 중, 각 기호는 상기 식 [I]과 동일한 의미이다)
에 있어서, R1은 A1, A2 또는 A3에 결합하는 것을 의미하고, R2는 A4, A5, A6 또는 A7에 결합하는 것을 의미한다. n이 2일 때, 2개의 R2는 A4, A5, A6 및 A7로부터 선택되는 동일한 원자에 결합해도 되고, 다른 원자에 결합해도 된다.
부분 구조식:
Figure pct00021
(식 중, 각 기호는 상기 식 [I]과 동일한 의미이다)
에 있어서, 「점선의 결합은 단결합 또는 이중 결합이며」란, 상기 식에서 축합된 2개의 환이 각각 포화환, 부분 포화환 또는 방향환인 것을 의미한다.
부분 구조식:
Figure pct00022
(식 중, 각 기호는 상기 식 [I]과 동일한 의미이다)
으로 표시되는 기로서는, 예를 들어 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00023
식 [II]에 있어서, 부분 구조식:
Figure pct00024
(식 중, 각 기호는 상기 식 [II]와 동일한 의미이다)
은 Cy1과 Cy2가 서로 단결합에 의해 연결된 기를 의미한다. 이 부분 구조식으로 표시되는 기로서는, 예를 들어 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00025
「할로겐」이란, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이다. 「할로겐」으로서는, 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
「C1-4알킬」이란, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 들 수 있다. 「C1-4알킬」로서는, 메틸이 바람직하다.
「할로C1-4알킬」이란, 상기 정의되는 「할로겐」으로 1 내지 5개 치환된, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬을 의미한다. 알킬이 복수개의 할로겐으로 치환되는 경우, 할로겐은 서로 동일해도 달라도 된다. 「할로C1-4알킬」로서는, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다. 「할로C1-4알킬」로서는, 1 내지 3개의 플루오로로 치환된 C1-4알킬이 바람직하다.
「C1-4알콕시」란, 알킬 부분이 상기 정의되는 「C1-4알킬」인 알킬-옥시를 의미하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 들 수 있다. 「C1-4알콕시」로서는, 메톡시가 바람직하다.
「C1-4알킬카르보닐」이란, 알킬 부분이 상기 정의되는 「C1-4알킬」인 알킬-카르보닐을 의미하고, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일 및 2,2-디메틸프로파노일을 들 수 있다. 「C1-4알킬카르보닐」로서는, 아세틸이 바람직하다.
「C1-4알킬술포닐」이란, 알킬 부분이 상기 정의되는 「C1-4알킬」인 알킬-술포닐을 의미하고, 메탄술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 들 수 있다. 「C1-4알킬술포닐」로서는, 메탄술포닐이 바람직하다.
「C3-6시클로알킬」이란, 3 내지 6원의 단환식 탄화수소환기를 의미하고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다. 「C3-6시클로알킬」로서는, 시클로프로필이 바람직하다.
「C4-6시클로알킬」이란, 4 내지 6원의 단환식 탄화수소환기를 의미하고, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다.
「1개의 질소 원자를 갖는, 4 내지 6원의 포화 혹은 부분 포화 헤테로시클릴」이란, 환 내에 1개의 제2급 또는 제3급 아민을 갖는 단환식 헤테로환기이며, 또한 해당 헤테로환기는 포화 혹은 부분 포화인 것을 의미한다. 해당 헤테로시클릴로서는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2-디히드로-피리딜 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 1,2-디히드로-피리딜이다.
「질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴」이란, 탄소 원자 이외에 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는, 5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴을 의미한다. 해당 헤테로아릴로서는, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등을 들 수 있다. 해당 헤테로아릴로서 바람직하게는 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이며, 보다 바람직하게는 피라졸릴 또는 피리딜이다.
「질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는, 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」이란, 탄소 원자 이외에 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는, 4 내지 6원의 단환식 포화 헤테로환기를 의미한다. 해당 헤테로시클릴로서는, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
「1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴」이란, 탄소 원자 이외에 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는, 5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴을 의미한다. 해당 헤테로아릴로서는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피라졸릴, 테트라졸릴 또는 피리딜이다.
식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물의 바람직한 형태를 이하에 설명한다.
R1a의 바람직한 형태는 메틸이다.
R2의 바람직한 형태는 할로겐 또는 시아노이다.
m의 바람직한 형태는 0이다.
n의 바람직한 형태는 1이다.
t의 바람직한 형태는 0이다.
r의 바람직한 형태는 1이다.
w의 바람직한 형태는 1이다.
X1 및 X2의 조합의 바람직한 형태는 (X1, X2)가 (탄소 원자, 질소 원자), (산소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이다.
식 [I-a]의 화합물의 바람직한 형태는, 식 [I-c]:
Figure pct00026
(식 중의 기호는 상기 식 [I-a]에 있어서의 정의와 동일한 의미이다)
로 나타나는 구조를 갖는 화합물이다.
식 [I-a]의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 식 [I-d]:
Figure pct00027
(식 중의 기호는 상기 식 [I-a]에 있어서의 정의와 동일한 의미이다)
로 나타나는 구조를 갖는 화합물이다.
식 [I-a]의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 식 [I]:
Figure pct00028
(식 중의 기호는 상기 식 [I]에 있어서의 정의와 동일한 의미이다)
로 나타나는 구조를 갖는 화합물이다.
식 [I]에 있어서, R1은 바람직하게는 C1-4알킬이며, 부분 구조식:
Figure pct00029
에 포함되는 질소 원자 및 산소 원자의 총수는 바람직하게는 0, 1 또는 2이며, 보다 바람직하게는 2이며, u는 바람직하게는 0 또는 1이다.
식 [I]에 있어서, 부분 구조식:
Figure pct00030
의 바람직한 형태는, 식:
Figure pct00031
(식 중, A1, A2 및 A3은 각각 탄소 원자, 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되며, 또한 상기 식에 포함되는 질소 원자 및 산소 원자의 총수는 0, 1 또는 2이며,
점선의 결합은 단결합 또는 이중 결합이며,
t는 0 또는 1이며,
u는 0 또는 1이며, 또한 t와 u의 총합이 1 또는 2이다)
이다.
식 [II]의 화합물의 바람직한 형태는, 식 [II-a]:
Figure pct00032
(식 중, R5는 할로겐 또는 C1-4알킬이며;
x는 0 또는 1이며,
환 Cy2-a는 (i) 페닐 또는 (ii) 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴이며, 해당 페닐 및 해당 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되고;
기타 기호는 상기 식 [II]에 있어서의 정의와 동일한 의미이다)
로 나타나는 구조를 갖는 화합물이다.
식 [II]의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 식 [II-b]:
Figure pct00033
(식 중, R6은 할로겐, C1-4알킬 또는 시클로프로필이며;
y는 0, 1 또는 2이며, y가 2일 때 각 R6은 독립적으로 선택되고;
기타 기호는 상기 식 [II]에 있어서의 정의와 동일한 의미이다)
로 나타나는 구조를 갖는 화합물이다.
식 [II]의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 식 [II-g]:
Figure pct00034
(식 중의 기호는 상기 식 [II]에 있어서의 정의와 동일한 의미이다)
로 나타나는 구조를 갖는 화합물이다.
식 [II]의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 식 [II-h]:
Figure pct00035
(식 중의 기호는 상기 식 [II]에 있어서의 정의와 동일한 의미이다)
로 나타나는 구조를 갖는 화합물이다.
식 [II]의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 식 [II-i]:
Figure pct00036
(식 중의 기호는 상기 식 [II]에 있어서의 정의와 동일한 의미이다)
로 나타나는 구조를 갖는 화합물이다.
식 [II-g], 식 [II-h] 및 식 [II-i]에 있어서, v의 바람직한 형태는 0이다.
「제약상 허용되는 염」이란, 당 기술 분야에서 알려져 있는 과도한 독성을 수반하지 않는 염이라면 어떠한 염이어도 된다. 구체적으로는, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 다양한 형태의 제약상 허용되는 염이 당분야에서 주지되어 있고, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다:
(a) Berge 등, J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977),
(b) Stahl 등, 「Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
(c) Paulekuhn 등, J. Med. Chem., 50, p6665-6672(2007).
자체 공지된 방법에 따라서 식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물과, 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기를 반응시킴으로써, 그의 제약상 허용되는 염을 각각 얻을 수 있다. 식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물의 제약상 허용되는 염은 식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물 1 분자에 대하여, 2분의 1 분자, 1 분자 혹은 2 분자 이상의 산 또는 염기와 형성되어 있어도 된다.
무기산과의 염으로서는, 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산 또는 황산과의 염이 예시된다.
유기산과의 염으로서는, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 4-아미노살리실산, 안히드로메틸렌시트르산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에데트산칼슘, 캄포산, 캄포-10-술폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄-1,2-디술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레조르실산, 히드록시-나프토산, 2-히드록시-1-에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸황산, 메틸질산, 메틸렌비스(살리실산), 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산, 2-나프토산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 펙틴산, 피크르산, 프로피온산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클산, 티오시안산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 운데칸산, 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염이 예시된다.
무기 염기와의 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 알루미늄, 아연, 비스무트 또는 암모늄과의 염이 예시된다.
유기 염기와의 염으로서는, 아레콜린, 베타인, 콜린, 클레미졸, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 아르기닌 또는 리신과의 염이 예시된다.
「제약상 허용되는 염」의 바람직한 형태는 이하와 같다.
무기산과의 염으로서는, 염화수소산, 질산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과의 염이 예시된다.
유기산과의 염으로서는, 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루쿠론산, 올레산, 파모산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 2-히드록시-1-에탄술폰산과의 염이 예시된다.
무기 염기와의 염으로서는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 아연과의 염이 예시된다.
유기 염기와의 염으로서는, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸글루카민 또는 리신과의 염이 예시된다.
식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물로서 존재하는 경우가 있다. 「용매화물」이란, 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 용매의 분자가 배위된 것이며, 수화물도 포함된다. 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물이 바람직하고, 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올화물, 디메틸술폭시드화물 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1에탄올화물, 혹은 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물의 염산염의 1수화물 또는 염산염의 2수화물 등을 들 수 있다. 공지된 방법에 따라서, 그의 용매화물을 얻을 수 있다.
식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 시스/트랜스 이성체로서 인식되어 할 입체 이성체가 존재하는 경우가 있다. 그 경우, 식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 시스체, 트랜스체, 또는 시스체와 트랜스체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 호변 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 그 경우, 식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 개개의 호변 이성체 또는 호변 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소를 갖는 경우가 있다. 그 경우, 식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 단일 에난티오머, 단일 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물로서 존재하는 경우가 있다.
식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 아트로프 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 그 경우, 식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 개개의 아트로프 이성체 또는 아트로프 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 상기 이성체를 발생시키는 구조 상의 특징을 동시에 복수 포함하는 경우가 있다. 또한, 식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 상기 이성체를 모든 비율로 포함할 수 있다.
본 명세서에 입체 화학을 특정하지 않고 표기한 식, 화학 구조 혹은 화합물명은, 달리 주석 등의 언급이 없는 한 존재할 수 있는 상기 이성체 모두를 포함한다.
디아스테레오머 혼합물은 크로마토그래피나 결정화 등의 관용되고 있는 방법에 의해 각각의 디아스테레오머로 분리할 수 있다. 또한, 입체 화학적으로 단일인 출발 물질을 사용함으로써, 또는 입체 선택적인 반응을 사용하는 합성 방법에 의해 각각의 디아스테레오머를 만들 수도 있다.
에난티오머의 혼합물로부터 각각의 단일 에난티오머로의 분리는 당분야에서 잘 알려져진 방법으로 행할 수 있다.
예를 들어 에난티오머의 혼합물과, 실질적으로 순수한 에난티오머이며 키랄 보조제(chiral auxiliary)로서 알려져 있는 화합물을 반응시켜 형성시킨 디아스테레오머 혼합물로부터, 분별 결정화나 크로마토그래피와 같은 표준적인 방법으로 이성체 비율을 높이거나 혹은 실질적으로 순수한 단일 디아스테레오머를 분리할 수 있다. 분리된 디아스테레오머를, 부가된 키랄 보조제를 개열로 제거함으로써, 목적으로 하는 에난티오머로 변환할 수 있다.
또한, 당분야에서 잘 알려진 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피법에 의해, 에난티오머의 혼합물을 직접 분리할 수도 있다. 혹은, 어느 쪽이든 한쪽의 에난티오머를, 실질적으로 순수한 광학 활성 출발 원료를 사용함으로써, 또는 프로키랄(prochiral) 중간체에 대하여 키랄 보조제나 비대칭 촉매를 사용한 입체 선택적 합성(비대칭 유도)을 행함으로써 얻을 수도 있다.
절대 입체 배치는 결정성의 생성물 또는 중간체의 X선 결정 해석에 의해 결정할 수 있다. 그 때, 필요에 따라서는 입체 배치가 기지인 비대칭 중심을 갖는 시약으로 유도화된 결정성의 생성물 또는 중간체를 사용해도 된다.
식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은 동위체 원소(2H, 3H, 14C, 35S 등)로 표지 되어 있어도 된다.
식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실질적으로 정제된, 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 80％ 이상의 순도에 정제된, 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 의약 조성물은 의약 제제의 기술 분야에 있어서 공지된 방법에 따라서, 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 적어도 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 등과 적절히 적량 혼합 등 함으로써 제조해도 된다. 해당 의약 조성물 중의 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 함량은 제형, 투여량 등에 따라서 다르지만, 예를 들어 조성물 전체의 0.1 내지 100중량％이다.
식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제형에는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 혹은 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.
「제약상 허용되는 담체」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등 및 반고형 제재에 있어서의 기제, 유화제, 습윤제, 안정제, 안정화제, 분산제, 가소제, pH 조절제, 흡수 촉진제, 겔화제, 방부제, 충전제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라서, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 사용해도 된다.
「부형제」로서는, 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「붕괴제」로서는, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
「결합제」로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「유동화제」로서는, 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.
「활택제」로서는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.
「용제」로서는, 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.
「용해 보조제」로서는, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「현탁화제」로서는, 염화벤잘코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.
「등장화제」로서는, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 들 수 있다.
「완충제」로서는, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「무통화제」로서는, 벤질알코올 등을 들 수 있다.
「기제」로서는, 물, 동식물유(올리브유, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 피마자유 등), 저급 알코올류(에탄올, 프로판올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 페놀 등), 고급 지방산 및 그의 에스테르, 왁스류, 고급 알코올, 다가 알코올, 탄화수소류(백색 바셀린, 유동 파라핀, 파라핀 등), 친수 바셀린, 정제 라놀린, 흡수 연고, 가수 라놀린, 친수 연고, 전분, 풀루란, 아라비아검, 트라가칸트검, 젤라틴, 덱스트란, 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 합성 고분자(카르복시비닐 중합체, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등), 프로필렌글리콜, 마크로골(마크로골 200 내지 600 등), 및 그들의 2종 이상의 조합을 들 수 있다.
「보존제」로서는, 파라옥시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.
「항산화제」로서는, 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.
「착색제」로서는, 식용 색소(식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로틴 등을 들 수 있다.
「감미제」로서는, 사카린나트륨, 글리시리진산2칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 인간 이외의 포유 동물(마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등) 및 인간에 대해서도, 경구적 또는 비경구적(국소, 직장, 정맥 투여, 근육 내, 피하 등)으로 투여할 수 있다. 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라서 다르지만, 예를 들어 성인 환자에게 경구 투여하는 경우의 투여량은, 유효 성분인 식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물로서 1일당 통상 약 0.01mg 내지 1g의 범위이다. 이들 양을 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 PDHK 저해 작용을 갖는 점에서, PDHK 활성의 조절에 의해 개선을 기대할 수 있는 각종 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. PDHK 활성의 조절에 의해 개선을 기대할 수 있는 각종 질환 또는 상태로서는, 예를 들어 당뇨병(1형 당뇨병, 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 백내장), 심부전(급성 심부전, 만성 심부전), 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암, 폐고혈압증(폐동맥성 폐고혈압증), 알츠하이머병 등의 질환을 들 수 있다.
「PDHK를 저해하는」이란, PDHK의 기능을 저해함으로써 그의 활성을 소실 혹은 감약시키는 것을 의미하고, 예를 들어 후술하는 시험예 1의 조건에 기초하여 PDHK의 기능을 저해하는 것을 의미한다. 「PDHK를 저해한다」로서 바람직하게는 「인간 PDHK를 저해한다」이다. 또한 「PDHK를 저해한다」로서 바람직하게는 「PDHK1 및 PDHK2를 저해한다」이다.
「PDHK 저해제」란, PDHK에 결합하여 PDHK의 기능을 저해하는 물질을 의미한다. 「PDHK 저해제」로서 바람직하게는 「인간 PDHK 저해제」이다. 또한 「PDHK 저해제」로서 바람직하게는 「PDHK1 및 2의 저해제」이다.
본 명세서에 있어서 「치료」란, 증상의 개선, 중증화의 방지, 관해의 유지, 재연의 방지, 나아가 재발의 방지도 포함한다.
본 명세서에 있어서 「예방」이란, 증상의 발병을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명의 의약 조성물을 의약 분야에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로, 하나 또는 복수의 다른 약제(이하, 병용 약제라고도 함)와 조합하여 사용(이하, 병용이라고도 함)할 수 있다.
식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 약제 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여 배합제로서 투여해도 되고, 양쪽 제제를 동시에 또는 일정한 간격을 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물 및 병용 약제를 포함하는 키트인 것을 특징으로 하는 의약으로서 사용해도 된다. 병용 약제의 투여량은 임상상 사용되고 있는 투여량에 준하면 되고, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트, 투여 시간, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 병용 약제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 약제와 병용 약제가 조합되어 있으면 된다.
병용 약제로서는, 예를 들어 당뇨병(1형 당뇨병, 2형 당뇨병), 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 백내장), 심부전(급성 심부전, 만성 심부전), 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암, 폐고혈압증, 또는 알츠하이머병의 치료제 및/또는 예방제 등을 들 수 있고, 이들 중 1제 내지 복수제와 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 조합하여 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 본 발명의 화합물, 방법, 사용 및 조성물의 바람직한 형태 및 선택지의 제시는, 이들이 조합 가능하며 모순이 없는 한 당해 바람직한 양태 및 선택지 조합의 제시도 포함한다.
식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 이하에 설명한다. 그러나, 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은, 이들 제조 방법으로 한정되는 것은 아니다.
각 공정에서 얻어지는 화합물은 필요에 따라서 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등의 공지된 방법으로 단리 또는 정제할 수 있지만, 경우에 따라서는 단리 또는 정제하지 않고 다음 공정으로 진행해도 된다. 각 공정에서 행하는 반응이 무수 반응인 경우에는, 아르곤이나 질소 등의 불활성 가스 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다.
[제조 방법 1]
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염은 이하의 반응식으로 나타나는 제조 방법 1에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00037
공정 1-1
tert-부틸 (S)-(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트(화합물 A1)의 아미노기의 벤질화에 의해 tert-부틸 (S)-(1-(벤질아미노)프로판-2-일)카르바메이트(화합물 A2)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A1을 용매 중, 실온 내지 80℃에서 벤즈알데히드와 반응시킨 후, 빙냉 하에서 환원제와 반응시킴으로써 화합물 A2를 얻을 수 있다. 또한, 화합물 A1을 벤즈알데히드와 반응시킨 후, 백금 촉매의 존재 하, 실온에서 수소 분위기 하에 접촉 환원함으로써도 화합물 A2를 얻을 수 있다.
환원제로서는, 수소화붕소나트륨을 들 수 있다.
백금 촉매로서는, 백금 탄소(platinum on carbon)를 들 수 있다.
용매로서는, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 톨루엔을 들 수 있다.
공정 1-2
화합물 A2와 2-클로로아세틸클로라이드를 반응시킴으로써 tert-부틸 (S)-(1-(N-벤질-2-클로로아세트아미드)프로판-2-일)카르바메이트(화합물 A3)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A2를 용매 중, 염기의 존재 하, 빙냉 내지 실온에서 2-클로로아세틸클로라이드와 반응시킴으로써 화합물 A3을 얻을 수 있다.
염기로서는, 탄산수소나트륨 및 트리에틸아민을 들 수 있다.
용매로서는, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 및 톨루엔을 들 수 있다.
공정 1-3
화합물 A3의 분자 내 환화 반응에 의해 tert-부틸 (S)-4-벤질-2-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트(화합물 A4)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A3을 용매 중, 빙냉 내지 실온에서 염기로 처리함으로써 화합물 A4를 얻을 수 있다.
염기로서는, 수소화나트륨 및 칼륨tert-부톡시드를 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 시클로펜틸메틸에테르를 들 수 있다.
공정 1-4
화합물 A4와 벤질클로로메틸에테르의 알킬화에 의해 tert-부틸 (2S,6S)-4-벤질-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(화합물 A5)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A4를 용매 중, 염기의 존재 하, -78℃ 내지 -40℃에서 벤질클로로메틸에테르와 반응시킴으로써 화합물 A5를 얻을 수 있다.
염기로서는, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드를 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르를 들 수 있다.
화합물 A4의 2위치의 메틸기가 입체 장애가 되고, 디아스테레오 선택적으로 반응이 진행된다. 이 반응 기구로부터, 화합물 A5의 입체 배치를 추정할 수 있다.
공정 1-5
화합물 A5의 tert-부톡시카르보닐기를 제거함으로써 (3S,5S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-5-메틸피페라진-2-온(화합물 A6)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A5를 용매 중, 빙냉 내지 실온에서 산으로 처리함으로써 화합물 A6을 얻을 수 있다.
산으로서는, 염산 및 트리플루오로아세트산을 들 수 있다.
용매로서는, 아세트산에틸, 클로로포름, 메탄올 및 1,4-디옥산을 들 수 있다.
공정 1-6
화합물 A6의 옥소기를 환원으로 제거함으로써 (3R,5S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-5-메틸피페라진(화합물 A7)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A6을 용매 중, 40℃ 내지 70℃에서 환원제와 반응시킴으로써 화합물 A7을 얻을 수 있다.
환원제로서는, 수소화알루미늄리튬, 수소화이소부틸알루미늄, 보란 및 알란을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르를 들 수 있다.
공정 1-7
화합물 A7과 염화아세톡시아세틸의 아실화에 의해 2-((2R,6S)-4-벤질-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸아세테이트(화합물 A8)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A7을 용매 중, 염기의 존재 하, 빙냉 내지 실온에서 염화아세톡시아세틸과 반응시킴으로써, 화합물 A8을 얻을 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민 및 탄산수소나트륨을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 및 톨루엔을 들 수 있다.
공정 1-8
화합물 A8의 2개의 벤질기의 제거, 계속하여 피페라진환의 질소 보호에 의해 tert-부틸 (3R,5S)-4-(2-아세톡시아세틸)-3-(히드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-카르복실레이트(화합물 A9)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A8을 용매 중, 수소 분위기 하, 팔라듐 촉매 및 2탄산디-tert-부틸의 존재 하, 실온에서 접촉 환원함으로써 화합물 A9를 얻을 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 수산화팔라듐 탄소(palladium hydroxide on carbon)를 들 수 있다.
용매로서는, 에탄올, 메탄올 및 아세트산에틸을 들 수 있다.
공정 1-9
화합물 A9의 히드록시기 산화에 의해, tert-부틸 (3R,5S)-4-(2-아세톡시아세틸)-3-포르밀-5-메틸피페라진-1-카르복실레이트(화합물 A10)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A9를 용매 중, 빙냉 내지 실온에서 산화제와 반응시킴으로써 화합물 A10을 얻을 수 있다.
산화제로서는, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(TEMPO) 및 디아세톡시요오드벤젠의 조합, 삼산화황피리딘 착체 그리고 데스·마틴 퍼요오디난을 들 수 있다.
용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 디메틸술폭시드를 들 수 있다.
공정 1-10
화합물 A10과 암모니아 시약을 사용한 환화 반응에 의해 tert-부틸 (S)-3-(1-아세톡시메틸)-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(화합물 A11)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A10과 암모니아 시약을 용매 중, 70℃ 내지 110℃에서 가열함으로써 화합물 A11을 얻을 수 있다.
암모니아 시약으로서는, 아세트산암모늄을 들 수 있다.
용매로서는, 아세트산, 톨루엔 및 시클로펜틸메틸에테르를 들 수 있다.
공정 1-11
화합물 A11의 아세틸기의 제거에 의해 tert-부틸 (S)-3-(1-히드록시메틸)-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(화합물 A12)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A11을 용매 중, 빙냉 내지 실온에서 염기로 처리함으로써 화합물 A12를 얻을 수 있다.
염기로서는, 탄산칼륨 및 수산화나트륨을 들 수 있다.
용매로서는, 메탄올 및 테트라히드로푸란 그리고 이들과 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
공정 1-12
화합물 A12의 히드록시기의 산화에 의해 tert-부틸 (S)-3-포르밀-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(화합물 A13)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A12를 용매 중, 실온 내지 80℃에서 산화제와 반응시킴으로써 화합물 A13을 얻을 수 있다.
산화제로서는, 이산화망간 및 데스·마틴 퍼요오디난을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란 및 클로로포름을 들 수 있다.
공정 1-13
화합물 A13과 메틸마그네슘할라이드의 반응에 의해 tert-부틸 (5S)-3-(1-히드록시에틸)-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(화합물 A14)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A13을 용매 중, 빙냉 하 내지 실온에서 메틸마그네슘할라이드와 반응시킴으로써 화합물 A14를 얻을 수 있다.
메틸마그네슘할라이드로서는, 브롬화메틸마그네슘을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르를 들 수 있다.
공정 1-14
화합물 A14의 히드록시기의 산화에 의해 tert-부틸 (S)-3-아세틸-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(화합물 A15)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A14를 용매 중, 실온 내지 90℃에서 산화제와 반응시킴으로써 화합물 A15를 얻을 수 있다.
산화제로서는, 이산화망간 및 데스·마틴 퍼요오디난을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란 및 클로로포름을 들 수 있다.
공정 1-15
화합물 A15와 (트리플루오로메틸)트리메틸실란의 반응에 의해 tert-부틸 (S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(화합물 A16)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A15를 용매 중, 첨가제의 존재 하, 빙냉 하 내지 실온에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란과 반응시킴으로써 화합물 A16을 얻을 수 있다.
첨가제로서는, 불화테트라-n-부틸암모늄, 아세트산리튬, 탄산칼륨 및 불화세슘을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 메탄올을 들 수 있다.
화합물 A15의 5위치의 메틸기가 입체 장애가 되고, 디아스테레오 선택적으로 반응이 진행된다. 이 반응 기구로부터, 화합물 A16의 입체 배치를 추정할 수 있다.
공정 1-16
화합물 A16의 tert-부톡시카르보닐기를 산으로 제거함으로써, (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A16을 용매 중, 빙냉 하 내지 실온에서 염산으로 처리함으로써, (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(화합물 A17)을 얻을 수 있다.
산으로서는, 염산 및 트리플루오로아세트산을 들 수 있다.
용매로서는, 클로로포름, 1,4-디옥산, 메탄올 및 아세트산에틸을 들 수 있다.
화합물 A17을 알칼리로 처리함으로써, 유리체를 얻을 수도 있다.
[제조 방법 2]
식 [I]의 화합물은, 이하의 반응식으로 나타나는 제조 방법 2에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00038
(식 중, 각 기호는 상기 식 [I]과 동일한 의미이다)
공정 2-1
화합물 A17과 화합물 [31]의 아미드화 반응에 의해 화합물 [I]을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A17을 용매 중, 염기 및 축합제의 존재 하, 빙냉 내지 실온에서 화합물 [31]과 반응시킴으로써 화합물 [I]을 얻을 수 있다.
염기로서는, 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민을 들 수 있다.
축합제로서는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC·HCl) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합 그리고 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU)을 들 수 있다.
용매로서는, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 클로로포름을 들 수 있다.
화합물 [31]은 시판품이어도 되고, 또는 시판품을 적절히 당업자에게 주지된 방법으로 변환하여 얻어지는 것이어도 된다.
공정 2-2
화합물 [31]의 카르복시기의 클로로화에 의해 화합물 [32]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [31]을 용매 중, 빙냉 하 내지 60℃에서 클로로화제와 반응시킴으로써 화합물 [32]를 얻을 수 있다. 반응에 첨가제로서 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가해도 된다.
클로로화제로서는, 염화옥살릴 및 염화티오닐을 들 수 있다.
용매로서는, 클로로포름 및 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
공정 2-3
화합물 A17과 화합물 [32]의 아미드화 반응에 의해 화합물 [I]을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 A17을 용매 중, 염기의 존재 하, 빙냉 내지 실온에서 화합물 [32]와 반응시킴으로써 화합물 [I]을 얻을 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민을 들 수 있다.
용매로서는, 클로로포름을 들 수 있다.
[제조 방법 3]
식 [I-a] 또는 식 [II]의 화합물은, 이하의 반응식으로 나타나는 제조 방법 3에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00039
Figure pct00040
(식 중, 각 기호는 상기 식 [I-a] 또는 식 [II]와 동일한 의미이다)
공정 3-A
화합물 [17]과 화합물 [2]의 아미드화 반응에 의해 화합물 [I-a]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [17]을 용매 중, 염기 및 축합제의 존재 하, 빙냉 내지 실온에서 화합물 [2]와 반응시킴으로써 화합물 [I-a]를 얻을 수 있다.
염기로서는, 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민을 들 수 있다.
축합제로서는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC·HCl) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합 그리고 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU)을 들 수 있다.
용매로서는, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 클로로포름을 들 수 있다.
화합물 [17]은 염산염이나 2염산염 등의 염이어도 된다. 화합물 [17]은 나중에 기재된 제조예 1, 12 혹은 13, 또는 당업자에게 주지된 방법에 따라서 얻을 수 있다.
화합물 [2]는 시판품이어도 되고, 또는 시판품을 적절히 당업자에게 주지된 방법으로 변환하여 얻어지는 것이어도 된다.
공정 3-B
화합물 [2]의 카르복시기의 클로로화에 의해 화합물 [3]을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [2]를 용매 중, 빙냉 하 내지 60℃에서 클로로화제와 반응시킴으로써 화합물 [3]을 얻을 수 있다. 반응에 첨가제로서 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가해도 된다.
클로로화제로서는, 염화옥살릴 및 염화티오닐을 들 수 있다.
용매로서는, 클로로포름 및 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
공정 3-C
화합물 [17]과 화합물 [3]의 아미드화 반응에 의해 화합물 [I-a]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [17]을 용매 중, 염기의 존재 하, 빙냉 내지 실온에서 화합물 [3]과 반응시킴으로써 화합물 [I-a]를 얻을 수 있다.
염기로서는, 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민을 들 수 있다.
용매로서는, 디클로로메탄 및 클로로포름을 들 수 있다.
공정 3-D
화합물 [17]과 화합물 [4]의 아미드화 반응에 의해 화합물 [II]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 공정 3-A를 따라서 화합물 [17]과 화합물 [4]를 반응시킴으로써, 화합물 [II]를 얻을 수 있다.
화합물 [4]는 시판품이어도 되고, 또는 시판품을 적절히 당업자에게 주지된 방법으로 변환하여 얻어지는 것이어도 된다.
공정 3-E
화합물 [4]의 카르복시기의 클로로화에 의해 화합물 [5]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 공정 3-B를 따라서 화합물 [4]와 클로로화제를 반응시킴으로써 화합물 [5]를 얻을 수 있다.
공정 3-F
화합물 [17]과 화합물 [5]의 아미드화 반응에 의해 화합물 [II]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 공정 3-C를 따라서 화합물 [17]과 화합물 [5]를 반응시킴으로써, 화합물 [II]를 얻을 수 있다.
제조 방법 3에 있어서, 화합물 [17]이 식:
Figure pct00041
으로 나타나는 화합물 A17일 때, 화합물 A17은 상기 제조 방법 1에 의해 얻을 수 있다.
[제조 방법 4]
제조 방법 3에 있어서, 화합물 [17]이 식:
Figure pct00042
으로 나타나는 화합물 B17일 때, 화합물 B17은 이하의 반응식으로 나타나는 제조 방법 4에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00043
공정 4-A
(S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온(화합물 B1)과 벤즈알데히드의 환화 반응에 의해 (3R,7aS)-3-페닐테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온(화합물 B2)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B1을 용매 중, 산의 존재 하 80℃ 내지 150℃에서 벤즈알데히드와 반응시킴으로써 화합물 B2를 얻을 수 있다.
산으로서는, 파라톨루엔술폰산을 들 수 있다.
용매로서는, 톨루엔 및 벤젠을 들 수 있다.
공정 4-B
화합물 B2의 메틸화에 의해 (3R,6S,7aS)-6-메틸-3-페닐테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온(화합물 B3)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B2를 용매 중, 염기의 존재 하 -78℃ 내지 -50℃에서 메틸화제와 반응시킴으로써, 화합물 B3을 얻을 수 있다.
염기로서는, 리튬디이소프로필아미드 및 리튬비스(트리메틸실릴)아미드를 들 수 있다.
메틸화제로서는, 요오드화메틸을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
공정 4-C
화합물 B3의 이성화에 의해, (3R,6R,7aS)-6-메틸-3-페닐테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온(화합물 B4)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B3을 용매 중, -78℃ 내지 -50℃에서 염기와 반응시켜, -20℃ 내지 10℃에서 물과 반응시킴으로써 화합물 B4를 얻을 수 있다.
염기로서는, 리튬디이소프로필아미드 및 리튬비스(트리메틸실릴)아미드를 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
공정 4-D
화합물 B4의 환원에 의해 ((2S,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(화합물 B5)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B4를 용매 중, 빙냉 하 내지 80℃에서 환원제와 반응시킴으로써 화합물 B5를 얻을 수 있다.
환원제로서는, 수소화알루미늄리튬 및 보란-테트라히드로푸란 착체를 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
공정 4-E
화합물 B5의 히드록시기의 탈리기로의 변환, 계속하여 분자 내 환화, 그 후의 개환 반응에 의해, (3R,5R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-올(화합물 B6)을 얻을 수 있다.
탈리기로의 변환은, 예를 들어 화합물 B5를 -78℃ 내지 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 분자 내 환화는, 예를 들어 상기 반응의 생성물을 용매 중, 염기의 존재 하 50℃ 내지 90℃에서 가열함으로써 행할 수 있다. 개환 반응은, 예를 들어 상기 환화 반응의 생성물을 용매 중, 빙냉 하 내지 실온에서 알칼리와 반응시킴으로써 행할 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민을 들 수 있다.
알칼리로서는, 수산화나트륨을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
공정 4-F
화합물 B6의 히드록시기의 산화에 의해, (R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-온(화합물 B7)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B6을 용매 중, 염기의 존재 하 -78℃ 내지 실온에서 산화제와 반응시킴으로써 화합물 B7을 얻을 수 있다.
산화제로서는, 염화옥살릴 및 디메틸술폭시드의 조합 그리고 삼산화황피리딘 착체 및 디메틸술폭시드의 조합을 들 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민을 들 수 있다.
용매로서는, 디클로로메탄 및 클로로포름을 들 수 있다.
공정 4-G
화합물 B7과 클로로(히드록시이미노)아세트산에틸의 환화 반응에 의해, (4R)-6-벤질-7a-히드록시-4-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복실산에틸에스테르(화합물 B8)를 얻을 수 있다. 예를 들어 용매 중, -78℃ 내지 실온에서 염기로 처리한 화합물 B7과 염기로 처리한 클로로(히드록시이미노)아세트산에틸을 반응시킴으로써 화합물 B8을 얻을 수 있다.
염기로서는, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드를 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
공정 4-H
화합물 B8의 히드록시기의 탈리기로의 변환, 계속하여 이탈 반응에 의해, (R)-6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복실산에틸에스테르(화합물 B9)를 얻을 수 있다. 탈리기가 메실옥시기일 때, 화합물 B8을 용매 중, 염기의 존재 하, 빙냉 하에서 메탄술포닐클로라이드와 반응시킴으로써 화합물 B9를 얻을 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란 및 톨루엔을 들 수 있다.
공정 4-I
화합물 B9의 에스테르의 가수 분해에 의해, (R)-6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복실산(화합물 B10)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B9를 용매 중, 빙냉 하 내지 실온에서 알칼리와 반응시킴으로써 화합물 B10을 얻을 수 있다.
알칼리로서는, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 수산화리튬을 들 수 있다.
용매로서는, 메탄올 및 테트라히드로푸란 그리고 이들과 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
공정 4-J
화합물 B10과 N,O-디메틸히드록실아민의 아미드화 반응에 의해, (R)-6-벤질-N-메톡시-N,4-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복사미드(화합물 B11)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B10을 용매 중, 염기 및 축합제의 존재 하, 빙냉 하 내지 실온에서 N,O-디메틸히드록실아민과 반응시킴으로써 화합물 B11을 얻을 수 있다.
염기로서는, 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민을 들 수 있다.
축합제로서는, HATU를 들 수 있다.
용매로서는, 디메틸포름아미드를 들 수 있다.
공정 4-K
화합물 B11과 메틸마그네슘할라이드의 반응에 의해, (R)-1-(6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-일)에탄-1-온(화합물 B12)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B11을 용매 중, 0℃ 내지 실온에서 메틸마그네슘할라이드와 반응시킴으로써 화합물 B12를 얻을 수 있다.
메틸마그네슘할라이드로서는, 브롬화메틸마그네슘을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르를 들 수 있다.
공정 4-L
화합물 B12와 (트리플루오로메틸)트리메틸실란의 반응에 의해, (R)-2-((R)-6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(화합물 B13)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B12를 용매 중, 첨가제의 존재 하, -78℃ 내지 실온에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란과 반응시킴으로써 화합물 B13을 얻을 수 있다.
첨가제로서는, 불화테트라-n-부틸암모늄, 아세트산리튬, 탄산칼륨 및 불화세슘을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 메탄올을 들 수 있다.
화합물 B12의 4위치의 메틸기가 입체 장애가 되고, 디아스테레오 선택적으로 반응이 진행된다. 이 반응 기구로부터, 화합물 B13의 입체 배치를 추정할 수 있다.
공정 4-M
화합물 B13과 클로로포름산9-플루오레닐메틸의 반응에 의해, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-4-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-4,7-디히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트(화합물 B14)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B13을 용매 중, 빙냉 하 내지 실온에서 클로로포름산9-플루오레닐메틸과 반응시킴으로써 화합물 B14를 얻을 수 있다.
용매로서는, 클로로포름 및 톨루엔을 들 수 있다.
공정 4-N
화합물 B14의 탈보호에 의해, (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-일)프로판-2-올(화합물 B17)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 B14를 용매 중, 빙냉 하 내지 실온에서 2급 아민과 반응시킴으로써 화합물 B17을 얻을 수 있다.
2급 아민으로서는, 디에틸아민 및 피페리딘을 들 수 있다.
용매로서는, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드를 들 수 있다.
[제조 방법 5]
제조 방법 3에 있어서, 화합물 [17]이 식:
Figure pct00044
으로 나타나는 화합물 C17일 때, 화합물 C17은 이하의 반응식으로 나타나는 제조 방법 5에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00045
공정 5-A
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산(화합물 C1)을 카르바진산tert-부틸과 반응시킴으로써, tert-부틸 (R)-2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)히드라진-1-카르복실레이트(화합물 C2)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 C1을 용매 중, 축합제의 존재 하, 빙냉 하 내지 실온에서 카르바진산tert-부틸과 반응시킴으로써 화합물 C2를 얻을 수 있다.
축합제로서는, WSC·HCl및 HOBt의 조합 그리고 HATU를 들 수 있다.
용매로서는, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드를 들 수 있다.
공정 5-B
화합물 C2의 tert-부톡시카르보닐기를 산으로 제거함으로써, (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판히드라지드(화합물 C3)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 C2를 용매 중, 빙냉 하 내지 실온에서 산으로 처리함으로써 화합물 C3을 얻을 수 있다.
산으로서는, 염산 및 트리플루오로아세트산을 들 수 있다.
용매로서는, 클로로포름, 1,4-디옥산, 메탄올 및 아세트산에틸을 들 수 있다.
공정 5-C
tert-부틸 (S)-(1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(화합물 C4)와 글리신메틸에스테르의 환원적 아미노화 반응에 의해, (S)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)글리신메틸에스테르(화합물 C5)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 C4를 용매 중, 염기 및 환원제의 존재 하, 빙냉 하 내지 실온에서 글리신메틸에스테르와 반응시킴으로써 화합물 C5를 얻을 수 있다.
염기로서는, 디이소프로필에틸아민 및 아세트산나트륨을 들 수 있다.
환원제로서는, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드를 들 수 있다.
용매로서는, 클로로포름 및 디클로로메탄을 들 수 있다.
공정 5-D
화합물 C5의 tert-부톡시카르보닐기의 제거, 분자 내 환화 및 아미노기의 보호에 의해, tert-부틸 (S)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트(화합물 C6)를 얻을 수 있다.
tert-부톡시카르보닐기의 제거는 예를 들어 화합물 C5를 용매 중, 빙냉 하 내지 실온에서 산과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 산으로서는, 염산 및 트리플루오로아세트산을 들 수 있다. 용매로서는, 클로로포름, 1,4-디옥산, 메탄올 및 아세트산에틸을 들 수 있다.
분자 내 환화는, 예를 들어 상기 탈보호 반응의 생성물을 용매 중, 염기의 존재 하에 실온 내지 80℃에서 가열함으로써 행할 수 있다. 염기로서는, 아세트산나트륨을 들 수 있다. 용매로서는, 메탄올을 들 수 있다.
아미노기의 보호는 예를 들어 보호기가 tert-부톡시카르보닐기일 때, 상기 환화 반응의 생성물을 용매 중, 염기의 존재 하, 빙냉 내지 실온에서 2탄산디tert-부틸과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 염기로서는, 트리에틸아민을 들 수 있다. 용매로서는, 클로로포름을 들 수 있다.
공정 5-E
화합물 C6의 옥소기를 티옥소기로 변환함으로써, tert-부틸 (S)-3-메틸-5-티옥소피페라진-1-카르복실레이트(화합물 C7)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 C6을 용매 중, 50℃ 내지 80℃에서 황화제와 반응시킴으로써 화합물 C7을 얻을 수 있다.
황화제로서는, 로손 시약을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
공정 5-F
화합물 C7의 메틸화에 의해, tert-부틸 (S)-3-메틸-5-(메틸티오)-3,6-디히드로피라진-1(2H)-카르복실레이트(화합물 C8)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 C7을 용매 중, 빙냉 하 내지 50℃에서 메틸화제와 반응시킴으로써 화합물 C8을 얻을 수 있다.
메틸화제로서는, 요오드화메틸을 들 수 있다.
용매로서는, 아세톤 및 아세토니트릴을 들 수 있다.
화합물 C8은 염으로서 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 C7과 요오드화메틸의 반응에 의해 화합물 C8의 요오드화수소산염을 얻을 수 있다.
공정 5-G
화합물 C3과 화합물 C8의 환화 반응에 의해, tert-부틸 (S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(화합물 C9)를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 C3을 용매 중, 산의 존재 하에서 화합물 C8과 반응시킴으로써 화합물 C9를 얻을 수 있다.
산으로서는, 아세트산을 들 수 있다.
용매로서는, 물 및 이소프로판올 그리고 그들의 혼합 용매를 들 수 있다.
공정 5-H
화합물 C9의 tert-부톡시카르보닐기를 산으로 제거함으로써, (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(화합물 C17)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 C9를 용매 중, 빙냉 하 내지 70℃에서 산으로 처리함으로써 화합물 C17을 얻을 수 있다.
산으로서는, 염산 및 트리플루오로아세트산을 들 수 있다.
용매로서는, 클로로포름, 1,4-디옥산, 메탄올 및 아세트산에틸을 들 수 있다.
화합물 C17을 알칼리로 처리함으로써, 유리체를 얻을 수도 있다.
[제조 방법 6-1]
식 [II]의 화합물이 식:
Figure pct00046
(식 중, R11은 C1-4알킬이며;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이며;
기타 기호는 상기 식 [II]와 동일한 의미이다)
으로 나타나는 화합물 [II-d]일 때, 화합물 [II-d]는 이하의 반응식으로 나타나는 제조 방법 6-1에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00047
(식 중, R13은 C1-4알킬이며;
기타 기호는 상기 식 [II-d]와 동일한 의미이다)
공정 6-1-A
화합물 [6]을 사용한 피라졸환화 반응에 의해 화합물 [7]을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [6]을 용매 중, 염기 및 알코올의 존재 하, 빙냉 내지 50℃에서 옥살산디알킬 R13O2CCO2R13과 반응시킨 후, 산의 존재 하, 빙냉 내지 50℃에서 히드라진과 반응시킴으로써 화합물 [7]을 얻을 수 있다. 옥살산디알킬과의 반응에 의해 발생한 중간체를 단리한 후, 그 중간체와 히드라진의 반응을 행해도 된다.
옥살산디알킬로서는, 옥살산디에틸을 들 수 있다.
염기로서는, 나트륨에톡시드, 수소화나트륨 및 리튬비스(트리메틸실릴)아미드를 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
산으로서는, 아세트산을 들 수 있다.
화합물 [6]은 시판품이어도 되고, 또는 시판품을 적절히 당업자에게 주지된 방법으로 변환하여 얻어지는 것이어도 된다.
공정 6-1-B
화합물 [7]의 피라졸환의 알킬화에 의해, 화합물 [8-d] 및 [8-e]의 혼합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [7]을 용매 중, 염기의 존재 하, 빙냉 내지 실온에서 C1-4알킬할라이드와 반응시킴으로써 화합물 [8-d] 및 [8-e]를 얻을 수 있다.
염기로서는, 수소화나트륨 및 탄산칼륨을 들 수 있다.
용매로서는, 디메틸포름아미드를 들 수 있다.
C1-4알킬할라이드로서는, 요오드화메틸을 들 수 있다.
피라졸환의 알킬기의 위치는 예를 들어 다음 문헌에 개시된 화합물의 NMR 데이터로부터 추정할 수 있다. 문헌[Schmidt, Andreas, et al. "New pyrazolium-carboxylates as structural analogues of the pseudo-cross-conjugated betainic alkaloid Nigellicine." The Journal of Organic Chemistry 68.15 (2003): 5977-5982].
공정 6-1-C
화합물 [8-d]의 에스테르기의 가수 분해에 의해 화합물 [9]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [8-d]를 용매 중, 빙냉 내지 60℃에서 알칼리로 처리함으로써 화합물 [9]를 얻을 수 있다.
알칼리로서는, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 수산화리튬을 들 수 있다.
용매로서는, 메탄올 및 테트라히드로푸란 그리고 이들과 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
공정 6-1-D
제조 방법 3의 화합물 [17]과 화합물 [9]의 아미드화 반응에 의해 화합물 [II-d]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 제조 방법 3의 공정 3-A를 따라서 화합물 [17]과 화합물 [9]를 반응시킴으로써, 화합물 [II-d]를 얻을 수 있다.
[제조 방법 6-2]
제조 방법 6-1의 공정 6-1-B에 의해 얻어진 화합물 [8-e]를 공정 6-1-C 및 공정 6-1-D의 반응에 부침으로써, 식 [II]의 화합물이 식:
Figure pct00048
(식 중, 각 기호는 상기에 있어서의 정의와 동일한 의미이다)
으로 나타나는 구조를 갖는 화합물 [II-e]를 얻을 수 있다.
[제조 방법 7]
식 [II]의 화합물이 식:
Figure pct00049
(식 중, 환 Cy2-a는 (i) 페닐 또는 (ii) 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴이며, 해당 페닐 및 해당 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되고;
기타 각 기호는 상기 식 [II]와 동일한 의미이다)
으로 나타나는 화합물 [II-f]일 때, 화합물 [II-f]는 이하의 반응식으로 나타나는 제조 방법 7에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00050
(식 중, Hal은 클로로, 브로모 또는 요오드이며;
R14는 C1-4알킬이며;
R15는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며, 한쪽의 R15가 다른 쪽의 R15와 결합하여 환을 형성해도 되고;
기타 기호는 상기 식 [II] 또는 [II-f]와 동일한 의미이다)
공정 7-A
화합물 [10]과 화합물 [11]의 스즈키 커플링에 의해 화합물 [12]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [10]을 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하, 실온 내지 70℃에서 화합물 [11]과 반응시킴으로써 화합물 [12]를 얻을 수 있다.
염기로서는, 탄산칼륨 및 인산3칼륨을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)을 들 수 있다.
용매로서는, 디메틸아세트아미드, 톨루엔 및 메탄올을 들 수 있다.
화합물 [10]은 시판품이어도 되고, 또는 시판품을 적절히 당업자에게 주지된 방법으로 변환하여 얻어지는 것이어도 된다.
화합물 [11]은 시판품이어도 되고, 또는 시판품을 적절히 당업자에게 주지된 방법으로 변환하여 얻어지는 것이어도 된다.
공정 7-B
화합물 [12]의 에스테르기의 가수 분해에 의해 화합물 [13]을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [12]를 용매 중, 빙냉 내지 60℃에서 알칼리로 처리함으로써 화합물 [13]을 얻을 수 있다.
알칼리로서는, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 수산화리튬을 들 수 있다.
용매로서는, 메탄올 및 테트라히드로푸란 그리고 이들과 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
공정 7-C
제조 방법 3의 화합물 [17]과 화합물 [13]의 아미드화 반응에 의해 화합물 [II-f]를 얻을 수 있다. 예를 들어, 제조 방법 3의 공정 3-A를 따라서 화합물 [17]과 화합물 [13]을 반응시킴으로써 화합물 [II-f]를 얻을 수 있다.
실시예
다음으로, 본 발명의 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 이하의 제조예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 이들 제조예로 한정되는 것은 아니다.
％는 특별히 언급이 없는 한 중량％를 나타낸다. 혼합 용매에 있어서 나타낸 비는 특별히 언급이 없는 한 용량비를 나타낸다.
실시예 중, 약호는 이하와 같다.
DMSO: 디메틸술폭시드
M: mol/L
N: 규정
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염
1H-NMR의 측정 결과의 표기에는 이하의 약호를 사용한다.
s: 싱글렛(singlet), d: 더블렛(doublet), dd: 더블 더블렛(double doublet), dt: 더블 트리플렛(double triplet), t: 트리플렛(triplet), q: 콰르텟(quartet), dq: 더블 콰르텟(double quartet), m: 멀티플렛(multiplet), brs: 브로드 싱글렛(broad singlet), brm: 브로드 멀티플렛(broad multiplet), J: 커플링 상수(coupling constant), Hz: 헤르츠(Hertz)
1H-NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 DMSO-D6 중, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타내었다.
제조예 1
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염의 합성
제1 공정
tert-부틸 (S)-(1-(벤질아미노)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00051
tert-부틸 (S)-(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트(3.60g) 및 벤즈알데히드(2.64mL)를 에탄올(50mL)에 혼합하였다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(1.51g)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 계속해서 1N 염산을 pH가 9가 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1 내지 클로로포름:메탄올=25:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(4.47g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.01(d, J=6.45Hz, 3H), 1.38(s, 9H), 1.99(brs, 1H), 2.36-2.48(m, 2H), 3.54-3.57(brm, 1H), 3.66(s, 2H), 6.57(brs, 1H), 7.19-7.30(m, 5H)
제2 공정
tert-부틸 (S)-(1-(N-벤질-2-클로로아세트아미드)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00052
tert-부틸 (S)-(1-(벤질아미노)프로판-2-일)카르바메이트(6.75g)를 포화 탄산수소나트륨 수용액(60mL) 및 아세트산에틸(60mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 2-클로로아세틸클로라이드(4.06mL)를 첨가하고, 50분간 교반하였다. 유기층을 분액하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(9.41g)을 조(粗)생성물로서 얻었다.
제3 공정
tert-부틸 (S)-4-벤질-2-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00053
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-(1-(N-벤질-2-클로로아세트아미드)프로판-2-일)카르바메이트의 조생성물(9.4g)을 테트라히드로푸란(45mL) 및 디메틸포름아미드(45mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 60w/w％ 수소화나트륨(2.6g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1 내지 3:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(7.07g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06(d, J=6.70Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 2.92(dd, J=12.25, 1.85Hz, 1H), 3.50(dd, J=12.25, 4.39Hz, 1H), 3.84(d, J=18.50Hz, 1H), 4.34-4.38(m, 3H), 4.83(d, J=14.57Hz, 1H), 7.15-7.34(m, 5H)
제4 공정
tert-부틸 (2S,6S)-4-벤질-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00054
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-4-벤질-2-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트(6.46g)를 테트라히드로푸란(85mL)에 혼합하였다. 아르곤 분위기 하, -78℃에서 이 혼합물에 1.1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드/테트라히드로푸란 용액(21.2mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반한 후, 벤질클로로메틸에테르(7.3mL)를 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 -20℃에서 1N 염산(20mL)을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1 내지 3:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(6.80g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J=6.47Hz, 3H), 1.41(s, 9H), 1.61(t, J=5.90Hz, 1H), 2.77(d, J=12.48Hz, 1H), 3.86-3.91(m, 2H), 4.40(brs, 1H), 4.50-4.53(m, 2H), 4.69(d, J=5.78Hz, 2H), 4.78-4.81(m, 1H), 7.19-7.36(m, 10H)
제5 공정
(3S,5S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-5-메틸피페라진-2-온
Figure pct00055
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (2S,6S)-4-벤질-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(6.80g)를 아세트산에틸(70mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 4N 염산/아세트산에틸 용액(35mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸 내지 아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(4.99g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05(d, J=6.47Hz, 3H), 2.95(dd, J=11.56, 8.79Hz, 1H), 3.07(dd, J=11.68, 3.81Hz, 1H), 3.27-3.29(m, 1H), 3.78-3.95(m, 3H), 4.40(d, J=14.80Hz, 1H), 4.57(q, J=11.71Hz, 2H), 4.74(d, J=14.57Hz, 1H), 7.15-7.36(m, 10H)
제6 공정
(3R,5S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-5-메틸피페라진
Figure pct00056
수소화알루미늄리튬(1.75g)을 테트라히드로푸란(100mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 앞선 공정에서 얻어진 (3S,5S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-5-메틸피페라진-2-온(4.99g)의 테트라히드로푸란(60mL) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 물(1.75mL), 4N 수산화나트륨 수용액(1.75mL) 및 물(5.25mL)을 순차로 적하하였다. 반응 혼합물에 황산나트륨을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(6.31g)을 조생성물로서 얻었다.
제7 공정
2-((2R,6S)-4-벤질-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트
Figure pct00057
앞선 공정에서 얻어진 (3R,5S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-5-메틸피페라진의 조생성물(6.3g), 테트라히드로푸란(50mL) 및 트리에틸아민(4.3mL)을 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 염화아세톡시아세틸(1.82mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 적하하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1 내지 3:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(5.71g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.43(d, J=6.36Hz, 3H), 2.16(s, 3H), 2.19(brs, 1H), 2.61-2.63(m, 3H), 3.40(d, J=13.20Hz, 1H), 3.56(d, J=13.20Hz, 1H), 3.70-3.78(m, 4H), 4.50(dd, J=21.64, 11.86Hz, 2H), 4.71(d, J=14.18Hz, 1H), 4.80(d, J=14.43Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 10H)
제8 공정
tert-부틸 (3R,5S)-4-(2-아세톡시아세틸)-3-(히드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00058
앞선 공정에서 얻어진 2-((2R,6S)-4-벤질-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트(5.71g), 에탄올(60mL) 및 2탄산디-tert-부틸(3.35g)을 혼합하였다. 이 혼합물에 20w/w％ 수산화팔라듐 탄소(2.9g)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1 내지 헥산:아세톤=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(4.40g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.35(d, J=10.64Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 2.18(s, 3H), 2.83(brs, 1H), 3.35-3.41(m, 1H), 3.55(dd, J=13.69, 3.91Hz, 1H), 3.74-3.79(m, 4H), 4.11-4.13(m, 2H), 4.72-4.75(m, 2H)
제9 공정
tert-부틸 (3R,5S)-4-(2-아세톡시아세틸)-3-포르밀-5-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00059
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (3R,5S)-4-(2-아세톡시아세틸)-3-(히드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-카르복실레이트(4.40g)를 클로로포름(44mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 데스·마틴 퍼요오디난(7.4g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(4.97g)을 조생성물로서 얻었다.
제10 공정
tert-부틸 (S)-3-(1-아세톡시메틸)-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트
Figure pct00060
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (3R,5S)-4-(2-아세톡시아세틸)-3-포르밀-5-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 조생성물(4.97g), 아세트산(53mL) 및 아세트산암모늄(4.11g)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔으로 공비하였다. 얻어진 잔사에, 빙냉 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1 내지 헥산:아세톤=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.98g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.38(d, J=6.70Hz, 3H), 1.49(s, 9H), 2.08(s, 3H), 3.26, (brs, 1H), 4.26-4.45(m, 3H), 5.09-5.17(m, 3H), 6.83(s, 1H)
제11 공정
tert-부틸 (S)-3-(1-히드록시메틸)-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트
Figure pct00061
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-(1-아세톡시메틸)-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(2.98g)를 메탄올(30mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 탄산칼륨(0.133g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세톤=1:2 내지 클로로포름:메탄올=15:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.60g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.43(d, J=6.47Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 3.15-3.39(m, 1H), 4.13-4.20(m, 2H), 4.53(brs, 1H), 4.61(s, 2H), 4.81-5.13(m, 1H), 6.67(s, 1H)
제12 공정
tert-부틸 (S)-3-포르밀-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트
Figure pct00062
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-(1-히드록시메틸)-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(2.40g)를 테트라히드로푸란(40mL)에 혼합하였다. 이 혼합물에, 실온에서 이산화망간(3.0g)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 반 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(2.34g)을 조생성물로서 얻었다.
제13 공정
tert-부틸 (5S)-3-(1-히드록시에틸)-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트
Figure pct00063
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-포르밀-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트의 조생성물(2.34g)을 테트라히드로푸란(30mL)에 혼합하였다. 아르곤 분위기 하, 이 혼합물에 0℃에서 3.0M 브롬화메틸마그네슘/디에틸에테르 용액(4.1mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉 하에서 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 클로로포름:메탄올=20:1로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1 내지 클로로포름:메탄올=15:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.40g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.44(d, J=6.24Hz, 3H), 1.49(s, 9H), 1.63(d, J=4.62Hz, 3H), 3.12-3.36(m, 1H), 4.02-4.73(m, 3H), 4.77-5.07(m, 2H), 6.74(s, 1H)
제14 공정
tert-부틸 (S)-3-아세틸-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트
Figure pct00064
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (5S)-3-(1-히드록시에틸)-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(2.40g) 및 이산화망간(2.4g)을 테트라히드로푸란(35mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1 내지 2:3)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.84g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.40(d, J=6.36Hz, 3H), 1.53(s, 9H), 2.65(s, 3H), 3.25-3.27(m, 1H), 4.10-4.30(m, 2H), 5.05-5.21(m, 2H), 6.99(s, 1H)
제15 공정
tert-부틸 (S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트
Figure pct00065
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-아세틸-5-메틸-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(1.84g) 및 불화세슘(0.15g)을 테트라히드로푸란(25mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(1.95mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 메탄올(8mL) 및 1.5M 탄산칼륨 수용액(13mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 분액하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸:헥산=1:2를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(1.65g)을 얻었다. 키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간은 13.4분이며, 이 때의 광학 순도는 >99.9％였다. 키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IC 4.6mmφ×250mm
칼럼 온도; 40℃
이동상; 헥산:에탄올=19:1
유속; 0.5mL/min
검출; UV(220nm)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.41(d, J=6.60Hz, 3H), 1.53(s, 9H), 1.94(s, 3H), 3.23(dd, J=37.78, 13.08Hz, 1H), 3.47(d, J=22.99Hz, 1H), 4.10(dd, J=43.53, 17.06Hz, 1H), 4.51(d, J=16.14Hz, 1H), 4.75(t, J=17.85Hz, 1H), 4.98(brs, 1H), 6.85(s, 1H)
제16 공정
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염
Figure pct00066
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(1.60g)를 메탄올(6mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 4N 염산/아세트산에틸 용액(11.8mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 디에틸에테르를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(1.49g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.56(d, J=7.63Hz, 3H), 1.86(s, 3H), 3.28(brs, 1H), 3.56(d, J=13.18Hz, 1H), 4.38-4.44(m, 2H), 5.19(brs, 1H), 7.25(s, 1H), 7.77(brs, 1H), 9.86(brs, 1H), 10.49(brs, 1H)
제조예 2
(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논(실시예 3의 화합물)의 합성
제1 공정
2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르보닐클로라이드
Figure pct00067
2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산(6.4mg)을 클로로포름(0.5mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 염화옥살릴(15.2μL) 및 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
제2 공정
(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논
Figure pct00068
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(13.3mg) 및 앞선 공정에서 얻어진 2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르보닐클로라이드의 조생성물을 클로로포름(0.5mL)에 혼합하였다. 이 혼합물에, 실온에서 트리에틸아민(15.2μL)을 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 소량의 메탄올을 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 박층 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(13.9mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.41-1.50(m, 3H), 1.96-1.97(m, 3H), 3.12-3.65(m, 7H), 3.99-5.08(m, 4H), 6.91(s, 1H), 7.16-7.21(m, 4H)
제조예 3
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴(실시예 4의 화합물) 및 그의 염 및 그들의 수화물, 그리고 1-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-1H-인다졸-6-카르보니트릴(실시예 5의 화합물)의 합성
제1 공정
6-시아노-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르 및 6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00069
6-시아노-2H-인다졸-3-카르복실산(100mg) 및 탄산칼륨(220mg)을 디메틸포름아미드(3mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 요오드화메틸(82.5μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:1)로 정제함으로써, 저극성 화합물로서 6-시아노-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르(42.9mg)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ4.05(s, 3H), 4.55(s, 3H), 7.41(dd, J=8.79, 0.92Hz, 1H), 8.11(d, J=8.79Hz, 1H), 8.18(s, 1H)
또한, 고극성 화합물로서 6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르(46.1mg)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ4.05(s, 3H), 4.22(s, 3H), 7.53(d, J=8.55Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 8.34(d, J=8.32Hz, 1H)
각 이성체의 구조 결정은 구조 기지의 유사체와 각 이성체의 1H-NMR 스펙트럼을 비교함으로써 행하였다.
제2-1 공정
6-시아노-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00070
앞선 공정에서 얻어진 6-시아노-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르(42.9mg)를 테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(1mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액(150μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(50μL)을 추가하고, 실온에서 30분간 더 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 1N 염산(800μL) 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축함으로써 표제 화합물(37.8mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ4.47(s, 3H), 7.52(dd, J=8.67, 1.27Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.79, 0.92Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 13.96(brs, 1H)
제3-1 공정
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴
Figure pct00071
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(35.4mg) 및 앞선 공정에서 얻어진 6-시아노-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산(21.7mg)을 디메틸포름아미드(1mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(54.9μL) 및 HATU(41.1mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(29.5mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.25-1.47(m, 3H), 1.75(s, 3H), 3.26-3.37(m, 1H), 3.67(brs, 1H), 4.22(s, 3H), 4.76-5.16(m, 3H), 6.62-6.89(m, 1H), 7.03-7.10(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.91(brs, 1H), 8.43(s, 1H)
제4-1 공정
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴염산염2수화물, 염산염, 황산염, 0.5황산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 인산염 및 타르타르산염의 합성
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴(50.0mg)을 tert-부틸알코올(0.5mL) 및 물(0.05mL)에 혼합하였다. 이 혼합물에 농염산(0.023mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴염산염2수화물(36.9mg)을 얻었다. 얻어진 화합물이 1염산염인 것은 이온 크로마토그래피에 의한 염화물 이온의 측정으로부터 추정하였다. 또한, 얻어진 화합물이 2수화물인 것은 TG-DTA(열중량·시차 열분석)에 있어서 온도 상승 시에 유리체에 대하여 2 당량의 물에 상당하는 중량의 감소가 측정된 것, 및 분말 X선 회절법에 의한 결정 구조 해석의 결과로부터 추정하였다.
마찬가지로 하여, 앞선 공정에서 얻어진 2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴을 통상법에 따라서 처리함으로써, 염산염, 황산염, 0.5황산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 인산염 및 타르타르산염을 각각 얻었다.
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴염산염2수화물
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.34-1.55(m, 3H), 1.91(s, 3H), 3.51-3.79(m, 1H), 4.24(s, 3H), 4.68-5.29(m, 4H), 7.30-7.45(m, 2H), 7.89-7.91(m, 2H), 8.45(s, 1H)
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴염산염
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.34-1.55(m, 3H), 1.92(s, 3H), 3.48-3.78(m, 1H), 4.24(s, 3H), 4.70-4.89(m, 2H), 5.09-5.19(m, 2H), 7.22-7.45(m, 2H), 7.89-7.91(m, 2H), 8.45(s, 1H)
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴황산염
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.33-1.55(m, 3H), 1.89(s, 3H), 3.50-3.79(m, 2H), 4.24(s, 3H), 4.85-4.89(m, 1H), 5.10-5.20(m, 2H), 7.26-7.68(m, 2H), 7.88-7.91(m, 2H), 8.46(s, 1H)
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴0.5황산염
(400MHz, DMSO-d6) 1.29-1.51(m, 3H), 1.84(s, 3H), 3.47-3.75(m, 1H), 4.23(s, 3H), 4.88-5.15(m, 4H), 7.04-7.34(m, 1H), 7.43-7.46(m, 1H), 7.60(brs, 1H), 7.87-7.89(m, 1H), 8.45(s, 1H)
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴파라톨루엔술폰산염
(400MHz, DMSO-d6) 1.33-1.54(m, 3H), 1.88(s, 3H), 2.27(s, 3H), 3.50-3.80(m, 1H), 4.24(s, 3H), 4.90-5.18(m, 4H), 7.10(dd, J=8.44, 0.58Hz, 2H), 7.45-7.47(m, 4H), 8.03-8.31(m, 3H)
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴메탄술폰산염
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.33-1.54(m, 3H), 1.88(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.50-3.78(m, 1H), 4.24(s, 3H), 4.70-4.88(m, 2H), 5.05-5.26(m, 2H), 7.20-7.54(m, 2H), 7.83-7.91(m, 2H), 8.45(s, 1H)
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴인산염
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.26-1.48(m, 3H), 1.76(s, 3H), 3.36-3.65(m, 1H), 4.22(s, 3H), 4.63-4.77(m, 2H), 4.88-5.16(m, 2H), 6.62-6.89(m, 1H), 7.06(brs, 1H), 7.42(s, 1H), 7.89(s, 1H), 8.43(s, 1H)
2-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-2H-인다졸-6-카르보니트릴타르타르산염
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 1.26-1.48(m, 3H), 1.76(s, 3H), 3.40-3.69(m, 1H), 4.22(s, 3H), 4.29(s, 2H), 4.76-5.16(m, 5H), 6.62-6.89(m, 1H), 7.03-7.10(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.89(s, 1H), 8.43(s, 1H), 12.64(brs, 2H)
제2-2 공정
6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00072
제1 공정에서 얻어진 6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르(46.1mg)를 테트라히드로푸란(5mL) 및 메탄올(2mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액(160μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(160μL)을 추가하고, 실온에서 30분간 더 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 1N 염산(1.3mL) 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축함으로써 표제 화합물(41.8mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ4.21(s, 3H), 7.63(dd, J=8.44, 1.27Hz, 1H), 8.21(d, J=8.55Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 13.29(s, 1H)
제3-2 공정
1-메틸-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-1H-인다졸-6-카르보니트릴
Figure pct00073
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(35.4mg) 및 앞선 공정에서 얻어진 6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산(21.7mg)을 디메틸포름아미드(1mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(54.9μL) 및 HATU(41.1mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(32.3mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.42(m, 3H), 1.78(s, 3H), 3.26-3.63(m, 1H), 4.21-4.24(m, 3H), 4.84-5.39(m, 4H), 6.77-6.87(m, 1H), 7.08-7.09(m, 1H), 7.60(d, J=8.52Hz, 1H), 8.22(d, J=8.37Hz, 1H), 8.52-8.54(m, 1H)
제조예 4
(5,6-디플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논 및 (5,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논(실시예 9 및 10의 화합물)의 합성
제1 공정
5,6-디플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르 및 5,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00074
5,6-디플루오로-2H-인다졸-3-카르복실산(500mg) 및 탄산칼륨(1046mg)을 디메틸포름아미드(5mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 요오드화메틸(394μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1 내지 3:2)로 정제함으로써, 저극성의 화합물로서 5,6-디플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르(202mg)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ4.04(s, 3H), 4.48(s, 3H), 7.48(dd, J=10.02, 7.03Hz, 1H), 7.73(dd, J=10.16, 7.77Hz, 1H)
또한, 고극성의 화합물로서 5,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르(259mg)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ4.03(s, 3H), 4.14(s, 3H), 7.24(dd, J=9.42, 6.13Hz, 1H), 7.98(dd, J=9.72, 7.62Hz, 1H)
각 이성체의 구조 결정은 구조 기지의 유사체와 각 이성체의 1H-NMR 스펙트럼을 비교함으로써 행하였다.
제2-1 공정
5,6-디플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00075
앞선 공정에서 얻어진 5,6-디플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산 메틸에스테르(202mg)를 테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(2mL)에 혼합하였다. 실온에서, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액(671μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 1N 염산(1.8mL) 및 물을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(171mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ4.39(s, 3H), 7.79-7.84(m, 2H), 13.88(brs, 1H)
(5,6-디플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논
Figure pct00076
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(70.0mg) 및 앞선 공정에서 얻어진 5,6-디플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산(53.3mg)을 디메틸포름아미드(675μL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(146μL) 및 HATU(96mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 SCX 칼럼 크로마토그래피(메탄올로부터 1N 암모니아/메탄올 용액)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세톤=5:1 내지 1:4)로 정제함으로써, 표제 화합물(69.0mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.24-1.45(m, 3H), 1.75(s, 3H), 3.29-3.35(m, 1H), 3.70(brs, 1H), 4.13(s, 3H), 4.72-5.16(m, 3H), 6.64-6.88(m, 1H), 7.03-7.08(m, 1H), 7.75-7.78(m, 2H)
제2-2 공정
5,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00077
제1 공정에서 얻어진 5,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산메틸에스테르(259mg)를 테트라히드로푸란(4mL) 및 메탄올(4mL)에 혼합하였다. 실온에서, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액(857μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 1N 염산(2.3mL) 및 물을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(238mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ4.12(d, J=6.47Hz, 3H), 7.89(dd, J=10.06, 7.74Hz, 1H), 8.00(dd, J=10.63, 6.70Hz, 1H), 13.18(s, 1H)
제3-2 공정
(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논
Figure pct00078
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(70.0mg) 및 앞선 공정에서 얻어진 5,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산(53.3mg)을 디메틸포름아미드(675μL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(146μL) 및 HATU(96mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 SCX 칼럼 크로마토그래피(메탄올로부터 1N 암모니아/메탄올 용액)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세톤=5:1 내지 1:4)로 정제함으로써, 표제 화합물(78.2mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.35-1.39(m, 3H), 1.77(s, 3H), 3.25-3.57(m, 1H), 4.11-4.14(m, 3H), 4.90-5.35(m, 4H), 6.77-6.84(m, 1H), 7.06-7.07(m, 1H), 7.95-7.99(m, 2H)
제조예 5
(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논(실시예 11의 화합물)의 합성
Figure pct00079
2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산(55.0mg), 디이소프로필에틸아민(146μL) 및 HATU(96.0mg)를 디메틸포름아미드(1mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(70.0mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세톤=9:1 내지 1:4)로 정제함으로써, 표제 화합물(80.7mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.26-1.40(m, 3H), 1.75(s, 3H), 3.15-5.04(m, 5H), 6.65-6.84(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.50(d, J=8.09Hz, 1H), 7.57(brs, 1H)
제조예 6
6-(1-메틸-5-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-1H-피라졸-3-일)니코티노니트릴(실시예 73의 화합물)의 합성
제1 공정
6-아세틸니코티노니트릴
Figure pct00080
2-클로로-5-시아노피리딘(1.5g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(760mg)를 톨루엔(15mL)에 혼합하였다. 아르곤 분위기 하, 실온에서 이 혼합물에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(4.4mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 6N 염산(4mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 4N 수산화나트륨 수용액(4mL), 계속하여 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, pH를 9로 하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 불화칼륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1 내지 3:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.3g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ2.73(s, 3H), 8.09-8.14(m, 2H), 8.94(s, 1H)
제2 공정
에틸 3-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00081
앞선 공정에서 얻어진 6-아세틸니코티노니트릴(731mg)을 테트라히드로푸란(7mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 옥살산디에틸(812μL), 에탄올(29.2μL) 및 60w/w％ 수소화나트륨(220mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 히드라진1수화물(267μL) 및 아세트산(630μL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(182mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.43(t, J=7.17Hz, 3H), 4.44(q, J=7.08Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.98-8.03(m, 2H), 8.88(d, J=1.49Hz, 1H)
제3 공정
3-(5-시아노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르
Figure pct00082
앞선 공정에서 얻어진 에틸 3-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(182mg)를 디메틸포름아미드(2mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 60w/w％ 수소화나트륨(36mg) 및 요오드화메틸(140μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 아세트산(51.5μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1 내지 3:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(86.2mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.39(t, J=7.17Hz, 3H), 4.26(s, 3H), 4.37(q, J=7.17Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.95-8.07(m, 2H), 8.86(d, J=2.08Hz, 1H)
제4 공정
3-(5-시아노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
Figure pct00083
앞선 공정에서 얻어진 3-(5-시아노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르(86.2mg)를 테트라히드로푸란(1.6mL) 및 물(0.4mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 수산화리튬1수화물(16.9mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 1N 염산(403μL) 및 물(10mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써 표제 화합물(70.5mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ4.19(d, J=0.60Hz, 3H), 7.39(s, 1H), 8.09(d, J=8.37Hz, 1H), 8.34(dd, J=8.37, 2.09Hz, 1H), 9.04-9.54(m, 1H), 13.64(brs, 1H)
제5 공정
6-(1-메틸-5-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-1H-피라졸-3-일)니코티노니트릴
Figure pct00084
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(60.0mg) 및 앞선 공정에서 얻어진 3-(5-시아노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(41.1mg)을 디메틸포름아미드(0.5mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(91.4μL) 및 HATU(68.4mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸:헥산=1:1을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(70.9mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.32, 1.42(d, J=6.47, 3H), 1.76(s, 3H), 3.21-3.68(m, 1H), 3.97-5.09(m, 7H), 6.72-7.36(m, 3H), 8.09(d, J=8.20Hz, 1H), 8.33(dd, J=8.20, 1.85Hz, 1H), 9.02(s, 1H)
제조예 7
(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논(실시예 16의 화합물) 및 그의 염산염의 합성
Figure pct00085
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(60mg) 및 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(46.5mg)을 디메틸포름아미드(0.4mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(107μL) 및 HATU(80.2mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 아세트산에틸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(76.2mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.31-1.47(m, 3H), 1.78(s, 3H), 3.19-3.69(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.03-4.56(m, 1H), 4.68-5.16(m, 3H), 6.74, 6.87(s, 1H), 7.01-7.31(m, 4H), 7.82-7.91(m, 2H)
(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논염산염
Figure pct00086
앞선 공정에서 얻어진 (3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논을 통상법에 따라서 처리함으로써, 염산염을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.43-1.50(m, 3H), 1.93(s, 3H), 3.37-3.74(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.13-5.30(m, 4H), 7.00-7.54(m, 4H), 7.84-8.00(m, 3H)
제조예 8
4-(1-시클로프로필-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(실시예 53의 화합물)의 합성
제1 공정
(Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-엔산에틸에스테르
Figure pct00087
4-아세틸벤조니트릴(1.00g) 및 옥살산디에틸(1.21mL)을 아세토니트릴(8mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 나트륨tert-부톡시드(1.32g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 2회 세정하였다. 빙냉 하, 수층에 1N 염산을 pH가 4 정도가 될 때까지 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(1.02g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.41(t, J=7.17Hz, 4H), 4.40(q, J=7.17Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 7.78-7.80(m, 2H), 8.06-8.08(m, 2H)
제2 공정
5-(4-시아노페닐)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실산에틸에스테르
Figure pct00088
앞선 공정에서 얻어진 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-엔산에틸에스테르(400mg) 및 시클로프로필히드라진염산염(177mg)을 에탄올(8mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 후, 60℃에서 6시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 시클로프로필히드라진염산염(177mg)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1) 및 박층 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(213mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.04-1.05(m, 2H), 1.20-1.20(m, 2H), 1.38(t, J=7.05Hz, 3H), 3.60-3.64(m, 1H), 4.40(q, J=7.17Hz, 3H), 6.91(s, 1H), 7.70-7.71(m, 2H), 7.76-7.77(m, 2H)
제3 공정
5-(4-시아노페닐)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00089
앞선 공정에서 얻어진 5-(4-시아노페닐)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실산에틸에스테르(38.5mg)를 테트라히드로푸란(400μL) 및 메탄올(400μL)에 혼합하였다. 빙냉 하에서, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액(137μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 6N 염산(46μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물(43.9mg)을 조생성물로서 얻었다.
제4 공정
4-(1-시클로프로필-3-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
Figure pct00090
앞선 공정에서 얻어진 5-(4-시아노페닐)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실산(43.9mg)을 디메틸포름아미드(0.4mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(88.4μL), HATU(51.9mg) 및 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(48.8mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(55.9mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.98-1.24(m, 4H), 1.46-1.47(m, 3H), 1.95(s, 3H), 3.26-3.66(m, 2H), 3.98-5.61(m, 5H), 6.81-6.90(m, 1H), 7.67-7.80(m, 4H)
제조예 9
4-(4-클로로-1-메틸-5-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(실시예 40의 화합물)의 합성
제1 공정
3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르
Figure pct00091
(Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-엔산에틸에스테르(600mg) 및 히드라진1수화물(119μL)을 에탄올(9mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 아세트산(140μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후, 50℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 에탄올 및 헥산을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(462mg)을 얻었다.
제2 공정
3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르
Figure pct00092
앞선 공정에서 얻어진 3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르(241mg)를 디메틸포름아미드(2.5mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 60w/w％ 수소화나트륨(44mg) 및 요오드화메틸(187μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:7)로 정제함으로써, 표제 화합물(201mg)을 얻었다.
제3 공정
4-클로로-3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르
Figure pct00093
앞선 공정에서 얻어진 3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르(50.0mg)를 아세토니트릴(750μL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 N-클로로숙신이미드(52.3mg) 및 트리플루오로아세트산(33.0μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 클로로포름(750μL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반한 후, 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(61.8mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.45(t, J=7.03Hz, 3H), 4.21(s, 3H), 4.45(q, J=7.17Hz, 2H), 7.72(d, J=8.67Hz, 2H), 8.05(d, J=8.97Hz, 2H)
제4 공정
4-클로로-3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
Figure pct00094
앞선 공정에서 얻어진 4-클로로-3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르(38.5mg)를 테트라히드로푸란(400μL) 및 메탄올(400μL)에 혼합하였다. 빙냉 하에서, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액(137μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 6N 염산(46μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물(49.3mg)을 조생성물로서 얻었다.
제5 공정
4-(4-클로로-1-메틸-5-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴
Figure pct00095
앞선 공정에서 얻어진 4-클로로-3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산의 조생성물(42.1mg)을 디메틸포름아미드(400μL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(86.5μL), HATU(51.9mg) 및 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(48.8mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=12:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(46.4mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.33-1.57(m, 3H), 1.94(s, 3H), 3.38-3.96(m, 6H), 4.61-5.29(m, 3H), 6.80, 6.94(s, 1H), 7.71(d, J=8.55Hz, 2H), 8.03(d, J=8.32Hz, 2H)
제조예 10
(2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논(실시예 48의 화합물) 및 그의 염산염의 합성
제1 공정
2-(4-플루오로페닐)이소니코티노일클로라이드
Figure pct00096
2-(4-플루오로페닐)이소니코틴산(34mg)을 클로로포름(1.2mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 염화옥살릴(26μL) 및 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(1mL)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
제2 공정
(2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논
Figure pct00097
앞선 공정에서 얻어진 2-(4-플루오로페닐)이소니코티노일클로라이드의 조생성물을 클로로포름(1.0mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(39mg) 및 트리에틸아민(67μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(14.3mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.28-1.46(m, 3H), 1.75(s, 3H), 3.19-5.11(m, 5H), 6.65-6.87(m, 1H), 7.03-7.09(m, 1H), 7.29-7.35(m, 2H), 7.37-7.43(m, 1H), 8.01-8.02(m, 1H), 8.18-8.21(m, 2H), 8.75-8.76(m, 1H)
제3 공정
(2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논염산염
Figure pct00098
앞선 공정에서 얻어진 (2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메타논을 통상법에 따라서 처리함으로써, 염산염을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.41, 1.55(d, J=6.47Hz, 3H), 1.97(s, 3H), 3.34-5.28(m, 5H), 7.31-7.66(m, 4H), 8.03, 8.10(s, 1H), 8.18-8.26(m, 3H), 8.79-8.80(m, 1H)
제조예 11
4-(5-플루오로-4-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)피리딘-2-일)벤조니트릴(실시예 68의 화합물)의 합성
제1 공정
2-브로모-5-플루오로이소니코틴산메틸에스테르
Figure pct00099
2-브로모-5-플루오로이소니코틴산(1.1g)을 톨루엔(15mL) 및 메탄올(5mL)에 혼합하였다. 이 혼합물에, 실온에서 2M 트리메틸실릴디아조메탄/헥산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(1.17g)을 조생성물로서 얻었다.
제2 공정
2-(4-시아노페닐)-5-플루오로이소니코틴산메틸에스테르
Figure pct00100
앞선 공정에서 얻어진 2-브로모-5-플루오로이소니코틴산메틸에스테르의 조생성물(234mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(229mg), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(14mg) 및 탄산칼륨(415mg)을 톨루엔(3mL) 및 메탄올(2mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, pH를 7로 하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1 내지 5:1)로 정제하였다. 용출액을 농축하고, 얻어진 잔사에 헥산을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(152mg)을 얻었다.
제3 공정
2-(4-시아노페닐)-5-플루오로이소니코틴산
Figure pct00101
앞선 공정에서 얻어진 2-(4-시아노페닐)-5-플루오로이소니코틴산메틸에스테르(43mg)를 테트라히드로푸란(1mL) 및 메탄올(0.3mL)에 혼합하였다. 이 혼합물에 실온에서 2N 수산화나트륨 수용액(140μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 6N 염산(47μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
제4 공정
4-(5-플루오로-4-((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐)피리딘-2-일)벤조니트릴
Figure pct00102
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(45mg) 및 앞선 공정에서 얻어진 2-(4-시아노페닐)-5-플루오로이소니코틴산의 조생성물을 디메틸포름아미드(1mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(96μL) 및 HATU(64mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 아세트산에틸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(59.4mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.29-1.44(m, 3H), 1.75(s, 3H), 3.23-5.12(m, 5H), 6.64-6.88(m, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.96-7.99(m, 2H), 8.25-8.32(m, 3H), 8.85-8.86(m, 1H)
제조예 12
(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)((R)-4-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-4,7-디히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-6(5H)-일)메타논(실시예 111의 화합물)의 합성
제1 공정
(3R,7aS)-3-페닐테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온
Figure pct00103
(S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온(50g), 벤즈알데히드(69.1g) 및 파라톨루엔술폰산수화물을 톨루엔(300mL)에 혼합하였다. 딘·스타크 관으로 물을 제거하면서, 반응 혼합물을 130℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(45.8g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.92-1.95(m, 1H), 2.33-2.41(m, 1H), 2.52-2.57(m, 1H), 2.80(dt, J=18.34, 8.67Hz, 1H), 3.48(t, J=7.98Hz, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.22(dd, J=7.86, 6.24Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 7.30-7.35(m, 3H), 7.42-7.44(m, 2H)
제2 공정
(3R,6S,7aS)-6-메틸-3-페닐테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온
Figure pct00104
디이소프로필아민(13.2mL)을 테트라히드로푸란(50mL)에 혼합하였다. 이 용액에, 빙냉 하에서 1.6M 노르말부틸리튬/헥산 용액(57.8mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 앞선 공정에서 얻어진 (3R,7aS)-3-페닐테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온(17.4g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후, -78℃에서 요오드화메틸(5.86mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 적하하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(11.3g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 1.23(d, J=6.01Hz, 3H), 1.50-1.53(m, 1H), 2.58-2.62(m, 1H), 2.90-2.97(m, 1H), 3.51(d, J=7.74Hz, 1H), 4.08(s, 1H), 4.22(dd, J=8.21, 6.36Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 7.31-7.35(m, 3H), 7.42-7.44(m, 2H)
제3 공정
(3R,6R,7aS)-6-메틸-3-페닐테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온
Figure pct00105
2.0M 리튬디이소프로필아미드/테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 용액(97.9mL)을 테트라히드로푸란(180mL)에 혼합하였다. -78℃에서, 이 혼합물에 (3R,6S,7aS)-6-메틸-3-페닐테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온(30.4g)의 테트라히드로푸란(120mL) 용액을 적하하였다. -78℃에서 30분간 교반한 후, 테트라히드로푸란/물(60mL/30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 물(200mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축시킴으로써, 표제 화합물(34.8g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.34(d, J=7.40Hz, 3H), 1.94-2.01(m, 1H), 2.15-2.22(m, 1H), 2.70-2.74(m, 1H), 3.41(t, J=8.32Hz, 1H), 4.08(s, 1H), 4.21(t, J=7.17Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.43-7.44(m, 2H)
제4 공정
((2S,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-2-일)메탄올
Figure pct00106
2.5M 수소화알루미늄리튬/테트라히드로푸란 용액(73.6mL)에, 빙냉 하에서 앞선 공정에서 얻어진 (3R,6R,7aS)-6-메틸-3-페닐테트라히드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온의 조생성물(30.8g)의 테트라히드로푸란(110mL) 용액을 적하하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉 하에서 물(7mL), 4N 수산화나트륨 수용액(7mL) 및 물(21mL)을 천천히 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 황산나트륨을 첨가하고, 실온에서 철야 정치하였다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 고체를 아세트산에틸(100mL) 및 테트라히드로푸란(400mL)으로 순차로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물(32.5g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 0.94(d, J=6.47Hz, 3H), 1.50-1.55(m, 1H), 1.94-1.98(m, 2H), 2.10-2.12(m, 1H), 2.80(s, 1H), 3.01(dd, J=7.51, 3.76Hz, 1H), 3.34-3.37(m, 2H), 3.61(dd, J=10.75, 3.35Hz, 1H), 3.92(d, J=12.95Hz, 1H), 7.15-7.32(m, 5H)
제5 공정
(3R,5R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-올
Figure pct00107
앞선 공정에서 얻어진 ((2S,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-2-일)메탄올의 조생성물(32.5g)을 테트라히드로푸란(200mL)에 혼합하였다. 이 혼합물에, -78℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(23.6mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에, -78℃에서 트리에틸아민(78.9mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 실온에서 2N 수산화나트륨 수용액(234mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(25.4g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.82(d, J=6.70Hz, 3H), 0.99-1.06(m, 1H), 1.81-1.84(m, 1H), 1.96-2.00(m, 1H), 2.09(dd, J=11.21, 1.50Hz, 1H), 2.77(dt, J=11.02, 2.02Hz, 1H), 2.83-2.85(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.85(brs, 1H), 7.22-7.32(m, 5H)
제6 공정
(R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-온
Figure pct00108
앞선 공정에서 얻어진 (3R,5R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-올(25.2g), 트리에틸아민(49.8g) 및 디메틸술폭시드(48.0g)를 클로로포름(180mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물에, 빙냉 하에서 삼산화황피리딘 착체(43.1g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 물(150mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(20.6g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(d, J=6.24Hz, 3H), 1.95(dd, J=15.14, 9.83Hz, 1H), 2.08-2.16(m, 2H), 2.44-2.49(m, 1H), 2.76(d, J=14.33Hz, 1H), 2.85-2.86(m, 1H), 3.15(dt, J=14.33, 1.50Hz, 1H), 3.57(d, J=5.45Hz, 2H), 7.23-7.33(m, 5H)
제7 공정
(4R)-6-벤질-7a-히드록시-4-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복실산에틸에스테르
Figure pct00109
2-클로로-2-(히드록시이미노)아세트산에틸(16.4g)을 테트라히드로푸란(150mL)에 혼합하였다. 이 용액에, -78℃에서 1.1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드/테트라히드로푸란 용액(108mL)을 적하하고, 니트릴옥사이드 용액을 조제하였다. 다른 반응 용기에, 1.1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드/테트라히드로푸란 용액(90.0mL)을 첨가하였다. 이 용액에 -78℃에서, 앞선 공정에서 얻어진 (R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-온(18.3g)의 테트라히드로푸란(140mL) 용액을 적하하였다. 이 반응 혼합물을 캐뉼라를 통해 -78℃로 냉각시킨 상기 니트릴옥사이드 용액에 적하하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 1시간 반에 걸쳐 10℃까지 승온시켰다. 반응 혼합물에 -20℃에서 2N 염산(150mL)을 적하하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, pH를 약 8로 조정하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(22.4g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.09(d, J=6.70Hz, 3H), 1.37(t, J=7.17Hz, 3H), 1.59-1.66(m, 1H), 1.79(t, J=11.44Hz, 1H), 2.37-2.40(brm, 1H), 2.71-2.76(m, 3H), 3.33(dd, J=12.60, 1.50Hz, 1H), 3.58-3.63(m, 2H), 4.36(ddd, J=14.28, 7.11, 1.10Hz, 2H), 7.23-7.31(m, 5H)
제8 공정
(R)-6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복실산에틸에스테르
Figure pct00110
앞선 공정에서 얻어진 (4R)-6-벤질-7a-히드록시-4-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복실산에틸에스테르(22.4g) 및 트리에틸아민(39.2mL)을 테트라히드로푸란(200mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 메탄술포닐클로라이드(10.9mL)를 적하하고, 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(19.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.26(d, J=6.70Hz, 3H), 1.40(t, J=7.17Hz, 3H), 2.61(m, 2H), 3.03(brs, 1H), 3.40(d, J=15.72Hz, 1H), 3.71-3.77(m, 3H), 4.42(q, J=7.09Hz, 2H), 7.27-7.34(m, 5H)
제9 공정
(R)-6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00111
앞선 공정에서 얻어진 (R)-6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복실산에틸에스테르(19.0g)를 테트라히드로푸란(95mL) 및 메탄올(95mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액(44.9mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 6N 염산(15.0mL)을 적하하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
제10 공정
(R)-6-벤질-N-메톡시-N,4-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00112
앞선 공정에서 얻어진 (R)-6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복실산의 조생성물, N,O-디메틸히드록실아민염산염(9.39g)을 디메틸포름아미드(190mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(33.5mL) 및 HATU(29.3g)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(19.3g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.70Hz, 3H), 2.39(dd, J=11.56, 6.01Hz, 1H), 2.78(dd, J=11.79, 4.62Hz, 1H), 2.99(brs, 1H), 3.37(brs, 3H), 3.55-3.63(m, 2H), 3.70-3.73(m, 5H), 7.29-7.32(m, 5H)
제11 공정
(R)-1-(6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-일)에탄-1-온
Figure pct00113
앞선 공정에서 얻어진 (R)-6-벤질-N-메톡시-N,4-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복사미드(19.3g)를 테트라히드로푸란(100mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 3.0M 브롬화메틸마그네슘/디에틸에테르 용액(30.6mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(100mL)을 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(15.7g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=5.66Hz, 3H), 2.54-2.65(m, 2H), 2.54(s, 3H), 3.03(d, J=6.47Hz, 1H), 3.39(d, J=15.26Hz, 1H), 3.68-3.77(m, 3H), 7.26-7.39(m, 5H)
제12 공정
(R)-2-((R)-6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00114
앞선 공정에서 얻어진 (R)-1-(6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-일)에탄-1-온(15.5g)을 테트라히드로푸란(150mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 불화세슘(1.71g)을 첨가하고, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(12.5mL)을 적하하였다. 이 반응 혼합물을 빙냉 하에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 메탄올(150mL), 탄산칼륨(11.7g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(10.3g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.30(d, J=6.94Hz, 3H), 1.83(s, 3H), 2.52(dd, J=11.56, 3.70Hz, 1H), 2.67(dd, J=11.68, 2.66Hz, 1H), 2.84(s, 1H), 2.89(brs, 1H), 3.28(d, J=15.72Hz, 1H), 3.72(dd, J=15.95, 13.18Hz, 2H), 3.83(d, J=15.49Hz, 1H), 7.25-7.37(m, 5H)
제13 공정
(9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-4-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-4,7-디히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
Figure pct00115
앞선 공정에서 얻어진 (R)-2-((R)-6-벤질-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(10.3g)을 클로로포름(150mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 클로로포름산9-플루오레닐메틸(9.3g)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(9.9g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96, 1.12(m, 3H), 1.84(s, 3H), 2.80-2.98(m, 3H), 3.84-4.15(m, 3H), 4.55-4.58(m, 2H), 4.81-5.05(m, 1H), 7.33-7.37(m, 4H), 7.56(d, J=7.40Hz, 2H), 7.76(d, J=7.40Hz, 2H)
제14 공정
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00116
앞선 공정에서 얻어진 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-4-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-4,7-디히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트(9.9g)를 아세토니트릴(200mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디에틸아민(32.3mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 메탄올로 공비하였다. 얻어진 잔사를 SCX 칼럼 크로마토그래피(메탄올 내지 1N 암모니아/메탄올 용액)로 정제하고, 추가로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸(10mL) 및 헥산(10mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(3.91g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.88Hz, 3H), 1.86(s, 3H), 2.91-2.93(m, 3H), 3.93-4.01(m, 2H)
제15 공정
(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)((R)-4-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-4,7-디히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-6(5H)-일)메타논
Figure pct00117
앞선 공정에서 얻어진 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로이소옥사졸로[5,4-c]피리딘-3-일)프로판-2-올(90mg) 및 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실산(61mg)을 디메틸포름아미드(675μL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(87μL) 및 HATU(151mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름 및 디에틸에테르를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(119mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ0.68-0.72(m, 2H), 0.90-0.97(m, 2H), 1.11-1.17(m, 3H), 1.71(s, 3H), 1.88-1.95(m, 1H), 2.95-3.10(m, 1.5H), 3.34-3.46(m, 0.5H), 4.24-4.54(m, 1H), 4.61-4.97(m, 1H), 5.18-5.30(m, 0.5H), 5.76-5.91(m, 0.5H), 6.22-6.35(m, 1H), 7.09(s, 1H), 13.01(s, 1H)
제조예 13
((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메타논(실시예 122의 화합물)의 합성
제1 공정
tert-부틸 (R)-2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00118
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산(4.74g), 카르바진산tert-부틸(5.55g) 및 1-히드록시벤조트리아졸1수화물을 아세토니트릴(50mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2.75g)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 감압 농축하였다. 아세트산에틸 및 0.5N 염산을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(9.18g)을 조생성물로서 얻었다.
제2 공정
(R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판히드라지드
Figure pct00119
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (R)-2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)히드라진-1-카르복실레이트의 조생성물(4.74g)을 아세트산에틸(40mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 4N 염산/아세트산에틸 용액(40mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1 내지 9:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(4.10g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.45(s, 3H), 4.34(brs, 2H), 6.85(brs, 1H), 9.30(brs, 1H)
제3 공정
(S)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)글리신메틸에스테르
Figure pct00120
tert-부틸 (S)-(1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(5.2g) 및 글리신메틸에스테르염산염(7.53g)을 클로로포름(100mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 디이소프로필에틸아민(7.75mL) 및 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(9.93g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1 내지 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(8.44g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ0.99(d, J=6.60Hz, 3H), 1.37(s, 9H), 1.95(brs, 1H), 2.39-2.48(m, 2H), 3.48(brs, 1H), 3.61-3.62(m, 4H), 6.56(brs, 1H)
제4 공정
tert-부틸 (S)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00121
앞선 공정에서 얻어진 (S)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)글리신메틸에스테르(8.4g)를 메탄올(80mL)에 혼합하였다. 이 혼합물에, 실온에서 4N 염산/1,4-디옥산 용액(23mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에, 메탄올(90mL) 및 아세트산나트륨(7.4g)을 첨가하고, 70℃에서 4시간 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 톨루엔으로 공비하고, 얻어진 잔사에 클로로포름(100mL), 트리에틸아민(5.0mL) 및 2탄산디-tert-부틸을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1 내지 아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸(8mL) 및 헥산(35mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과 취출함으로써, 표제 화합물(3.13g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.04(d, J=6.47Hz, 3H), 1.39(s, 9H), 3.00(brs, 1H), 3.43(brs, 1H), 3.61(brs, 1H), 3.75-3.83(m, 2H), 8.03(brs, 1H)
제5 공정
tert-부틸 (S)-3-메틸-5-티옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00122
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복실레이트(3.1g) 및 로손 시약(4.14g)을 테트라히드로푸란(50mL)에 혼합하였다. 이 혼합물을 75℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1 내지 3:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.69g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.26(d, J=6.47Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 2.98(brs, 1H), 3.65(brs, 1H), 3.99(brs, 1H), 4.34(d, J=19.88Hz, 1H), 4.67(d, J=20.11Hz, 1H), 8.25(brs, 1H)
제6 공정
tert-부틸 (S)-3-메틸-5-(메틸티오)-3,6-디히드로피라진-1(2H)-카르복실레이트요오드화수소산염
Figure pct00123
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-메틸-5-티옥소피페라진-1-카르복실레이트(2.68g)를 아세톤(50mL)에 혼합하였다. 이 혼합물에 요오드메탄(3.63mL)을 첨가하고, 45℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.23(d, J=6.47Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.62(s, 3H), 3.26(brs, 1H), 3.67(dd, J=13.41, 4.16Hz, 1H), 3.87-3.89(m, 1H), 4.52(brs, 2H)
제7 공정
tert-부틸 (S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트
Figure pct00124
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-3-메틸-5-(메틸티오)-3,6-디히드로피라진-1(2H)-카르복실레이트요오드화수소산염의 조생성물 및 제2 공정에서 얻어진 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판히드라지드(2.01g)를 2-프로판올(80mL) 및 물(15mL)에 혼합하였다. 이 혼합물에 아세트산(1.33mL)을 첨가하고, 100℃에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:9 내지 아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 고체에 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(1.30g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.32(d, J=5.78Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 1.82(s, 3H), 3.12-3.30(m, 1H), 4.05(d, J=38.15Hz, 1H), 4.44(dd, J=43.70, 17.11Hz, 1H), 4.80(s, 1H), 4.96(d, J=16.88Hz, 1H), 7.42(s, 1H)
제8 공정
(R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염
Figure pct00125
앞선 공정에서 얻어진 tert-부틸 (S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(1.3g)를 메탄올(2mL) 및 아세트산에틸(2mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 4N 염산/아세트산에틸 용액(5.0mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간, 추가로 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올, 아세트산에틸 및 디에틸에테르를 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(1.08g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.60(d, J=6.70Hz, 3H), 1.84(s, 3H), 3.42(dd, J=14.10, 6.94Hz, 1H), 3.57(d, J=12.48Hz, 1H), 4.45(d, J=16.18Hz, 1H), 4.58(d, J=15.95Hz, 1H), 4.97-4.98(m, 1H), 7.64(brs, 2H), 9.93(brs, 1H), 10.81(brs, 1H)
제9 공정
((S)-5-메틸-3-((R)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메타논
Figure pct00126
앞선 공정에서 얻어진 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-((S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)프로판-2-올2염산염(39mg) 및 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카르복실산(29.1mg)을 디메틸포름아미드(0.6mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 이 혼합물에 디이소프로필에틸아민(83μL) 및 HATU(55mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1 내지 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(41.7mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.34-1.46(m, 3H), 1.83(s, 3H), 3.26-3.38(m, 0.5H), 3.64-3.77(m, 0.5H), 3.91(s, 3H), 4.10-4.22(m, 0.5H), 4.60-4.75(m, 1H), 4.85-5.06(m, 1.5H), 5.18-5.32(m, 1H), 6.93-7.02(m, 0.5H), 7.19-7.27(m, 0.5H), 7.32(tt, J=7.40, 1.46Hz, 1H), 7.42(t, J=7.63Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.80-7.86(m, 2H)
상기 제조 방법 1 내지 제조 방법 6 및 제조예 1 내지 13과 마찬가지의 방법에 의해, 또한 필요에 따라서 기타 공지된 방법을 사용함으로써, 실시예 1 내지 123의 화합물을 얻었다. 이하의 표에 실시예 화합물의 구조식 및 물성 데이터를 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pct00127
[표 1-2]
Figure pct00128
[표 1-3]
Figure pct00129
[표 1-4]
Figure pct00130
[표 1-5]
Figure pct00131
[표 1-6]
Figure pct00132
[표 1-7]
Figure pct00133
[표 1-8]
Figure pct00134
[표 1-9]
Figure pct00135
[표 1-10]
Figure pct00136
[표 1-11]
Figure pct00137
[표 1-12]
Figure pct00138
[표 1-13]
Figure pct00139
[표 1-14]
Figure pct00140
[표 1-15]
Figure pct00141
[표 1-16]
Figure pct00142
[표 1-17]
Figure pct00143
[표 1-18]
Figure pct00144
[표 1-19]
Figure pct00145
[표 1-20]
Figure pct00146
[표 1-21]
Figure pct00147
[표 1-22]
Figure pct00148
시험예 1: 인비트로에 있어서의 PDHK 활성 저해 작용
PDHK 활성 저해 작용은 피검 화합물 존재 하에서 PDHK 반응을 행하고, 그 후, 잔존한 PDH 활성을 측정함으로써 간접적으로 평가하였다.
(PDHK1 활성 저해 작용)
인간 PDHK1(hPDHK1, NCBI Reference Database Accession number NM_002610.3)의 경우, 이 단백질을 코딩하는 1.3kbp 프래그먼트를 폴리메라아제 연쇄 반응(PCR)에 의해 인간 간 cDNA로부터 단리하였다. PCR에서 N 말단에 FLAG-Tag 서열을 부가한 개변 hPDHK1 cDNA를 제작하고, pET-17b 벡터(Merck MGaA, 형식 번호69663-3)의 NdeI/EcoRI 사이트에 연결시켰다. 재조합 구축체를 대장균주 DH5α(TOYOBO사, 형식 번호 DNA-903) 내에 형질 전환하였다. 재조합 클론을 동정하고, 플라스미드 DNA를 단리하고, DNA 서열 분석하였다. 예상 핵산 서열을 갖는 1클론을 발현 작업용으로 선택하였다.
hPDHK1 활성 발현을 위해서, 개변 hPDHK1 cDNA를 포함하는 pET17b 벡터를 대장균주 BL21(DE3)(Merck KGaA, 형식 번호 69450-4) 내에 형질 전환하였다. 대장균을 광학 농도 0.6(600nmol/L)에 도달할 때까지 30℃에서 증식시켰다. 500㎛ol/L 이소프로필-β-티오갈락토피라노시드의 첨가에 의해 단백질 발현을 유도하였다. 대장균을 20℃에서 17 내지 18시간 배양한 후, 원심 분리에 의해 채취하였다.
채취한 대장균을 현탁용 버퍼(20mmol/L N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-2-에탄술폰산-수산화나트륨(HEPES-NaOH), 500mmol/L 염화나트륨, 1％ 에틸렌글리콜, 0.1％ 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(플루로닉 F-68), cOmplete, EDTA-free(pH 8.0))로 재현탁한 후, 마이크로플루이다이저 M-110H(미즈호 고교 가부시키가이샤) 혹은 초음파에 의해 파쇄하였다. 원심 분리로 침전을 제거한 후, 상청을 DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL(MBL사, 형식 번호 3329)에 첨가하였다. 세정용 버퍼(20mmol/L HEPES-NaOH, 500mmol/L 염화나트륨, 1％ 에틸렌글리콜, 0.1％ 플루로닉 F-68(pH 8.0))로 DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL을 세정한 후, 용출용 버퍼 1(20mmol/L HEPES-NaOH, 100μg/mL 펩티드(아미노산 서열 DYKDDDDK)(서열 번호 1), 500mmol/L 염화나트륨, 1％ 에틸렌글리콜, 0.1％ 플루로닉 F-68(pH 8.0))로 결합 단백질을 용출하였다.
FLAG-Tag 부가 단백질을 함유하는 용출 분획을 풀링하고, 한외 여과법에 의해 농축한 후, 겔 여과 칼럼(HiLoad 26/60 Superdex 200(GE 헬스케어사, 형식 번호 17-1070-01))에 첨가하고, 용출용 버퍼 2(20mmol/L HEPES-NaOH, 150mmol/L 염화나트륨, 0.5mmol/L 에틸렌디아민4아세트산(EDTA), 1％ 에틸렌글리콜, 0.1％ 플루로닉 F-68(pH 8.0))로 용출하였다. 용출 분획을 풀링하고, -80℃에서 보존하였다.
어세이 버퍼(50mmol/L 3-모르폴리노프로판술폰산(pH 7.0), 20mmol/L 인산수소2칼륨, 60mmol/L 염화칼륨, 2mmol/L 염화마그네슘, 0.4mmol/L EDTA, 0.2％ 폴록사머, 2mmol/L 디티오트레이톨) 중에 있어서, 0.025U/mL PDH(돼지 심장 PDH 복합체, Sigma사 P7032) 및 0.5μg/mL hPDHK1을 혼합하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하여 PDH/hPDHK1 복합체 용액을 조제하였다. 어세이 버퍼 중에 있어서 0.025U/mL PDH를 혼합하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하여 PDH 용액을 조제하였다.
피검 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)로 희석하였다. PDH/hPDHK1 복합체 용액에 있어서의 PDHK 활성에 대한 피검 화합물의 저해 작용을 측정하기 위해서, 384 구멍 마이크로플레이트(Greiner Bio-One사 781801)에 PDH/hPDHK1 복합체 용액 20μL, 피검 화합물 1.5μL 및 0.353㎛ol/L ATP(어세이 버퍼로 희석) 8.5μL를 첨가하고, 실온에서 45분간 PDHK 반응을 행하였다(피검 화합물 웰). 대조 웰에는 피검 화합물 대신에 DMSO를 1.5μL 첨가하였다. 또한, 블랭크 웰에는 피검 화합물 대신에 DMSO를 1.5μL 첨가하고, PDH/hPDHK1 복합체 용액 대신에 PDH 용액을 첨가하였다. PDH 용액에 내재하는 PDHK 활성에 대한 피검 화합물의 저해 작용을 측정하기 위해서, 블랭크+피검 화합물 웰에는 피검 화합물을 첨가하고, PDH/hPDHK1 복합체 용액 대신에 PDH 용액을 첨가하였다.
계속해서, 기질(5mmol/L 피루브산나트륨, 5mmol/L 코엔자임 A, 12mmol/L NAD, 5mmol/L 티아민피로인산, 어세이 버퍼로 희석)을 10μL 첨가하고, 실온에서 90분간 인큐베이션함으로써 잔존 PDH 활성을 측정하였다.
각 웰에 있어서의 340nm의 흡광도를 마이크로플레이트 리더로 측정함으로써, PDH 반응에 의해 산생되는 NADH를 검출하였다. PDH 반응 전후에서의 흡광도 변화로부터 각 웰에 있어서의 PDH 활성을 산출하였다. 피검 화합물 처치 샘플의 PDH 활성은 식{피검 화합물 웰의 PDH 활성-(블랭크+피검 화합물 웰의 PDH 활성-블랭크 웰의 PDH 활성)}으로부터 산출하였다. 피검 화합물의 hPDHK1 저해율(％)은 식[{(피검 화합물 처치 샘플의 PDH 활성-대조 웰의 PDH 활성)/(블랭크 웰의 PDH 활성-대조 웰의 PDH 활성)}×100]으로부터 산출하였다. IC50값은 피검 화합물 농도 및 hPDHK1 저해율(％)을 기초로 로지스틱 회귀법에 의해 산출하였다.
(PDHK2 활성 저해 작용)
인간 PDHK2(hPDHK2, NCBI Reference Database Accession number NM_002611.4)의 경우, hPDHK2 cDNA 클론(pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia사)을 기초로, PCR에서 N 말단에 FLAG-Tag 서열을 부가한 개변 hPDHK2 cDNA를 제작하고, pET-17b 벡터의 NdeI/EcoRI 사이트에 연결시켰다. 재조합 구축체를 대장균주 DH5α 내에 형질 전환하였다. 재조합 클론을 동정하고, 플라스미드 DNA를 단리하고, DNA 서열 분석하였다. 예상 핵산 서열을 갖는 1클론을 발현 작업용으로 선택하였다.
hPDHK2 활성 발현을 위해서, 개변 hPDHK2 cDNA를 포함하는 pET17b 벡터를 대장균주 BL21(DE3) 내에 형질 전환하였다. 대장균을 광학 농도 0.6(600nmol/L)에 도달할 때까지 30℃에서 증식시켰다. 500㎛ol/L 이소프로필-β-티오갈락토피라노시드의 첨가에 의해 단백질 발현을 유도하였다. 대장균을 20℃에서 17 내지 18시간 배양한 후, 원심 분리에 의해 채취하였다. 채취한 대장균을 현탁용 버퍼(20mmol/L HEPES-NaOH, 500mmol/L 염화나트륨, 1％ 에틸렌글리콜, 0.1％ 플루로닉 F-68(pH 8.0), cOmplete, EDTA-free(pH 8.0))로 재현탁한 후, 마이크로플루이다이저에 의해 파쇄하였다. 원심 분리로 침전을 제거한 후, 상청을 DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL에 첨가하였다. 세정용 버퍼(20mmol/L HEPES-NaOH, 500mmol/L 염화나트륨, 1％ 에틸렌글리콜, 0.1％ 플루로닉 F-68(pH 8.0))로 DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL을 세정한 후, 용출용 버퍼 1(20mmol/L HEPES-NaOH, 100μg/mL 펩티드(아미노산 서열 DYKDDDDK)(서열 번호 1), 500mmol/L 염화나트륨, 1％ 에틸렌글리콜, 0.1％ 플루로닉 F-68(pH 8.0))로 결합 단백질을 용출하였다. FLAG-Tag 부가 단백질을 함유하는 용출 분획을 풀링하고, 한외 여과법에 의해 농축한 후, 겔 여과 칼럼(HiLoad 26/60 Superdex 200)에 첨가하고, 용출용 버퍼 2(20mmol/L HEPES-NaOH, 150mmol/L 염화나트륨, 0.5mmol/L 에틸렌디아민4아세트산(EDTA), 1％ 에틸렌글리콜, 0.1％ 플루로닉 F-68(pH 8.0))로 용출하였다. 용출 분획을 풀링하고, -80℃로 보존하였다.
어세이 버퍼(50mmol/L 3-모르폴리노프로판술폰산(pH 7.0), 20mmol/L 인산수소2칼륨, 60mmol/L 염화칼륨, 2mmol/L 염화마그네슘, 0.4mmol/L EDTA, 0.2％ 폴록사머, 2mmol/L 디티오트레이톨) 중에 있어서, 0.025U/mL PDH 및 0.5μg/mL hPDHK2를 혼합하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하여 PDH/hPDHK2 복합체 용액을 조제하였다. 어세이 버퍼 중에 있어서 0.025U/mL PDH를 혼합하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하여 PDH 용액을 조제하였다.
피검 화합물은 DMSO로 희석하였다. PDH/hPDHK2 복합체 용액에 있어서의 PDHK 활성에 대한 피검 화합물의 저해 작용을 측정하기 위해서, 384 구멍 마이크로플레이트에 PDH/hPDHK2 복합체 용액 20μL, 피검 화합물 1.5μL 및 1.06㎛ol/L ATP(어세이 버퍼로 희석) 8.5μL를 첨가하고, 실온에서 45분간 PDHK 반응을 행하였다(피검 화합물 웰). 대조 웰에는 피검 화합물 대신에 DMSO를 1.5μL 첨가하였다. 또한, 블랭크 웰에는 피검 화합물 대신에 DMSO를 1.5μL 첨가하고, PDH/hPDHK2 복합체 용액 대신에 PDH 용액을 첨가하였다. PDH 용액에 내재하는 PDHK 활성에 대한 피검 화합물의 저해 작용을 측정하기 위해서, 블랭크+피검 화합물 웰에는 피검 화합물을 첨가하고, PDH/hPDHK2 복합체 용액 대신에 PDH 용액을 첨가하였다.
계속해서, 기질(5mmol/L 피루브산나트륨, 5mmol/L 코엔자임 A, 12mmol/L NAD, 5mmol/L 티아민피로인산, 어세이 버퍼로 희석)을 10μL 첨가하고, 실온에서 90분간 인큐베이션함으로써 잔존 PDH 활성을 측정하였다.
각 웰에 있어서의 340nm의 흡광도를 마이크로플레이트 리더로 측정함으로써, PDH 반응에 의해 산생되는 NADH를 검출하였다. PDH 반응 전후에서의 흡광도 변화로부터 각 웰에 있어서의 PDH 활성을 산출하였다. 피검 화합물 처치 샘플의 PDH 활성은 식{피검 화합물 웰의 PDH 활성-(블랭크+피검 화합물 웰의 PDH 활성-블랭크 웰의 PDH 활성)}으로부터 산출하였다. 피검 화합물의 hPDHK2 저해율(％)은 식[{(피검 화합물 처치 샘플의 PDH 활성-대조 웰의 PDH 활성)/(블랭크 웰의 PDH 활성-대조 웰의 PDH 활성)}×100]으로부터 산출하였다. IC50값은 피검 화합물 농도 및 hPDHK2 저해율(％)을 기초로 로지스틱 회귀법에 의해 산출하였다.
결과를 이하의 표에 나타낸다. IC50값을 산출할 수 없었던 것은, 그 어세이에 있어서의 피검 화합물의 최저 농도에서의 저해율을 나타내었다. 예를 들어 실시예 5의 화합물의 경우, 3nmol/L에서 55％의 hPDHK1 저해율을 나타내었다.
[표 2-1]
Figure pct00149
[표 2-2]
Figure pct00150
[표 2-3]
Figure pct00151
[표 2-4]
Figure pct00152
본 발명의 제제예로서, 하기 제제를 들 수 있다. 그러나, 본 발명이 이들 제제예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 캡슐의 제조
1) 실시예 1의 화합물 30mg
2) 미결정 셀룰로오스 10mg
3) 유당 19mg
4) 스테아르산마그네슘 1mg
1), 2), 3) 및 4)를 혼합하여, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2: 정제의 제조
1) 실시예 1의 화합물 10g
2) 유당 50g
3) 옥수수 전분 15g
4) 카르멜로오스칼슘 44g
5) 스테아르산마그네슘 1g
1), 2) 및 3)의 전체량 및 30g의 4)를 물로 반죽하고, 진공 건조 후, 정립(整粒)을 행한다. 이 정립 분말에 14g의 4) 및 1g의 5)를 혼합하고, 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정당 실시예 1의 화합물 10mg을 함유하는 정제 1000정을 얻는다.
제제예 3: 주사제의 제조
1) 실시예 1의 화합물 5mg
2) D-만니톨 5g
3) 증류수 100mL
1) 및 2)를 용해시킨 3)을 주사제용 용기에 충전하여 밀폐한 후, 멸균한다.
식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 PDHK 저해 활성을 갖기 때문에, 당뇨병(1형 당뇨병, 2형 당뇨병 등), 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 백내장 등), 심부전(급성 심부전, 만성 심부전), 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암, 폐고혈압증, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 의약 유효 성분으로서 유용하다.

Claims (35)

  1. 식 [I-a] 혹은 식 [II]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00153

    Figure pct00154

    [식 중,
    점선의 결합은 단결합 또는 이중 결합이며,
    X1은 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자이며,
    X2는 탄소 원자 또는 질소 원자이며,
    R1a는 C1-4알킬 또는 C1-4알킬카르보닐이며,
    R2는 할로겐, 시아노 또는 C1-4알킬이며,
    m은 0 또는 1이며,
    n은 0, 1 또는 2이며, n이 2일 때 각 R2는 동일하거나 또는 달라도 되고,
    A1, A2, A3, A4, A5, A6 및 A7은 각각 탄소 원자, 질소 원자 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되고, A8은 탄소 원자 및 질소 원자로부터 선택되며, 또한 부분 구조식:
    Figure pct00155

    에 포함되는 질소 원자 및 산소 원자의 총수는 0, 1, 2 또는 3이며,
    t는 0 또는 1이며,
    r은 0, 1 또는 2이며, 또한 t와 r의 총합이 1 또는 2이며,
    w는 0 또는 1이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며,
    Cy1은
    (1) (i) C4-6시클로알킬 또는 (ii) 1개의 질소 원자를 갖는, 4 내지 6원의 포화 혹은 부분 포화 헤테로시클릴이며, 해당 C4-6시클로알킬 및 해당 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴은 C1-4알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환되어도 되고, 또는
    (2) (i) 페닐 또는 (ii) 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴이며, 해당 페닐 및 해당 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 카르복시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되고,
    Cy2는
    (1) (i) C3-6시클로알킬 또는 (ii) 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는, 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴이며, 해당 C3-6시클로알킬 및 해당 포화 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시 및 C1-4알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되고, 또는
    (2) (i) 페닐 또는 (ii) 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴이며, 해당 페닐 및 해당 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되고,
    v는 0 또는 1이다].
  2. 제1항에 있어서, X1이 탄소 원자이며, X2가 질소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 [I-a]에 있어서, 부분 구조식:
    Figure pct00156

    (식 중, 각 기호의 정의는 제1항과 동일한 의미이다)
    에 포함되는 질소 원자 및 산소 원자의 총수가 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 [I-b]:
    Figure pct00157

    (식 중, 각 기호의 정의는 제1항과 동일한 의미이다)
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, v가 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, Cy1이 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는, 5 또는 6원의 헤테로아릴이며, 해당 헤테로아릴이 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cy2가
    (1) 할로겐, 히드록시 및 C1-4알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬, 또는
    (2) 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어도 되는 페닐인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 하기 식:
    Figure pct00158

    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 하기 식:
    Figure pct00159

    으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 PDHK 저해제.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 PDHK1 저해제.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 PDHK2 저해제.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 또는 폐고혈압증의 치료 또는 예방제.
  15. 제14항에 있어서, 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인 치료 또는 예방제.
  16. 제14항에 있어서, 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는 치료 또는 예방제.
  17. 제14항에 있어서, 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인 치료 또는 예방제.
  18. 제14항에 있어서, 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인 치료 또는 예방제.
  19. 치료상 유효량의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 PDHK를 저해하는 방법.
  20. 치료상 유효량의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인 방법.
  25. PDHK 저해제를 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  26. 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인 용도.
  28. 제26항에 있어서, 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는 용도.
  29. 제26항에 있어서, 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인 용도.
  30. 제26항에 있어서, 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인 용도.
  31. 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산 혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근 허혈증, 심근 경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 및 폐고혈압증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제31항에 있어서, 당뇨병이 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제31항에 있어서, 당뇨병 합병증이 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 및 백내장으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제31항에 있어서, 심부전이 급성 심부전 또는 만성 심부전인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제31항에 있어서, 폐고혈압증이 폐동맥성 폐고혈압증인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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