CN111655692A - 含氮杂环酰胺化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有PDHK抑制活性并且可用于治疗或预防以下疾病的化合物：糖尿病(I型糖尿病，II型糖尿病等)，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症(糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，白内障等)，心力衰竭(急性心力衰竭，慢性心力衰竭)，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症，肺高压或阿尔茨海默氏病。本发明涉及式[I‑a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

含氮杂环酰胺化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及含氮杂环酰胺化合物及其医药用途。更具体地，本发明涉及具有丙酮酸脱氢酶激酶(以下简称为PDHK)抑制活性的含氮杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐、含有该含氮杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、含有该含氮杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐的治疗剂或预防剂，所述治疗剂或预防剂用于糖尿病(I型糖尿病，II型糖尿病等)，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症(糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，白内障等)，心力衰竭(急性心力衰竭，慢性心力衰竭)，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症，肺高压或阿尔茨海默氏病等。
背景技术
在组织中，对于利用能量的反应，例如生物合成，主动转运，肌肉收缩等，能量通过三磷酸腺苷(ATP)的水解来提供。ATP由产生大量能量的代谢性燃料(例如葡萄糖和游离脂肪酸)的氧化产生。在肌肉等氧化性组织中，ATP主要由进入柠檬酸循环的乙酰辅酶A产生。乙酰辅酶A是通过糖酵解途径使葡萄糖氧化或游离脂肪酸的β氧化而产生的。在控制由葡萄糖产生乙酰辅酶A的过程中起关键作用的酶是丙酮酸脱氢酶(以下简称PDH)。PDH催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH，同时将丙酮酸氧化为乙酰辅酶A和二氧化碳(例如，非专利文献1、2)。
PDH是一种多酶复合物，由三个酶成分(E1、E2和E3)和位于线粒体基质中的一些亚基组成。E1、E2和E3分别负责丙酮酸的脱羧、乙酰辅酶A的产生以及NAD还原为NADH。
具有调节功能的两类酶与PDH结合。一种是PDHK，它是一种对PDH具有特异性的蛋白激酶。其作用是通过磷酸化使PDH复合物的E1α亚基失活。另一种是PDH磷酸酶，它是一种特殊的蛋白质磷酸酶，可通过E1α亚基的去磷酸化来激活PDH。PDH处于活性(去磷酸化)状态的比例取决于激酶活性和磷酸酶活性的平衡。激酶活性由代谢底物的相对浓度调节。例如，激酶活性因NADH/NAD、乙酰辅酶A/CoA和ATP/二磷酸腺苷(ADP)的比例的增加而活化，并受丙酮酸抑制(例如，非专利文献3)。
在哺乳动物的组织中，鉴定出4种PDHK同工酶。特别地，PDHK2在涉及葡萄糖代谢的肝、骨骼肌和脂肪组织等各种组织中表达。此外，由于PDHK2对增加的NADH/NAD或乙酰辅酶A/CoA所导致的活化以及丙酮酸导致的抑制表现出相对高的敏感性，故表明其参与葡萄糖代谢的短期调节(例如，非专利文献4)。
另外，PDHK1在心肌、骨骼肌、胰腺β细胞等中大量表达。此外，由于PDHK1的表达是通过缺血状态下的缺氧诱导因子(HIF)1的活化来诱导的，故表明其参与缺血性疾病和癌性疾病(例如，非专利文献5)。
在诸如胰岛素依赖性(I型)糖尿病，非胰岛素依赖性(II型)糖尿病等疾病中，脂质的氧化被促进，同时葡萄糖利用率降低。葡萄糖利用率的降低是引起高血糖症的因素之一。当I型和II型糖尿病和肥胖症患者的氧化葡萄糖代谢降低时，PDH活性也会降低。这表明PDH活性降低与I型糖尿病和II型糖尿病中的葡萄糖利用率降低有关(例如，非专利文献6、7)。
相反，肝糖异生在I型糖尿病和II型糖尿病中得到增强，这也是导致高血糖症的一个因素。PDH活性降低会增加丙酮酸的浓度，进而增加乳酸作为肝糖异生的底物的利用率。这表明PDH活性降低可能与I型糖尿病和II型糖尿病中的糖异生增强有关(例如，非专利文献8、9)。
当PDH通过抑制PDHK被活化时，认为葡萄糖氧化速率上升。结果，促进了体内葡萄糖的利用并抑制了肝糖异生，从而预期改善了I型糖尿病和II型糖尿病中的高血糖症(例如，非专利文献10、11、12)。
促成糖尿病的另一因素是胰岛素分泌受损，已知其与胰腺β细胞中的PDH活性降低以及PDHK1、2和4的诱导有关(例如，非专利文献13、14)。
另外，已知由糖尿病引起的持续性高血糖症会引起并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病等。硫胺素和α-硫辛酸有助于PDH作为辅酶的活化。硫胺素和α-硫辛酸，或硫胺素衍生物和α-硫辛酸衍生物显示出对糖尿病并发症的治疗有希望的作用。因此，预期PDH的活化可以改善糖尿病并发症(例如，非专利文献15、16)。
在局部缺血的情况下，有限的氧气供应会减少葡萄糖和脂肪酸的氧化，并减少组织中氧化磷酸化所产生的ATP量。在没有足够的氧气的情况下，通过促进厌氧糖酵解来维持ATP水平。结果，乳酸增加并且细胞内pH降低。即使细胞试图通过消耗能量来维持离子的稳态，但异常低的ATP水平和被破坏的细胞渗透压也会导致细胞死亡。另外，在缺血状态下活化的腺苷单磷酸激活激酶通过磷酸化使乙酰辅酶A羧化酶失活。因此，组织中总丙二酰辅酶A的水平下降，肉碱棕榈酰转移酶I活性增加，并且通过允许酰基辅酶A转运至线粒体，脂肪酸氧化优于葡萄糖氧化。与脂肪酸的氧化作用相比，葡萄糖的氧化作用能每分子氧产生更多的ATP。因此，在缺血条件下，当能量代谢通过PDH的活化而成为葡萄糖氧化的主导时，维持ATP水平的能力被认为增强了(例如，非专利文献17)。
另外，由于PDH的活化引起由糖酵解产生的丙酮酸的氧化，并且减少了乳酸的产生，因此认为在缺血组织中净质子负担减少了。因此，通过抑制PDHK来活化PDH有望在缺血性疾病(如心肌缺血)中起保护作用(例如，非专利文献18、19)。
通过抑制PDHK来活化PDH的药物被认为可以减少乳酸的产生，因为它可以促进丙酮酸的代谢。因此，预期这种药物可用于治疗高乳酸血症，例如线粒体疾病、线粒体脑肌病和败血症(例如，非专利文献20)。
在癌细胞中，PDHK1或PDHK2的表达增加。此外，在癌细胞中，线粒体中氧化磷酸化产生的ATP减少，而细胞质中通过厌氧糖酵解产生的ATP增加。预期通过抑制PDHK来活化PDH可以促进线粒体中的氧化磷酸化，并增加活性氧的产生，这将诱导癌细胞的凋亡。因此，通过PDHK抑制来活化PDH可用于治疗癌性疾病(例如，非专利文献21)。
肺高压的特征在于高血压，其归因于肺动脉中由于促进的细胞增殖而引起的局部狭窄。因此，在肺高压中，预期肺动脉细胞中PDH的活化将促进线粒体中的氧化磷酸化，增加活性氧的产生并诱导肺动脉细胞的凋亡。因此，PDHK抑制引起的PDH活化被认为可用于治疗肺高压，例如肺动脉高压(例如，非专利文献22)。
在阿尔茨海默氏病中，大脑中的能量产生和葡萄糖代谢下降，PDH活性也下降。当PDH活性降低时，乙酰辅酶A的产量降低。乙酰辅酶A通过柠檬酸循环在电子传输系统中用于ATP的生产。乙酰辅酶A还是合成乙酰胆碱的原料，乙酰胆碱是一种神经递质。因此，阿尔茨海默氏病中脑PDH活性降低被认为是由于ATP产生减少而导致神经元细胞死亡。此外，据认为抑制胆碱能神经的递质即乙酰胆碱的合成，从而引起记忆等的恶化。预期大脑中PDH的活化可增强阿尔茨海默氏病中的能量产生和乙酰胆碱合成。因此，通过抑制PDHK来活化PDH被认为可用于治疗阿尔茨海默氏病(例如，非专利文献23、24)。
已经表明，二氯乙酸(具有PDH活化作用的药物)为糖尿病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭、高乳酸血症、脑缺血、脑中风、外周动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病、癌性疾病和肺高压的治疗提供了有希望的效果(例如非专利文献10、18、20、22、25、26、27)。
根据前述发现，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防与葡萄糖利用障碍有关的疾病，例如糖尿病(I型糖尿病，II型糖尿病等)，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症(糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，白内障等)。此外，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防因供应至组织的能量底物受限而引起的疾病，例如心力衰竭(急性心力衰竭，慢性心力衰竭)，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血和脑中风。此外，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症，肺高压等。
因此，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防糖尿病(I型糖尿病，II型糖尿病等)，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症(糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，白内障等)，心力衰竭(急性心力衰竭，慢性心力衰竭)，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症，肺高压或阿尔茨海默氏病。
文献列表
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发明内容
本发明如下。
[1]式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002603781730000071
其中，
虚线的键为单键或双键，
X1为碳原子、氮原子或氧原子，
X2为碳原子或氮原子，
R1a是C1-4烷基或C1-4烷基羰基，
R2是卤素、氰基或C1-4烷基，
m是0或1，
n是0、1或2，当n是2时，每个R2相同或不同，
A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自独立地选自碳原子、氮原子和氧原子，A8选自碳原子和氮原子，并且，如下所示的部分结构式中包含的氮原子和氧原子的总数为0、1、2或3：
Figure BDA0002603781730000081
t为0或1，
r为0、1或2，并且，t和r的总和是1或2，
w是0或1，
R3和R4各自独立地为氢或C1-4烷基，
Cy1为：
(1)(i)C4-6环烷基或(ii)具有一个氮原子的4至6元饱和的或部分饱和的杂环基，可选地，所述C4-6环烷基和饱和的或部分饱和的杂环基被1个独立地选自C1-4烷基和氧基(oxo)的取代基取代，或
(2)(i)苯基或(ii)具有1、2或3个杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂原子独立地选自氮原子和氧原子，可选地，苯基和杂芳基被1或2个独立地选自卤素、氰基、羧基、C1-4烷基，卤代C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代，
Cy2为：
(1)(i)C3-6环烷基或(ii)具有1或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的4至6元饱和杂环基，可选地，C3-6环烷基和饱和杂环基被1或2个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，或
(2)(i)苯基或(ii)具有1、2、3或4个氮原子的5元或6元杂芳基，可选地，苯基和杂芳基被1或2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基，C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的取代基取代，并且，
v是0或1。
[2][1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为碳原子，X2为氮原子。
[3][1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式[I-a]中，如下所示的部分结构式中包含的氮原子和氧原子的总数为2：
Figure BDA0002603781730000082
其中，每个符号如[1]所定义。
[4][1]至[3]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式[I-b]的化合物：
Figure BDA0002603781730000091
其中，每个符号如[1]所定义。
[5][1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，v为0。
[6][1]或[5]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Cy1是具有1、2或3个杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂原子独立地选自氮原子和氧原子，可选地，杂芳基被1或2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
[7][1]、[5]和[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Cy2是：
(1)C3-6环烷基，其可选地被1或2个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，或
(2)苯基，其可选地被1或2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的取代基取代。
[8]选自下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002603781730000101
[9]选自下式的化合物：
Figure BDA0002603781730000111
[10]药物组合物，其包含[1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[11]PDHK抑制剂，其包含[1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[12]PDHK1抑制剂，其包含[1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[13]PDHK2抑制剂，其包含[1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[14]一种药剂，其用于治疗或预防糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗死，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症或肺高压，所述药剂包括[1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[15][14]的药剂，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
[16][14]的药剂，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
[17][14]的药剂，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[18][14]的药剂，其中，肺高压是肺动脉高压。
[19]一种抑制PDHK的方法，包括将治疗有效量的[1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物。
[20]一种治疗或预防疾病的方法，所述疾病选自糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压，所述方法包括将治疗有效量的[1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物。
[21][20]的方法，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
[22][20]的方法，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
[23][20]的方法，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[24][20]的方法，其中，肺高压是肺动脉高压。
[25][1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备PDHK抑制剂中的用途。
[26][1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防选自下组的疾病：糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压。
[27][26]的用途，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
[28][26]的用途，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
[29][26]的用途，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[30][26]的用途，其中，肺高压是肺动脉高压。
[31][1]至[9]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防选自以下的疾病：糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压。
[32][31]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
[33][31]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
[34][31]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[35][31]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，肺高压是肺动脉高压。
[36]商业包装，其包含[10]的药物组合物和与所述药物组合物相关的书面材料，所述书面材料说明所述药物组合物可用于治疗或预防选自下组的疾病：糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压。
[37]试剂盒，其包含[10]的药物组合物和与所述药物组合物相关的书面材料，所述书面材料说明所述药物组合物可用于治疗或预防选自下组的疾病：糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压。
[38]式[I]的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002603781730000131
其中，
R1为C1-4烷基，
R2为卤素、氰基或C1-4烷基，
m为0或1，
n为0、1或2，当n为2时，每个R2相同或不同，
A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自独立地选自碳原子、氮原子和氧原子，A8选自碳原子和氮原子，并且，如下所示的部分结构式中包含的氮原子和氧原子的总数为0、1或2：
Figure BDA0002603781730000132
虚线的键为单键或双键，
t为0或1，
u为0或1，并且，t和u的总和是1或2，并且
w为0或1。
[39][38]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，如下所示的部分结构式中包含的氮原子和氧原子的总数为2：
Figure BDA0002603781730000141
其中，每个符号如[38]所定义。
[40][38]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，部分结构式
Figure BDA0002603781730000142
(每个符号如[38]所定义)为式
Figure BDA0002603781730000143
(每个符号如[38]所定义)。
[41]选自下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002603781730000144
[42]药物组合物，其包含[38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[43]PDHK抑制剂，其包含[38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[44]PDHK1抑制剂，其包含[38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[45]PDHK2抑制剂，其包含[38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[46]一种乳酸降低剂，其包含[38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[47]一种药剂，其用于治疗或预防糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗死，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症或肺高压，所述药剂包括[38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[48][47]的药剂，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
[49][47]的药剂，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
[50][47]的药剂，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[51][47]的药剂，其中，肺高压是肺动脉高压。
[52]一种抑制PDHK的方法，包括将治疗有效量的[38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物。
[53]一种治疗或预防疾病的方法，所述疾病选自糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压，所述方法包括将治疗有效量的[38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物。
[54][38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备PDHK抑制剂中的用途。
[55][38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防选自下组的疾病：糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压。
[56][38]至[41]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防选自下组的疾病：糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压。
[57][56]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
[58][56]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
[59][56]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[60][56]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，肺高压是肺动脉高压。
[61]商业包装，其包含[42]的药物组合物和与所述药物组合物相关的书面材料，所述书面材料说明所述药物组合物可用于治疗或预防选自下组的疾病：糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压。
[62]试剂盒，其包含[42]的药物组合物和与所述药物组合物相关的书面材料，所述书面材料说明所述药物组合物可用于治疗或预防选自下组的疾病：糖尿病，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症，心力衰竭，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症和肺高压。
具体实施方式
本发明中使用的术语的定义如下。
在下式[I-a]中：
Figure BDA0002603781730000161
其中，每个符号如上述的式[I-a]所定义，
是指R1a与A1、A2或A3结合，并且R2与A4、A5、A6或A7结合。当n为2时，两个R2可以键合至选自A4、A5、A6和A7的相同原子或可以键合至不同的原子。
部分结构式中的以下波浪线表示结合点：
Figure BDA0002603781730000171
在部分结构式中：
Figure BDA0002603781730000172
其中，每个符号如上述的式[I-a]所定义，
“虚线的键为单键或双键”是指在上述的式中稠合的两个环分别是饱和环、部分饱和环或芳香环。
由式[I-a]中的部分结构式
Figure BDA0002603781730000173
表示的基团的实例包括以下基团：
Figure BDA0002603781730000181
在下式[I]中：
Figure BDA0002603781730000182
其中，每个符号如上述的式[I]所定义，
是指R1与A1、A2或A3结合，并且R2与A4、A5、A6或A7结合。当n为2时，两个R2可以键合至选自A4、A5、A6和A7的相同原子或可以键合至不同的原子。
在部分结构式中：
Figure BDA0002603781730000191
其中，每个符号如上述的式[I]所定义，
“虚线的键为单键或双键”是指在上述的式中稠合的两个环分别是饱和环、部分饱和环或芳香环。
由部分结构式
Figure BDA0002603781730000192
(其中，每个符号如上述的式[I]所定义)表示的基团的实例包括以下基团：
Figure BDA0002603781730000193
在式[II]中，部分结构式为：
Figure BDA0002603781730000194
其中，每个符号如上述的式[II]所定义，表示其中Cy1和Cy2通过单键彼此键合的基团。由部分结构式表示的基团的实例包括以下基团：
Figure BDA0002603781730000201
“卤素”是氟、氯、溴或碘。作为“卤素”，优选氟或氯。
“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。作为“C1-4烷基”，优选甲基。
“卤代C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子并被1-5个上述定义的“卤素”取代的直链或支链烷基。当烷基被多个卤素取代时，卤素可以相同或不同。“卤代C1-4烷基”的实例包括氟甲基，三氟甲基等。作为“卤代C1-4烷基”，优选被1-3个氟取代的C1-4烷基。
“C1-4烷氧基”是指烷基部分为上述定义的“C1-4烷基”的烷基-氧基，包括例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。作为“C1-4烷氧基”，优选甲氧基。
“C1-4烷基羰基”是指烷基部分为上述定义的“C1-4烷基”的烷基-羰基，包括例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，2-甲基丙酰基，戊酰基，3-甲基丁酰基，2-甲基丁酰基和2,2-二甲基丙酰基。作为“C1-4烷基羰基”，优选乙酰基。
“C1-4烷基磺酰基”是指烷基部分为上述定义的“C1-4烷基”的烷基磺酰基，包括例如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。作为“C1-4烷基磺酰基”，优选甲磺酰基。
“C3-6环烷基”是指3至6元的单环烃环基，包括例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。作为“C3-6环烷基”，优选环丙基。
“C4-6环烷基”是指4至6元的单环烃环基，包括例如环丁基，环戊基和环己基。
“具有一个氮原子的4至6元饱和的或部分饱和的杂环基”是指在环中具有一个仲胺或叔胺的单环杂环基，其中杂环基为饱和的或部分饱和的。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基(azetidinyl)，吡咯烷基，哌啶基，1,2-二氢-吡啶基等。优选氮杂环丁烷基，吡咯烷基或1,2-二氢吡啶基。
“具有1、2或3个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的5元或6元杂芳基”是指：除了碳原子外，还具有1、2或3个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的5元或6元单环杂芳基。作为杂芳基，可以提及呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等。杂芳基优选为吡唑基，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基，吡啶基或嘧啶基，更优选为吡唑基或吡啶基。
“具有1或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的4至6元饱和杂环基”是指：除碳原子外，还具有1或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的4至6元单环饱和杂环基。作为杂环基，可以提及氧杂环丁烷基(oxetanyl)，四氢呋喃基，四氢吡喃基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基等。优选四氢吡喃基，哌啶基或哌嗪基。
“具有1、2、3或4个氮原子的5元或6元杂芳基”是指除碳原子以外还具有1、2、3或4个氮原子的5元或6元单环杂芳基。作为杂芳基，可提及吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等。优选吡唑基，四唑基或吡啶基。
式[I-a]或式[II]的化合物的优选实施方案描述如下。
R1a的优选实施方案是甲基。
R2的优选实施方案是卤素或氰基。
m的优选实施方案是0。
n的优选实施方案是1。
t的优选实施方案是0。
r的优选实施方案是1。
w的优选实施方案是1。
X1和X2(X1，X2)的组合的优选实施方案是(碳原子，氮原子)、(氧原子，碳原子)或(氮原子，氮原子)。
式[I-a]化合物的优选实施方案是具有式[I-c]结构的化合物：
Figure BDA0002603781730000221
其中，式中的符号如上述的式[I-a]中所定义。
式[I-a]化合物的另一个优选实施方案是具有式[I-d]结构的化合物：
Figure BDA0002603781730000222
其中，式中的符号如上述的式[I-a]中所定义。
式[I-a]化合物的另一个优选实施方案是具有式[I]结构的化合物：
Figure BDA0002603781730000223
其中，式中的符号如上述的式[I]中所定义。
在式[I]中，R1优选为C1-4烷基，如下所示的部分结构式中包含的氮原子和氧原子的总数优选为0、1或2，更优选为2，u优选为0或1：
Figure BDA0002603781730000231
在式[I]中，部分结构式
Figure BDA0002603781730000232
的优选实施方案为式
Figure BDA0002603781730000233
其中A1、A2和A3各自独立地选自碳原子、氮原子和氧原子，上式中包含的氮原子和氧原子的总数为0、1或2，
虚线的键为单键或双键，
t为0或1，并且
u为0或1，并且t和u的总数为1或2。
式[II]的化合物的优选实施方案是具有式[II-a]结构的化合物：
Figure BDA0002603781730000234
其中，R5为卤素或C1-4烷基；
x是0或1，
环Cy2-a是(i)苯基或(ii)具有1、2、3或4个氮原子的5元或6元杂芳基，可选地，苯基和杂芳基被1或2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基，C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的取代基取代；并且
其他符号与上述式[II]中的定义相同。
式[II]的化合物的另一个优选实施方案是具有式[II-b]结构的化合物：
Figure BDA0002603781730000241
其中，R6为卤素，C1-4烷基或环丙基；
y是0、1或2，当y是2时，每个R6独立地选择；并且
其他符号与上述式[II]中的定义相同。
式[II]化合物的另一个优选实施方案是具有式[II-g]结构的化合物：
Figure BDA0002603781730000242
其中，式中的符号如上述式[II]中所定义。
式[II]化合物的另一个优选实施方案是具有式[II-h]结构的化合物：
Figure BDA0002603781730000243
其中，式中的符号如上述式[II]中所定义。
式[II]化合物的另一个优选实施方案是具有式[II-i]结构的化合物：
Figure BDA0002603781730000251
其中，式中的符号如上述式[II]中所定义。
在式[II-g]、式[II-h]和式[II-i]中，v的优选实施方案为0。
“药学上可接受的盐”可以是本领域已知的没有过度毒性的任何盐。具体地，可以提及无机酸的盐，有机酸的盐，无机碱的盐，有机碱的盐等。各种形式的药学上可接受的盐是本领域公知的，例如，它们在以下参考文献中进行了描述：
(a)Berge等,J.Pharm.Sci.,66,1-19页(1977)，
(b)Stahl等,“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,andUse”(Wiley-VCH,魏因海姆,德国,2002)，
(c)Paulekuhn等,J.Med.Chem.,50,6665-6672页(2007)。
式[I-a]或式[II]的化合物的药学上可接受的盐可以通过使化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱按照本身已知的方法反应而获得。式[Ia]或式[II]的化合物的药学上可接受的盐可以按如下形成：每分子的式[Ia]或式[II]的化合物与半分子、一分子或两分子以上的酸或碱反应。
与无机酸形成的盐的实例包括与氢氟酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，磷酸和硫酸形成的盐。
与有机酸形成的盐的实例包括与乙酸、己二酸、藻酸、4-氨基水杨酸、脱水亚甲基柠檬酸、苯甲酸、苯磺酸、乙二胺四乙酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸(edetic acid)、乙烷-1、2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、羟乙酰基氨基苯胂酸(glycolylarsanilic acid)、己基间苯二酸(hexylresorcylic acid)、羟基萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲硫酸、甲硝酸、亚甲基双(水杨酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1、5-萘二磺酸、油酸、草酸、帕莫酸(pamoic acid)、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、硫辛酸(teoclic acid)、硫氰酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。
与无机碱形成的盐的实例包括与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋或铵形成的盐。
与有机碱形成的盐的实例包括与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、克立咪唑、乙二胺、N-甲葡糖胺、N-苄基苯乙胺、三(羟甲基)甲胺、精氨酸或赖氨酸形成的盐。
“药学上可接受的盐”的优选实施方案如下所述。
与无机酸形成的盐的实例包括与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸和氢溴酸形成的盐。
与有机酸形成的盐的实例包括与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖醛酸、油酸、帕莫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和2-羟基-1-乙磺酸形成的盐。
与无机碱形成的盐的实例包括与钠、钾、钙、镁和锌形成的盐。
与有机碱形成的盐的实例包括与三(羟甲基)甲胺、N-甲葡糖胺和赖氨酸形成的盐。
式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐可以溶剂化物的形式存在。术语“溶剂化物”是指与溶剂分子缔合的式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐，并且还包括水合物。这样的溶剂化物优选是药学上可接受的溶剂化物，并且包括例如式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐的水合物、乙醇溶剂化物、二甲基亚砜-溶剂化物等。
具体实例包括式[I-a]或式[II]的化合物的半水合物，一水合物，二水合物或单(乙醇)溶剂化物或式[I-a]或式[II]的化合物的盐酸盐的一水合物，盐酸盐的二水合物等。这种溶剂化物可以根据常规方法生产。
式[I-a]或式[II]的化合物可以立体异构体的形式存在，应被认为是顺式/反式异构体。在这种情况下，式[I-a]或式[II]的化合物可以顺式异构体、反式异构体或顺式异构体和反式异构体的混合物的形式存在。
式[I-a]或式[II]的化合物可以互变异构体的形式存在。在这种情况下，式[I-a]或式[II]的化合物可以单独的互变异构体或互变异构体的混合物的形式存在。
式[I-a]或式[II]的化合物可以包含一个或多个不对称碳。在这种情况下，式[I-a]或式[II]的化合物可以单一对映异构体、单一非对映异构体、对映异构体混合物或非对映异构体混合物的形式存在。
式[I-a]或式[II]的化合物可以阻转异构体的形式存在。在这种情况下，式[I-a]或式[II]的化合物可以单独的阻转异构体或阻转异构体的混合物的形式存在。
式[I-a]或式[II]的化合物可以同时包含产生上述异构体的多种结构特征。另外，式[I-a]或式[II]的化合物可以以任意比例含有上述异构体。
在没有其他引用例如注释等的情况下，本说明书中指明的式、化学结构和化合物名称未指定其立体化学，包括了可能存在的所有上述异构体。
非对映异构体的混合物可以通过常规方法如色谱法，结晶法等分离为各个非对映异构体。另外，各个非对映异构体也可以通过使用立体化学上单一的原料或通过使用立体选择反应的合成方法来形成。
对映异构体的混合物可以通过本领域众所周知的方法分离成各个单一对映异构体。
例如，对映异构体的混合物可以与被称为手性助剂的基本上纯的对映异构体反应，以形成非对映异构体的混合物，然后可以通过常用的方法，例如分级结晶或色谱法，将该混合物分离为具有提高的异构体比率的非对映异构体或基本上纯的单一非对映异构体。可以通过裂解反应从分离的非对映异构体中除去添加的手性助剂，得到所需的对映异构体。
另外，化合物的对映异构体的混合物也可以使用本领域众所周知的手性固相通过色谱法直接分离。或者，对映异构体之一也可以通过使用手性助剂或不对称催化剂，使用基本上纯的旋光性原料或前手性中间体的立体选择性合成(不对称诱导)来获得。
可以基于所得晶体产物或中间体的X射线晶体分析来确定绝对空间构型。在这种情况下，必要时可以使用用具有不对称中心，具有已知空间构型的试剂衍生的所得结晶产物或中间体。
式[I-a]或式[II]的化合物可以用同位素(2H、3H、14C、35S等)标记。
式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐优选为基本上纯化的式[I-a]或式[II]化合物或其药学上可接受的盐。进一步优选地，其是被纯化至纯度不小于80％的式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物可以通过如下方法制备：根据药物制剂领域中已知的方法，将适当量的式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体混合。药物组合物中式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐的含量根据剂型、剂量等而变化。例如，该含量为整个组合物的0.1至100重量％。
式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐的剂型包括口服制剂，例如片剂，胶囊剂，颗粒剂，散剂，锭剂，糖浆剂，乳剂，混悬剂或肠胃外制剂，如外用制剂，栓剂，注射剂，滴眼剂，鼻腔制剂和肺部制剂。
“药学上可接受的载体”的实例包括常规用作制剂材料的各种有机载体物质或无机载体物质，包括：用于固体制剂的赋形剂，崩解剂，粘合剂，流化剂，润滑剂等；以及用于液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂，舒缓剂等；以及用于半固体剂型的基剂(base)，乳化剂，湿润剂，稳定剂，安定剂，分散剂，增塑剂，pH调节剂，吸收促进剂，胶凝剂，防腐剂，填料，溶解剂，增溶剂，悬浮剂等。此外，如果需要，还可以使用添加剂，例如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂等。
“赋形剂”的实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，D-山梨醇，玉米淀粉，糊精，微晶纤维素，结晶纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉钠，低取代的羟丙基纤维素，阿拉伯树胶等。
“崩解剂”的实例包括羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联维酮，低取代的羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，结晶纤维素等。
“粘合剂”的实例包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮，结晶纤维素，蔗糖，糊精，淀粉，明胶，羧甲基纤维素钠，阿拉伯树胶等。
“流化剂”的实例包括轻质无水硅酸，硬脂酸镁等。
“润滑剂”的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉等。
“溶剂”的实例包括纯净水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。
“增溶剂”的实例包括丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。
“悬浮剂”的实例包括苯扎氯铵，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，丙二醇，聚维酮，甲基纤维素，单硬脂酸甘油酯等。
“等渗剂”的实例包括葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化钠，D-甘露糖醇等。
“缓冲剂”的实例包括磷酸氢钠，乙酸钠，碳酸钠，柠檬酸钠等。
“舒缓剂”的实例包括苯甲醇等。
“基剂”的实例包括水，动植物油(橄榄油，玉米油，花生油，芝麻油，蓖麻油等)，低级醇(乙醇，丙醇，丙二醇，1,3-丁二醇，苯酚等)，高级脂肪酸及其酯，蜡，高级醇，多元醇，碳氢化合物(白凡士林，液体石蜡，石蜡等)，亲水性凡士林，纯化的羊毛脂，吸水性软膏，含水羊毛脂，亲水性软膏，淀粉，支链淀粉，阿拉伯胶，黄芪胶，明胶，葡聚糖，纤维素衍生物(甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等)，合成聚合物(羧乙烯基聚合物，聚丙烯酸钠，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮等)，丙二醇，聚乙二醇(Macrogol 200-600等)及它们的两种以上的组合。
“防腐剂”的实例包括对羟基苯甲酸乙酯，氯丁醇，苄醇，脱氢乙酸钠，山梨酸等。
“抗氧化剂”的实例包括亚硫酸钠，抗坏血酸等。
“着色剂”的实例包括食用色素(例如，食用色素红色2号或3号，食用色素黄色4号或5号等)，β-胡萝卜素等。
“甜味剂”的实例包括糖精钠，甘草次酸二钾，阿斯巴甜等。
本发明的药物组合物可以口服或肠胃外(局部，直肠，静脉内，肌内，皮下等)施用给除人以外的哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，豚鼠，兔，猫，狗，猪，牛，马，绵羊，猴子等)和人类。剂量根据给药对象，疾病，症状，剂型，给药途径等而变化。例如，基于作为活性成分的式[I-a]或式[II]的化合物，成年患者口服的日剂量通常在约0.01mg至1g的范围内。该量可以分一至几份给药。
式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐具有PDHK抑制作用，并且可用于治疗和/或预防预期通过控制PDHK活性而改善的各种疾病或病症。预期通过控制PDHK活性可以改善的各种疾病或病症的例子包括如下疾病：例如糖尿病(I型糖尿病，II型糖尿病)，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症(糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，白内障)，心力衰竭(急性心力衰竭，慢性心力衰竭)，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症，肺高压(肺动脉高压)，阿尔茨海默氏病等。
“抑制PDHK”是指通过抑制其功能来消除或减弱PDHK的活性。例如，这意味着基于下述实验例1中的条件，抑制作为PDHK的功能。为了“抑制PDHK”，优选抑制人PDHK。为了“抑制PDHK”，优选地，“PDHK1和PDHK2被抑制”。
“PDHK抑制剂”是指与PDHK结合并抑制PDHK功能的物质。作为“PDHK抑制剂”，优选“人PDHK抑制剂”。作为“PDHK抑制剂”，优选“PDHK1和PDHK2的抑制剂”。
在本说明书中，“治疗”还包括改善症状，防止重症，维持缓解，防止病情加重以及进一步防止复发。
在本说明书中，“防止”或“预防”是指抑制症状的发作。
本发明的药物组合物可以根据医学领域中通常使用的方法与一种以上其他药物(以下也称为伴随药物)组合使用(以下称为组合使用)。
含有式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐以及伴随药物的药物的给药时间不受限制，它们可以作为组合制剂给药于给药对象，或者两种制剂可以同时或以给定的间隔给药。另外，本发明的药物组合物和伴随药物可以以试剂盒的形式用作药物。伴随药物的剂量与临床使用剂量相似，并且可以根据给药对象，疾病，症状，剂型，给药途径，给药时间，组合等适当选择。伴随药物的给药形式没有特别限制，仅需要与含有式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合即可。
伴随药物的实例包括用于以下疾病的治疗剂和/或预防剂：糖尿病(I型糖尿病，II型糖尿病等)，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症(糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，白内障)，心力衰竭(急性心力衰竭，慢性心力衰竭)，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症，肺高压或阿尔茨海默氏病等，并且，它们的一种以上药剂可以与式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐组合使用。
在本说明书中，本发明的化合物，方法，用途和组合物的优选实施方案和选择的描述还包括优选实施方案和选择的组合，只要它们可以组合并且没有矛盾即可。
式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法如下。然而，式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法不限于此类制备方法。
每个步骤中获得的化合物可以根据需要通过常规方法如蒸馏、重结晶、柱色谱法等分离或纯化。在某些情况下，无需分离或纯化即可进行下一步。当在每个步骤中进行的反应是无水反应时，其优选在氩气、氮气等的惰性气体气氛中进行。
[制备方法1]
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐可以通过以下方案所示的制备方法1获得。
Figure BDA0002603781730000311
步骤1-1
(S)-(1-(苄基氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物A2)可通过(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物A1)的氨基苄基化而获得。例如，化合物A2可通过使化合物A1与苯甲醛在室温至80℃的溶剂中反应，然后在冰冷下与还原剂反应而获得。另外，化合物A2还可以通过使化合物A1与苯甲醛反应，然后在室温、氢气氛下，在铂催化剂的存在下进行催化还原而获得。
还原剂的实例包括硼氢化钠。
铂催化剂的实例包括碳载铂。
溶剂的实例包括乙醇、四氢呋喃和甲苯。
步骤1-2
(S)-(1-(N-苄基-2-氯乙酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物A3)可以通过使化合物A2与2-氯乙酰氯反应而获得。例如，化合物A3可通过在溶剂中使化合物A2与2-氯乙酰氯在碱存在下在冰冷至室温下反应而获得。
碱的实例包括碳酸氢钠和三乙胺。
溶剂的实例包括乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯。
步骤1-3
(S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物A4)可以通过化合物A3的分子内环化反应而获得。例如，化合物A4可以通过在溶剂中在冰冷至室温下用碱处理化合物A3而获得。
碱的实例包括氢化钠和叔丁醇钾。
溶剂的实例包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺和环戊基甲基醚。
步骤1-4
(2S,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物A5)可以通过化合物A4和苄基氯甲基醚的烷基化而获得。例如，化合物A5可以通过使化合物A4与苄基氯甲基醚在溶剂中在碱的存在下在-78℃至-40℃下反应而获得。
碱的实例包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾。
溶剂的实例包括四氢呋喃和二乙醚。
化合物A4的2位上的甲基成为空间位阻，非对映选择性地进行反应。从该反应机理可以推定化合物A5的空间构型。
步骤1-5
(3S,5S)-1-苄基-3-((苄氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-酮(化合物A6)可以通过除去化合物A5的叔丁氧羰基而获得。例如，化合物A6可以通过使化合物A5与酸在溶剂中在冰冷至室温下反应而获得。
酸的实例包括盐酸和三氟乙酸。
溶剂的实例包括乙酸乙酯、氯仿、甲醇和1,4-二恶烷。
步骤1-6
(3R,5S)-1-苄基-3-((苄氧基)甲基)-5-甲基哌嗪(化合物A7)可通过还原反应除去化合物A6的氧代基而获得。例如，化合物A7可以通过使化合物A6与还原剂在溶剂中在40℃至70℃下反应而获得。
还原剂的实例包括氢化铝锂、氢化异丁基铝、硼烷和铝烷。
溶剂的实例包括四氢呋喃和二乙醚。
步骤1-7
2-((2R,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(化合物A8)可以通过使化合物A7和乙酰氧基乙酰氯酰化而获得。例如，化合物A8可以通过使化合物A7与乙酰氧基乙酰氯在溶剂中在碱存在下在冰冷至室温下反应而获得。
碱的实例包括三乙胺和碳酸氢钠。
溶剂的实例包括四氢呋喃、乙酸乙酯和甲苯。
步骤1-8
(3R,5S)-4-(2-乙酰氧基乙酰基)-3-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物A9)可通过除去化合物A8的两个苄基，然后保护哌嗪环的氮而获得。例如，化合物A9可以通过在室温下在钯催化剂和二碳酸二叔丁酯的存在下，在氢气氛下在溶剂中使化合物A8进行催化还原而获得。
钯催化剂的实例包括碳载氢氧化钯(palladium hydroxide on carbon)。
溶剂的实例包括乙醇、甲醇和乙酸乙酯。
步骤1-9
(3R,5S)-4-(2-乙酰氧基乙酰基)-3-甲酰基-5-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物A10)可以通过化合物A9的羟基的氧化而获得。例如，化合物A10可以通过使化合物A9与氧化剂在溶剂中在冰冷至室温下反应来获得。
氧化剂的实例包括2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(TEMPO)和二乙酰氧基碘苯，三氧化硫吡啶配合物和Dess-Martin高碘烷的组合。
溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、乙腈和二甲基亚砜。
步骤1-10
(S)-3-(1-乙酰氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物A11)可以通过使用化合物A10和氨试剂的环化反应而获得。例如，化合物A11可以通过在溶剂中在70℃至110℃下加热化合物A10和氨试剂来获得。
氨试剂的实例包括乙酸铵。
溶剂的实例包括乙酸、甲苯和环戊基甲基醚。
步骤1-11
(S)-3-(1-羟甲基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物A12)可以通过除去化合物A11的乙酰基而获得。例如，化合物A12可以通过在溶剂中在冰冷至室温下用碱处理化合物A11来获得。
碱的实例包括碳酸钾和氢氧化钠。
溶剂的实例包括甲醇和四氢呋喃以及它们与水的混合溶剂。
步骤1-12
(S)-3-甲酰基-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物A13)可以通过化合物A12的羟基的氧化而获得。例如，化合物A13可以通过使化合物A12与氧化剂在溶剂中在室温至80℃下反应而获得。
氧化剂的实例包括二氧化锰和Dess-Martin高碘烷。
溶剂的实例包括四氢呋喃和氯仿。
步骤1-13
(5S)-3-(1-羟乙基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物A14)可以通过使化合物A13与甲基卤化镁反应而获得。例如，化合物A14可以通过使化合物A13与甲基卤化镁在溶剂中在冰冷至室温下反应而获得。
甲基卤化镁的实例包括甲基溴化镁。
溶剂的实例包括四氢呋喃和二乙醚。
步骤1-14
(S)-3-乙酰基-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物A15)可以通过使化合物A14的羟基氧化获得。例如，化合物A15可通过使化合物A14与氧化剂在溶剂中在室温至90℃下反应而获得。
氧化剂的实例包括二氧化锰和Dess-Martin高碘烷。
溶剂的实例包括四氢呋喃和氯仿。
步骤1-15
(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物A16)可以通过使化合物A15与(三氟甲基)三甲基硅烷反应而获得。例如，化合物A16可通过在冰冷至室温下在添加剂存在下在溶剂中使化合物A15与(三氟甲基)三甲基硅烷反应来获得。
添加剂的实例包括四正丁基氟化铵、乙酸锂、碳酸钾和氟化铯。
溶剂的实例包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲醇。
化合物A15的5位上的甲基成为空间位阻，非对映选择性地进行反应。从该反应机理可以推定化合物A16的空间构型。
步骤1-16
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇可以通过用酸除去化合物A16的叔丁氧羰基而获得。例如，(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(化合物A17)可以通过在冰冷至室温下在溶剂中用盐酸处理化合物A16而获得。
酸的实例包括盐酸和三氟乙酸。
溶剂的实例包括氯仿、1,4-二恶烷、甲醇和乙酸乙酯。
也可以通过用碱处理化合物A17得到游离形式。
[制备方法2]
式[I]的化合物可以通过以下方案所示的制备方法2获得。
Figure BDA0002603781730000351
其中，每个符号如上述的式[I]中所定义。
步骤2-1
化合物[I]可以通过化合物A17和化合物[31]的酰胺化反应获得。例如，化合物[I]可以通过使化合物A17与化合物[31]在溶剂中在碱和缩合剂的存在下在冰冷至室温下反应而获得。
碱的实例包括二异丙基乙胺和三乙胺。
缩合剂的实例包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)和1-羟基苯并三唑(HOBt)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)的组合。
溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、乙腈和氯仿。
化合物[31]可以是市售产品，或者可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法通过适当地转化市售产品而获得。
步骤2-2
化合物[32]可以通过使化合物[31]的羧基氯化而获得。例如，化合物[32]可以通过在冰冷至60℃下在溶剂中用氯化剂处理化合物[31]来获得。也可以将催化量的二甲基甲酰胺作为添加剂添加至反应中。
氯化剂的实例包括草酰氯和亚硫酰氯。
溶剂的实例包括氯仿和四氢呋喃。
步骤2-3
化合物[I]可以通过化合物A17和化合物[32]的酰胺化反应获得。例如，化合物[I]可以通过使化合物A17与化合物[32]在溶剂中在碱存在下在冰冷至室温下反应而获得。
碱的实例包括三乙胺。
溶剂的实例包括氯仿。
[制备方法3]
式[I-a]或式[II]的化合物可以通过以下方案所示的制备方法3获得。
Figure BDA0002603781730000361
Figure BDA0002603781730000371
其中，每个符号如上述的式[I-a]或式[II]中所定义。
步骤3-A
化合物[I-a]可以通过化合物[17]和化合物[2]的酰胺化反应获得。例如，化合物[I-a]可以通过使化合物[17]与化合物[2]在溶剂中在碱和缩合剂的存在下在冰冷至室温下反应来获得。
碱的实例包括二异丙基乙胺和三乙胺。
缩合剂的实例包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)和1-羟基苯并三唑(HOBt)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)的组合。
溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、乙腈和氯仿。
化合物[17]可以是盐，例如盐酸盐、二盐酸盐等。化合物[17]可以根据后述的制备例1、12或13或本领域普通技术人员公知的方法得到。
化合物[2]可以是市售产品，或者可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法通过适当地转化市售产品而获得。
步骤3-B
化合物[3]可以通过使化合物[2]的羧基氯化而获得。例如，化合物[3]可以通过在冰冷至60℃下在溶剂中用氯化剂处理化合物[2]来得到。也可以将催化量的二甲基甲酰胺作为添加剂加入反应中。
氯化剂的实例包括草酰氯和亚硫酰氯。
溶剂的实例包括氯仿和四氢呋喃。
步骤3-C
化合物[I-a]可以通过化合物[17]和化合物[3]的酰胺化反应获得。例如，化合物[I-a]可以通过使化合物[17]与化合物[3]在溶剂中在碱的存在下在冰冷至室温下反应来获得。
碱的实例包括二异丙基乙胺和三乙胺。
溶剂的实例包括二氯甲烷和氯仿。
步骤3-D
化合物[II]可以通过化合物[17]和化合物[4]的酰胺化反应获得。例如，化合物[II]可以通过使化合物[17]与化合物[4]根据步骤3-A反应而获得。
化合物[4]可以是市售产品，或者可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法通过适当地转化市售产品而获得。
步骤3-E
化合物[5]可以通过使化合物[4]的羧基氯化而获得。例如，化合物[5]可以通过使化合物[4]与氯化剂根据步骤3-B反应而获得。
步骤3-F
化合物[II]可以通过化合物[17]和化合物[5]的酰胺化反应获得。例如，化合物[II]可以通过使化合物[17]与化合物[5]根据步骤3-C反应而获得。
在制备方法3中，当化合物[17]为下式表示的化合物A17时：
Figure BDA0002603781730000381
化合物A17可以通过上述制备方法1获得。
[制备方法4]
在制备方法3中，当化合物[17]为下式表示的化合物B17时：
Figure BDA0002603781730000382
化合物B17可以通过以下方案所示的制备方法4获得。
Figure BDA0002603781730000391
步骤4-A
(3R,7aS)-3-苯基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]恶唑-5-酮(化合物B2)可以通过(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(化合物B1)与苯甲醛的环化反应而获得。例如，化合物B2可以通过使化合物B1与苯甲醛在溶剂中在酸存在下在80℃至150℃下反应而获得。
酸的实例包括对甲苯磺酸。
溶剂的实例包括甲苯和苯。
步骤4-B
(3R,6S,7aS)-6-甲基-3-苯基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]恶唑-5-酮(化合物B3)可以通过化合物B2的甲基化获得。例如，化合物B3可通过使化合物B2与甲基化剂在溶剂中在碱的存在下于-78℃至-50℃下反应而获得。
碱的实例包括二异丙基酰胺锂和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。
甲基化剂的实例包括碘甲烷。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤4-C
(3R,6R,7aS)-6-甲基-3-苯基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]恶唑-5-酮(化合物B4)可以通过化合物B3的异构化获得。例如，化合物B4可以通过使化合物B3与碱在溶剂中于-78℃至-50℃下反应，然后与水于-20℃至10℃下反应而获得。
碱的实例包括二异丙基酰胺锂和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤4-D
((2S,4R)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(化合物B5)可以通过化合物B4的还原而获得。例如，化合物B5可以通过使化合物B4与还原剂在溶剂中在冰冷至80℃下反应而获得。
还原剂的实例包括氢化铝锂和硼烷-四氢呋喃络合物。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤4-E
(3R,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-醇(化合物B6)可通过将化合物B5的羟基转化成离去基团，随后进行分子内环化和随后的开环反应而获得。
转化成离去基团可以例如通过使化合物B5与三氟乙酸酐在-78℃至室温下反应来进行。分子内环化可以例如通过在溶剂中在碱(base)的存在下在50℃至90℃下加热上述反应的所得产物来进行。开环反应可以通过例如在冰冷至室温下，将上述环化反应所得的产物与碱类(alkali)在溶剂中反应来进行。
碱(base)的实例包括三乙胺。
碱类(alkali)的实例包括氢氧化钠。
溶剂的实例包括四氢呋喃和四氢呋喃与水的混合溶剂。
步骤4-F
(R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-酮(化合物B7)可以通过化合物B6的羟基的氧化而获得。例如，化合物B7可以通过使化合物B6与氧化剂在碱存在下于-78℃至室温下在溶剂中反应而获得。
氧化剂的实例包括草酰氯和二甲基亚砜的组合，以及三氧化硫吡啶配合物和二甲基亚砜的组合。
碱的实例包括三乙胺。
溶剂的实例包括二氯甲烷和氯仿。
步骤4-G
(4R)-6-苄基-7a-羟基-4-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物B8)可以通过化合物B7与氯(羟基亚氨基)乙酸乙酯的环化反应获得。例如，化合物B8可以通过使碱处理的化合物B7与碱处理的氯(羟基亚氨基)乙酸乙酯在溶剂中在-78℃至室温下反应而获得。
碱的实例包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤4-H
(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物B9)可以通过将化合物B8的羟基转化为离去基团，然后进行消除反应来获得。当离去基团是甲磺酰氧基时，化合物B9可通过使化合物B8与甲磺酰氯在溶剂中在碱的存在下在冰冷下反应而获得。
碱的实例包括三乙胺。
溶剂的实例包括四氢呋喃和甲苯。
步骤4-I
(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酸(化合物B10)可以通过化合物B9的酯的水解而获得。例如，化合物B10可通过使化合物B9与碱在溶剂中在冰冷至室温下反应而获得。
碱的实例包括氢氧化钠、碳酸钾和氢氧化锂。
溶剂的实例包括甲醇和四氢呋喃以及它们与水的混合溶剂。
步骤4-J
(R)-6-苄基-N-甲氧基-N,4-二甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物B11)可以通过化合物B10和N,O-二甲基羟胺的酰胺化反应获得。例如，化合物B11可以通过在冰冷至室温下，在碱和缩合剂的存在下，使化合物B10与N,O-二甲基羟胺在溶剂中反应而获得。
碱的实例包括二异丙基乙胺和三乙胺。
缩合剂的实例包括HATU。
溶剂的实例包括二甲基甲酰胺。
步骤4-K
(R)-1-(6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-基)乙烷-1-酮(化合物B12)可以通过使化合物B11与甲基卤化镁反应而获得。例如，化合物B12可以通过使化合物B11与甲基卤化镁在溶剂中在0℃至室温下反应而获得。
甲基卤化镁的实例包括甲基溴化镁。
溶剂的实例包括四氢呋喃和二乙醚。
步骤4-L
(R)-2-((R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(化合物B13)可以通过使化合物B12与(三氟甲基)三甲基硅烷反应来获得。例如，化合物B13可以通过在-78℃至室温下在添加剂的存在下在溶剂中使化合物B12与(三氟甲基)三甲基硅烷反应来获得。
添加剂的实例包括四正丁基氟化铵、乙酸锂、碳酸钾和氟化铯。
溶剂的实例包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲醇。
化合物B12的4位上的甲基成为空间位阻，非对映选择性地进行反应。从该反应机理可以推定化合物B13的空间构型。
步骤4-M
(9H-芴-9-基)甲基(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,7-二氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯(化合物B14)可以通过使化合物B13与9-芴基甲基氯甲酸酯反应而获得。例如，化合物B14可通过使化合物B13与9-芴基甲基氯甲酸酯在溶剂中在冰冷至室温下反应而获得。
溶剂的实例包括氯仿和甲苯。
步骤4-N
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(化合物B17)可以通过将化合物B14脱保护而获得。例如，化合物B17可通过使化合物B14与仲胺在溶剂中在冰冷至室温下反应而获得。
仲胺的实例包括二乙胺和哌啶。
溶剂的实例包括乙腈和二甲基甲酰胺。
[制备方法5]
在制备方法3中，当化合物[17]为下式表示的化合物C17时：
Figure BDA0002603781730000431
化合物C17可以通过以下方案所示的制备方法5获得。
Figure BDA0002603781730000432
步骤5-A
(R)-2-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)肼-1-羧酸叔丁酯(化合物C2)可以通过使(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(化合物C1)与氨基甲酸叔丁酯反应而获得。例如，化合物C2可通过在缩合剂的存在下，在冰冷至室温下使化合物C1与氨基甲酸叔丁酯在溶剂中反应来获得。
缩合剂的实例包括WSC·HCl和HOBt以及HATU的组合。
溶剂的实例包括乙腈和二甲基甲酰胺。
步骤5-B
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰肼(化合物C3)可以通过用酸除去化合物C2的叔丁氧羰基而获得。例如，化合物C3可以通过在冰冷至室温下在溶剂中用酸处理化合物C2来获得。
酸的实例包括盐酸和三氟乙酸。
溶剂的实例包括氯仿、1,4-二恶烷、甲醇和乙酸乙酯。
步骤5-C
(S)-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)甘氨酸甲酯(化合物C5)可以通过(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物C4)和甘氨酸甲酯的还原胺化反应获得。例如，化合物C5可以通过使化合物C4与甘氨酸甲酯在溶剂中在碱和还原剂的存在下在冰冷至室温下反应而获得。
碱的实例包括二异丙基乙胺和乙酸钠。
还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠。
溶剂的实例包括氯仿和二氯甲烷。
步骤5-D
(S)-3-甲基-5-氧哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C6)可以通过除去化合物C5的叔丁氧羰基、分子内环化和氨基的保护来获得。
叔丁氧羰基可通过例如使化合物C5与酸在溶剂中在冰冷至室温下反应除去。酸的实例包括盐酸和三氟乙酸。溶剂的实例包括氯仿、1,4-二恶烷、甲醇和乙酸乙酯。
分子内环化可以通过例如在碱的存在下在溶剂中将上述脱保护的所得产物在室温下加热至80℃来进行。碱的实例包括乙酸钠。溶剂的实例包括甲醇。
当例如保护基是叔丁氧羰基时，氨基的保护可以通过使上述环化反应的所得产物与二碳酸二叔丁酯在溶剂中在碱的存在下在冰冷至室温下反应来进行。碱的实例包括三乙胺。溶剂的实例包括氯仿。
步骤5-E
(S)-3-甲基-5-硫氧哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C7)可以通过将化合物C6的氧基转化为硫氧基(thioxo group)而得到。例如，化合物C7可以通过使化合物C6与硫化剂在溶剂中在50℃至80℃下反应而获得。
硫化剂的实例包括劳森试剂。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤5-F
(S)-3-甲基-5-(甲硫基)-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物C8)可以通过化合物C7的甲基化而获得。例如，化合物C8可以通过使化合物C7与甲基化剂在溶剂中在冰冷至50℃下反应来获得。
甲基化剂的实例包括碘甲烷。
溶剂的实例包括丙酮和乙腈。
化合物C8可以作为盐获得。例如，可以通过使化合物C7与碘甲烷反应来获得化合物C8的氢碘化物。
步骤5-G
(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物C9)可以通过化合物C3和化合物C8的环化反应获得。例如，化合物C9可以通过使化合物C3与化合物C8在溶剂中在酸的存在下反应而获得。
酸的实例包括乙酸。
溶剂的实例包括水和异丙醇，以及它们的混合溶剂。
步骤5-H
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(化合物C17)可以通过用酸除去化合物C9的叔丁氧羰基而获得。例如，化合物C17可以通过在冰冷至70℃下在溶剂中用酸处理化合物C9来获得。
酸的实例包括盐酸和三氟乙酸。
溶剂的实例包括氯仿、1,4-二恶烷、甲醇和乙酸乙酯。
通过用碱类处理化合物C17也可以得到游离形式。
[制备方法6-1]
当式[II]的化合物为下式表示的化合物[II-d]时，化合物[II-d]可以通过以下方案所示的制备方法6-1获得：
Figure BDA0002603781730000461
其中，R11为C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；并且
其他符号如上述的式[II]中所定义。
Figure BDA0002603781730000462
其中，R13为C1-4烷基；并且
其他符号如上述的式[II-d]中所定义。
步骤6-1-A
化合物[7]可以通过使用化合物[6]的吡唑环化反应获得。例如，化合物[7]可以通过如下方式获得：将化合物[6]与草酸二烷基酯R13O2CCO2R13在溶剂中在碱和醇的存在下在冰冷至50℃下反应，并使其在冰冷至50℃下在酸存在下与肼反应。与草酸二烷基酯反应的中间体也可以被分离并与肼反应。
草酸二烷基酯的实例包括草酸二乙酯。
碱的实例包括乙醇钠，氢化钠和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
酸的实例包括乙酸。
化合物[6]可以是市售产品，或者可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法通过适当地转化市售产品而获得。
步骤6-1-B
化合物[8-d]和[8-e]的混合物可以通过化合物[7]的吡唑环的烷基化获得。例如，化合物[8-d]和[8-e]可通过使化合物[7]与C1-4烷基卤化物在溶剂中在碱存在下在冰冷至室温下反应而获得。
碱的实例包括氢化钠和碳酸钾。
溶剂的实例包括二甲基甲酰胺。
C1-4烷基卤化物的实例包括碘甲烷。
吡唑环上的烷基的位置可以根据例如以下文献中公开的化合物的NMR数据推测。Schmidt,Andreas等,“New pyrazolium-carboxylates as structural analogues of thepseudo-cross-conjugated betainic alkaloid Nigellicine.”The Journal of OrganicChemistry 68.15(2003)：5977-5982。
步骤6-1-C
化合物[9]可以通过将化合物[8-d]的酯基水解而获得。例如，化合物[9]可以通过在冰冷至60℃下在溶剂中用碱处理化合物[8-d]获得。
碱的实例包括氢氧化钠、碳酸钾和氢氧化锂。
溶剂的实例包括甲醇和四氢呋喃，以及它们与水的混合溶剂。
步骤6-1-D
化合物[II-d]可以通过制备方法3中的化合物[17]与化合物[9]的酰胺化反应而获得。例如，化合物[II-d]可以通过根据制备方法3的步骤3-A使化合物[17]与化合物[9]反应而获得。
[制备方法6-2]
通过使由制备方法6-1的步骤6-1-B获得的化合物[8-e]进行步骤6-1-C和步骤6-1-D的反应，可以得到其中式[II]的化合物具有下式所示的结构的化合物[II-e]：
Figure BDA0002603781730000471
其中，每个符号如上定义。
[制备方法7]
当式[II]的化合物为下式表示的化合物[II-f]时，化合物[II-f]可以通过以下方案所示的制备方法7获得：
Figure BDA0002603781730000481
其中，环Cy2-a是(i)苯基或(ii)具有1、2、3或4个氮原子的5元或6元杂芳基，可选地，苯基和杂芳基被1或2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基，C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的取代基取代；并且
其他各个符号如上述的式[II]中所定义。
Figure BDA0002603781730000482
其中，Hal是氯、溴或碘；
R14是C1-4烷基；
R15独立地为氢或C1-4烷基，R15中的一个可与另一个R15键合以形成环；并且
其他符号如上述的式[II]或[II-f]中所定义。
步骤7-A
化合物[12]可以通过化合物[10]与化合物[11]的Suzuki偶联而获得。例如，化合物[12]可通过使化合物[10]与化合物[11]在溶剂中在碱和钯催化剂的存在下于室温至70℃下反应而获得。
碱的实例包括碳酸钾和磷酸三钾。
钯催化剂的实例包括双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)。
溶剂的实例包括二甲基乙酰胺、甲苯和甲醇。
化合物[10]可以是市售产品，或者可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法通过适当地转化市售产品而获得。
化合物[11]可以是市售产品，或者可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法通过适当地转化市售产品而获得。
步骤7-B
化合物[13]可以通过将化合物[12]的酯基水解而获得。例如，化合物[13]可以通过在冰冷至60℃下在溶剂中用碱类处理化合物[12]来获得。
碱类的实例包括氢氧化钠、碳酸钾和氢氧化锂。
溶剂的实例包括甲醇和四氢呋喃，以及它们与水的混合溶剂。
步骤7-C
化合物[II-f]可以通过制备方法3中的化合物[17]与化合物[13]的酰胺化反应而获得。例如，化合物[II-f]可以通过根据制备方法3的步骤3-A使化合物[17]与化合物[13]反应而获得。
实施例
本发明的式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法通过以下制备例具体说明。然而，式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法不受制备例的限制。
除非另有说明，否则％表示wt％。除非另有说明，混合溶剂的比例是体积混合比例。
在实施例中，缩写表示以下含义。
DMSO：二甲基亚砜
M：mol/L
N：当量浓度(normality)
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
1H-NMR的测量结果用以下缩写表示。
s：单重峰，d：二重峰，dd：双二重峰，dt：双三重峰，t：三重峰，q：四重峰，dq：双四重峰，m：多重峰，brs：宽单重峰，brm：宽多重峰，J：耦合常数，Hz：赫兹
1H-NMR谱使用四甲基硅烷作为内标在CDCl3或DMSO-D6中测量，所有δ值均以ppm表示。
制备例1
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐的合成。
步骤1
(S)-(1-(苄基氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000501
将(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.60g)和苯甲醛(2.64mL)与乙醇(50mL)混合。将该混合物在60℃下搅拌1小时。在冰冷下，将硼氢化钠(1.51g)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷下，向反应混合物中依次加入饱和氯化铵水溶液和1N盐酸，直至pH为9。将反应混合物在减压下浓缩。向获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝2：1至氯仿：甲醇＝25：1)，得到标题化合物(4.47g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.45Hz,3H),1.38(s,9H),1.99(brs,1H),2.36-2.48(m,2H),3.54-3.57(brm,1H),3.66(s,2H),6.57(brs,1H),7.19-7.30(m,5H)
步骤2
(S)-(1-(N-苄基-2-氯乙酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000502
将(S)-(1-(苄基氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.75g)与饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和乙酸乙酯(60mL)混合。在冰冷下，将2-氯乙酰氯(4.06mL)加入到混合物中，并将混合物搅拌50分钟。将有机层分液，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(9.41g)，其为粗产物。
步骤3
(S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000511
将先前步骤中获得的(S)-(1-(N-苄基-2-氯乙酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(9.4g)与四氢呋喃(45mL)和二甲基甲酰胺(45mL)混合。在冰冷下，加入60w/w％的氢化钠(2.6g)。将该混合物在室温搅拌30分钟。在冰冷下，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝3：1至3：2)，得到标题化合物(7.07g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(d,J＝6.70Hz,3H),1.44(s,9H),2.92(dd,J＝12.25,1.85Hz,1H),3.50(dd,J＝12.25,4.39Hz,1H),3.84(d,J＝18.50Hz,1H),4.34-4.38(m,3H),4.83(d,J＝14.57Hz,1H),7.15-7.34(m,5H)
步骤4
(2S,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000512
将在先前步骤中获得的(S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.46g)与四氢呋喃(85mL)混合。在氩气氛下，在-78℃下向该混合物中滴加1.1M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/四氢呋喃溶液(21.2mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并逐滴加入苄基氯甲基醚(7.3mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-20℃下向反应混合物中加入1N盐酸(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝4：1至3：1)，得到标题化合物(6.80g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(d,J＝6.47Hz,3H),1.41(s,9H),1.61(t,J＝5.90Hz,1H),2.77(d,J＝12.48Hz,1H),3.86-3.91(m,2H),4.40(brs,1H),4.50-4.53(m,2H),4.69(d,J＝5.78Hz,2H),4.78-4.81(m,1H),7.19-7.36(m,10H)
步骤5
(3S,5S)-1-苄基-3-((苄氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-酮
Figure BDA0002603781730000521
将先前步骤中获得的(2S,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.80g)与乙酸乙酯(70mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入4N的盐酸/乙酸乙酯溶液(35mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。向获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇＝10：1)，得到标题化合物(4.99g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(d,J＝6.47Hz,3H),2.95(dd,J＝11.56,8.79Hz,1H),3.07(dd,J＝11.68,3.81Hz,1H),3.27-3.29(m,1H),3.78-3.95(m,3H),4.40(d,J＝14.80Hz,1H),4.57(q,J＝11.71Hz,2H),4.74(d,J＝14.57Hz,1H),7.15-7.36(m,10H)
步骤6
(3R,5S)-1-苄基-3-((苄氧基)甲基)-5-甲基哌嗪
Figure BDA0002603781730000522
将氢化锂铝(1.75g)与四氢呋喃(100mL)混合。在冰冷下，将在先前步骤中获得的(3S,5S)-1-苄基-3-((苄氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-酮(4.99g)的四氢呋喃溶液(60mL)滴加到该混合物中。将反应混合物在70℃下搅拌1.5小时。在冰冷下，向反应混合物中依次滴加水(1.75mL)、4N氢氧化钠水溶液(1.75mL)和水(5.25mL)。向反应混合物中加入硫酸钠，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(6.31g)，其为粗产物。
步骤72-((2R,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure BDA0002603781730000531
将在先前步骤中获得的(3R,5S)-1-苄基-3-((苄氧基)甲基)-5-甲基哌嗪的粗产物(6.3g)、四氢呋喃(50mL)和三乙胺(4.3mL)混合。在冰冷下，向该混合物中逐滴加入乙酰氧基乙酰氯(1.82mL)。将反应混合物在室温搅拌50分钟。在冰冷下，向反应混合物中滴加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝3：1至3：2)，得到标题化合物(5.71g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(d,J＝6.36Hz,3H),2.16(s,3H),2.19(brs,1H),2.61-2.63(m,3H),3.40(d,J＝13.20Hz,1H),3.56(d,J＝13.20Hz,1H),3.70-3.78(m,4H),4.50(dd,J＝21.64,11.86Hz,2H),4.71(d,J＝14.18Hz,1H),4.80(d,J＝14.43Hz,1H),7.24-7.35(m,10H)
步骤8
(3R,5S)-4-(2-乙酰氧基乙酰基)-3-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000532
将在先前步骤中获得的2-((2R,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(5.71g)、乙醇(60mL)和二碳酸二叔丁酯(3.35g)混合。向该混合物中加入20w/w％的碳载氢氧化钯(2.9g)，并将该混合物在氢气氛下于室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝1：1至己烷：丙酮＝1：1)，得到标题化合物(4.40g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(d,J＝10.64Hz,3H),1.48(s,9H),2.18(s,3H),2.83(brs,1H),3.35-3.41(m,1H),3.55(dd,J＝13.69,3.91Hz,1H),3.74-3.79(m,4H),4.11-4.13(m,2H),4.72-4.75(m,2H)
步骤9
(3R,5S)-4-(2-乙酰氧基乙酰基)-3-甲酰基-5-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000541
将在先前步骤中获得的(3R,5S)-4-(2-乙酰氧基乙酰基)-3-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.40g)与氯仿(44mL)混合。在冰冷下，将Dess-Martin高碘烷(7.4g)加入该混合物中。将反应混合物在室温搅拌40分钟。在冰冷下，将饱和硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中。减压浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(4.97g)，其为粗产物。
步骤10
(S)-3-(1-乙酰氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000542
在先前步骤中获得的(3R,5S)-4-(2-乙酰氧基乙酰基)-3-甲酰基-5-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的粗产物(4.97g)、乙酸(53mL)和乙酸铵(4.11g)混合。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，并与甲苯共沸。在冰冷下，向得到的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝2：1至己烷：丙酮＝1：1)，得到标题化合物(2.98g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,J＝6.70Hz,3H),1.49(s,9H),2.08(s,3H),3.26,(brs,1H),4.26-4.45(m,3H),5.09-5.17(m,3H),6.83(s,1H)
步骤11
(S)-3-(1-羟甲基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000543
将在先前步骤中获得的(S)-3-(1-乙酰氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(2.98g)与甲醇(30mL)混合。在冰冷下，将碳酸钾(0.133g)加入该混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：丙酮＝1：2至氯仿：甲醇＝15：1)，得到标题化合物(2.60g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(d,J＝6.47Hz,3H),1.48(s,9H),3.15-3.39(m,1H),4.13-4.20(m,2H),4.53(brs,1H),4.61(s,2H),4.81-5.13(m,1H),6.67(s,1H)
步骤12
(S)-3-甲酰基-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000551
将在先前步骤中获得的(S)-3-(1-羟甲基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(2.40g)与四氢呋喃(40mL)混合。在室温下向该混合物中添加二氧化锰(3.0g)，并将混合物在70℃下搅拌2.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(2.34g)，其为粗产物。
步骤13
(5S)-3-(1-羟乙基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000552
将在先前步骤中获得的(S)-3-甲酰基-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯的粗产物(2.34g)与四氢呋喃(30mL)混合。在氩气氛下，在0℃下向该混合物中滴加3.0M的甲基溴化镁/二乙醚溶液(4.1mL)。将反应混合物在室温搅拌50分钟。在冰冷下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液。反应混合物用氯仿：甲醇＝20：1萃取。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝1：1至氯仿：甲醇＝15：1)，得到标题化合物(2.40g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(d,J＝6.24Hz,3H),1.49(s,9H),1.63(d,J＝4.62Hz,3H),3.12-3.36(m,1H),4.02-4.73(m,3H),4.77-5.07(m,2H),6.74(s,1H)
步骤14
(S)-3-乙酰基-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000553
将在先前步骤中获得的(5S)-3-(1-羟乙基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(2.40g)和二氧化锰(2.4g)与四氢呋喃(35mL)混合。将反应混合物在80℃下搅拌3.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝1：1至2：3)，得到标题化合物(1.84g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(d,J＝6.36Hz,3H),1.53(s,9H),2.65(s,3H),3.25-3.27(m,1H),4.10-4.30(m,2H),5.05-5.21(m,2H),6.99(s,1H)
步骤15
(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000561
将在先前步骤中获得的(S)-3-乙酰基-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.84g)和氟化铯(0.15g)与四氢呋喃(25mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.95mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在冰冷下，将甲醇(8mL)和1.5M碳酸钾水溶液(13mL)加入到反应混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。通过加入乙酸乙酯和水使反应混合物分液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。向获得的残余物中加入乙酸乙酯：己烷＝1：2，并将混合物在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(1.65g)。使用手性柱分析获得的化合物，发现获得的标题化合物的保留时间为13.4分钟，并且光学纯度为>99.9％。使用手性柱的分析条件如下。
测量装置：HPLC系统岛津制作所高效液相色谱仪
柱：Daicel CHIRALPAK IC 4.6mmφ×250mm
柱温：40℃
流动相：己烷：乙醇＝19：1
流量：0.5mL/min
检测：UV(220nm)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(d,J＝6.60Hz,3H),1.53(s,9H),1.94(s,3H),3.23(dd,J＝37.78,13.08Hz,1H),3.47(d,J＝22.99Hz,1H),4.10(dd,J＝43.53,17.06Hz,1H),4.51(d,J＝16.14Hz,1H),4.75(t,J＝17.85Hz,1H),4.98(brs,1H),6.85(s,1H)
步骤16
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐
Figure BDA0002603781730000571
将先前步骤中获得的(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.60g)与甲醇(6mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(11.8mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。向获得的残余物中加入乙酸乙酯和二乙醚，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(1.49g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.56(d,J＝7.63Hz,3H),1.86(s,3H),3.28(brs,1H),3.56(d,J＝13.18Hz,1H),4.38-4.44(m,2H),5.19(brs,1H),7.25(s,1H),7.77(brs,1H),9.86(brs,1H),10.49(brs,1H)
制备例2
(2,3-二氢-1H-茚-2-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的合成(实施例3的化合物)
步骤12,3-二氢-1H-茚-2-羰基氯
Figure BDA0002603781730000572
将2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(6.4mg)与氯仿(0.5mL)混合。在冰冷下，加入草酰氯(15.2μL)和催化量的二甲基甲酰胺。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并与甲苯共沸，得到标题化合物，其为粗产物。
步骤2
(2,3-二氢-1H-茚-2-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
Figure BDA0002603781730000573
将(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(13.3mg)和在先前步骤中获得的2,3-二氢-1H-茚-2-羰基氯的粗产物与氯仿(0.5mL)混合。在室温下向该混合物中添加三乙胺(15.2μL)，并将混合物搅拌1.5小时。在冰冷下，向反应混合物中加入少量甲醇以终止反应。通过薄层硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)纯化反应混合物，得到标题化合物(13.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41-1.50(m,3H),1.96-1.97(m,3H),3.12-3.65(m,7H),3.99-5.08(m,4H),6.91(s,1H),7.16-7.21(m,4H)
制备例3
合成2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈(实施例4的化合物)及其盐和水合物，以及1-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吲唑-6-腈(实施例5的化合物)
步骤16-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酯和6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA0002603781730000581
将6-氰基-2H-吲唑-3-羧酸(100mg)和碳酸钾(220mg)与二甲基甲酰胺(3mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入甲基碘(82.5μL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝2：1至1：1)，得到6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酯(42.9mg)，其为极性较小的化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(s,3H),4.55(s,3H),7.41(dd,J＝8.79,0.92Hz,1H),8.11(d,J＝8.79Hz,1H),8.18(s,1H)
另外，获得了6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(46.1mg)，其为极性更大的化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(s,3H),4.22(s,3H),7.53(d,J＝8.55Hz,1H),7.85(s,1H),8.34(d,J＝8.32Hz,1H)
通过比较具有已知结构的类似物和每种异构体的1H-NMR谱，来确定每种异构体的结构。
步骤2-1
6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸
Figure BDA0002603781730000591
将在先前步骤中获得的6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酯(42.9mg)与四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(150μL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。添加2N氢氧化钠水溶液(50μL)，并将混合物在室温下进一步搅拌30分钟。在冰冷下，向反应混合物中加入1N盐酸(800μL)和水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(37.8mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.47(s,3H),7.52(dd,J＝8.67,1.27Hz,1H),8.12(dd,J＝8.79,0.92Hz,1H),8.48(s,1H),13.96(brs,1H)
步骤3-1
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈
Figure BDA0002603781730000592
将(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(35.4mg)和在先前步骤中获得的6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸(21.7mg)与二甲基甲酰胺(1mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(54.9μL)和HATU(41.1mg)，并将混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液和水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所得残余物通过薄层硅胶色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得到标题化合物(29.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.47(m,3H),1.75(s,3H),3.26-3.37(m,1H),3.67(brs,1H),4.22(s,3H),4.76-5.16(m,3H),6.62-6.89(m,1H),7.03-7.10(m,1H),7.42(s,1H),7.91(brs,1H),8.43(s,1H)
步骤4-1
合成2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈盐酸盐二水合物、盐酸盐，硫酸盐、0.5硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈(50.0mg)与叔丁醇(0.5mL)和水(0.05mL)混合。向该混合物中加入浓盐酸(0.023mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，得到2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈盐酸盐二水合物(36.9mg)。通过离子色谱法测定氯离子，推测所得化合物为一盐酸盐。另外，当在TG-DTA(热重-差热分析)中升高温度时，测量到相对于游离形式而言相当于2当量的水的重量减少，以及通过粉末X射线衍射法的晶体结构分析的结果，推测所得的化合物为二水合物。
以相同方式，按照常规方法处理在先前步骤中获得的2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈，分别得到盐酸盐、硫酸盐、0.5硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈盐酸盐二水合物
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.55(m,3H),1.91(s,3H),3.51-3.79(m,1H),4.24(s,3H),4.68-5.29(m,4H),7.30-7.45(m,2H),7.89-7.91(m,2H),8.45(s,1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈盐酸盐
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.55(m,3H),1.92(s,3H),3.48-3.78(m,1H),4.24(s,3H),4.70-4.89(m,2H),5.09-5.19(m,2H),7.22-7.45(m,2H),7.89-7.91(m,2H),8.45(s,1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈硫酸盐
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.55(m,3H),1.89(s,3H),3.50-3.79(m,2H),4.24(s,3H),4.85-4.89(m,1H),5.10-5.20(m,2H),7.26-7.68(m,2H),7.88-7.91(m,2H),8.46(s,1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈0.5硫酸盐
(400MHz,DMSO-d6)1.29-1.51(m,3H),1.84(s,3H),3.47-3.75(m,1H),4.23(s,3H),4.88-5.15(m,4H),7.04-7.34(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.60(brs,1H),7.87-7.89(m,1H),8.45(s,1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈对甲苯磺酸盐
(400MHz,DMSO-d6)1.33-1.54(m,3H),1.88(s,3H),2.27(s,3H),3.50-3.80(m,1H),4.24(s,3H),4.90-5.18(m,4H),7.10(dd,J＝8.44,0.58Hz,2H),7.45-7.47(m,4H),8.03-8.31(m,3H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈甲磺酸盐
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.54(m,3H),1.88(s,3H),2.32(s,3H),3.50-3.78(m,1H),4.24(s,3H),4.70-4.88(m,2H),5.05-5.26(m,2H),7.20-7.54(m,2H),7.83-7.91(m,2H),8.45(s,1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈磷酸盐
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.48(m,3H),1.76(s,3H),3.36-3.65(m,1H),4.22(s,3H),4.63-4.77(m,2H),4.88-5.16(m,2H),6.62-6.89(m,1H),7.06(brs,1H),7.42(s,1H),7.89(s,1H),8.43(s,1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-2H-吲唑-6-腈酒石酸盐
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)1.26-1.48(m,3H),1.76(s,3H),3.40-3.69(m,1H),4.22(s,3H),4.29(s,2H),4.76-5.16(m,5H),6.62-6.89(m,1H),7.03-7.10(m,1H),7.42(s,1H),7.89(s,1H),8.43(s,1H),12.64(brs,2H)
步骤2-2
6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸
Figure BDA0002603781730000611
将步骤1中获得的6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(46.1mg)与四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(160μL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。添加2N氢氧化钠水溶液(160μL)，并将混合物在室温下进一步搅拌30分钟。在冰冷下，向反应混合物中加入1N盐酸(1.3mL)和水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(41.8mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.21(s,3H),7.63(dd,J＝8.44,1.27Hz,1H),8.21(d,J＝8.55Hz,1H),8.52(s,1H),13.29(s,1H)
步骤3-2
1-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吲唑-6-腈
Figure BDA0002603781730000621
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(35.4mg)和先前步骤中获得的6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(21.7mg)与二甲基甲酰胺(1mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(54.9μL)和HATU(41.1mg)，并将混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液和水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所得残余物通过薄层硅胶色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得到标题化合物(32.3mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.42(m,3H),1.78(s,3H),3.26-3.63(m,1H),4.21-4.24(m,3H),4.84-5.39(m,4H),6.77-6.87(m,1H),7.08-7.09(m,1H),7.60(d,J＝8.52Hz,1H),8.22(d,J＝8.37Hz,1H),8.52-8.54(m,1H)
制备例4
合成(5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮和(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(实施例9和10的化合物)
步骤15,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酯和5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA0002603781730000622
将5,6-二氟-2H-吲唑-3-羧酸(500mg)和碳酸钾(1046mg)与二甲基甲酰胺(5mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入甲基碘(394μL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝20：1至3：2)，得到5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酯(202mg)，其为极性较小的化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(s,3H),4.48(s,3H),7.48(dd,J＝10.02,7.03Hz,1H),7.73(dd,J＝10.16,7.77Hz,1H)
另外，获得了5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(259mg)，其为极性更大的化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(s,3H),4.14(s,3H),7.24(dd,J＝9.42,6.13Hz,1H),7.98(dd,J＝9.72,7.62Hz,1H)
通过比较具有已知结构的类似物和每种异构体的1H-NMR谱，来确定每种异构体的结构。
步骤2-1
5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸
Figure BDA0002603781730000631
将在先前步骤中获得的5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酯(202mg)与四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)混合。在室温下向该混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(671μL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。在冰冷下，向反应混合物中加入1N盐酸(1.8mL)和水。将混合物在室温搅拌30分钟，并通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(171mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.39(s,3H),7.79-7.84(m,2H),13.88(brs,1H)
(5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
Figure BDA0002603781730000632
将(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(70.0mg)和先前步骤中获得的5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸(53.3mg)与二甲基甲酰胺(675μL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(146μL)和HATU(96mg)，并将混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过SCX柱色谱法纯化(甲醇至1N氨/甲醇溶液)。所获得的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：丙酮＝5：1至1：4)，得到标题化合物(69.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.45(m,3H),1.75(s,3H),3.29-3.35(m,1H),3.70(brs,1H),4.13(s,3H),4.72-5.16(m,3H),6.64-6.88(m,1H),7.03-7.08(m,1H),7.75-7.78(m,2H)
步骤2-2
5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸
Figure BDA0002603781730000641
将步骤1中获得的5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(259mg)与四氢呋喃(4mL)和甲醇(4mL)混合。在室温下向该混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(857μL)。将反应混合物在室温搅拌4小时。在冰冷下，向反应混合物中加入1N盐酸(2.3mL)和水。将混合物在室温搅拌30分钟，并通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(238mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.12(d,J＝6.47Hz,3H),7.89(dd,J＝10.06,7.74Hz,1H),8.00(dd,J＝10.63,6.70Hz,1H),13.18(s,1H)
步骤3-2
(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
Figure BDA0002603781730000642
将(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(70.0mg)和先前步骤中获得的5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(53.3mg)与二甲基甲酰胺(675μL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(146μL)和HATU(96mg)，并将混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过SCX柱色谱法纯化(甲醇至1N氨/甲醇溶液)。通过硅胶柱色谱法(己烷：丙酮＝5：1至1：4)纯化得到的粗产物，得到标题化合物(78.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.39(m,3H),1.77(s,3H),3.25-3.57(m,1H),4.11-4.14(m,3H),4.90-5.35(m,4H),6.77-6.84(m,1H),7.06-7.07(m,1H),7.95-7.99(m,2H)
制备例5
合成(2,2-二氟苯并[d][1,3]二唑(dioxol)-5-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(实施例11的化合物)
Figure BDA0002603781730000651
将2,2-二氟苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(55.0mg)、二异丙基乙胺(146μL)和HATU(96.0mg)与二甲基甲酰胺(1mL)混合。在冰冷下，将(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(70.0mg)加入到该混合物中，并将混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液和水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：丙酮＝9：1至1：4)，得到标题化合物(80.7mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.40(m,3H),1.75(s,3H),3.15-5.04(m,5H),6.65-6.84(m,1H),7.05(s,1H),7.33-7.35(m,1H),7.50(d,J＝8.09Hz,1H),7.57(brs,1H)
制备例6
合成6-(1-甲基-5-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-3-基)烟腈(实施例73的化合物)
步骤1
6-乙酰基烟碱
Figure BDA0002603781730000652
将2-氯-5-氰基吡啶(1.5g)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(760mg)与甲苯(15mL)混合。在氩气氛下，在室温下将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(4.4mL)加入到该混合物中。将反应混合物在130℃下搅拌2小时。在冰冷下，将6N盐酸(4mL)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷下，向反应混合物中加入4N氢氧化钠水溶液(4mL)，然后接着加入饱和碳酸氢钠水溶液以将pH调节至9。在冰冷下，将氟化钾水溶液加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物，并用乙酸乙酯萃取滤液。有机层依次用氟化钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝20：1至3：2)，得到标题化合物(1.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.73(s,3H),8.09-8.14(m,2H),8.94(s,1H)
步骤2
3-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002603781730000661
将在先前步骤中获得的6-乙酰基烟腈(731mg)与四氢呋喃(7mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入草酸二乙酯(812μL)，乙醇(29.2μL)和60w/w％的氢化钠(220mg)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在冰冷下，将一水合肼(267μL)和乙酸(630μL)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌5小时。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到标题化合物(182mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(t,J＝7.17Hz,3H),4.44(q,J＝7.08Hz,2H),7.45(s,1H),7.98-8.03(m,2H),8.88(d,J＝1.49Hz,1H)
步骤3
3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002603781730000662
将先前步骤中获得的3-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(182mg)与二甲基甲酰胺(2mL)混合。在冰冷下，向该混合物中添加60w/w％的氢化钠(36mg)和甲基碘(140μL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在冰冷下，将乙酸(51.5μL)加入到反应混合物中。反应混合物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝4：1至3：2)，得到标题化合物(86.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(t,J＝7.17Hz,3H),4.26(s,3H),4.37(q,J＝7.17Hz,2H),7.50(s,1H),7.95-8.07(m,2H),8.86(d,J＝2.08Hz,1H)
步骤4
3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
Figure BDA0002603781730000671
将在先前步骤中获得的3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(86.2mg)与四氢呋喃(1.6mL)和水(0.4mL)混合。在冰冷下，将氢氧化锂一水合物(16.9mg)加入该混合物中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。在冰冷下，向反应混合物中加入1N盐酸(403μL)和水(10mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(70.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.19(d,J＝0.60Hz,3H),7.39(s,1H),8.09(d,J＝8.37Hz,1H),8.34(dd,J＝8.37,2.09Hz,1H),9.04-9.54(m,1H),13.64(brs,1H)
步骤5
6-(1-甲基-5-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-3-基)烟腈
Figure BDA0002603781730000672
将(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(60.0mg)和在先前步骤中获得的3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(41.1mg)与二甲基甲酰胺(0.5mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(91.4μL)和HATU(68.4mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液和水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。向获得的残余物中加入乙酸乙酯：己烷＝1：1，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(70.9mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32,1.42(d,J＝6.47,3H),1.76(s,3H),3.21-3.68(m,1H),3.97-5.09(m,7H),6.72-7.36(m,3H),8.09(d,J＝8.20Hz,1H),8.33(dd,J＝8.20,1.85Hz,1H),9.02(s,1H)
制备例7
合成(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(实施例16的化合物)及其盐酸盐
Figure BDA0002603781730000681
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(60mg)和3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(46.5mg)与二甲基甲酰胺(0.4mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(107μL)和HATU(80.2mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在室温下将乙酸乙酯加入到反应混合物中。将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所得残余物通过薄层硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(76.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.47(m,3H),1.78(s,3H),3.19-3.69(m,1H),3.92(s,3H),4.03-4.56(m,1H),4.68-5.16(m,3H),6.74,6.87(s,1H),7.01-7.31(m,4H),7.82-7.91(m,2H)
(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA0002603781730000682
按照常规方法处理在先前步骤中获得的(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，得到盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43-1.50(m,3H),1.93(s,3H),3.37-3.74(m,1H),3.90(s,3H),4.13-5.30(m,4H),7.00-7.54(m,4H),7.84-8.00(m,3H)
制备例8
合成4-(1-环丙基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(实施例53的化合物)
步骤1
(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸乙酯
Figure BDA0002603781730000691
将4-乙酰基苄腈(1.00g)和草酸二乙酯(1.21mL)与乙腈(8mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入叔丁醇钠(1.32g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将水加入反应混合物中，并将混合物用二乙醚洗涤两次。在冰冷下，向水层中加入1N盐酸，直到pH约为4。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.02g)，其为粗产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(t,J＝7.17Hz,4H),4.40(q,J＝7.17Hz,2H),7.05(s,1H),7.78-7.80(m,2H),8.06-8.08(m,2H)
步骤2
5-(4-氰基苯基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002603781730000692
将先前步骤中获得的(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(400mg)和盐酸环丙基肼(177mg)与乙醇(8mL)混合。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，并在60℃搅拌6小时。在冰冷下，将盐酸环丙基肼(177mg)加入到反应混合物中，并将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将乙酸乙酯加入到获得的残余物中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)和薄层硅胶色谱法(氯仿：甲醇＝20：1)纯化，得到标题化合物(213mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.05(m,2H),1.20-1.20(m,2H),1.38(t,J＝7.05Hz,3H),3.60-3.64(m,1H),4.40(q,J＝7.17Hz,3H),6.91(s,1H),7.70-7.71(m,2H),7.76-7.77(m,2H)
步骤35-(4-氰基苯基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸
Figure BDA0002603781730000701
将先前步骤中获得的5-(4-氰基苯基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(38.5mg)与四氢呋喃(400μL)和甲醇(400μL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(137μL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在冰冷下，将6N盐酸(46μL)加入到反应混合物中。减压浓缩反应混合物，并与甲苯共沸，得到标题化合物(43.9mg)，其为粗产物。
步骤44-(1-环丙基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
Figure BDA0002603781730000702
将在先前步骤中获得的5-(4-氰基苯基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸(43.9mg)与二甲基甲酰胺(0.4mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(88.4μL)、HATU(51.9mg)和(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(48.8mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿：甲醇＝10：1)纯化得到的残余物，得到标题化合物(55.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98-1.24(m,4H),1.46-1.47(m,3H),1.95(s,3H),3.26-3.66(m,2H),3.98-5.61(m,5H),6.81-6.90(m,1H),7.67-7.80(m,4H)
制备例9
合成4-(4-氯-1-甲基-5-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-3-基)苄腈(实施例40的化合物)
步骤1
3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002603781730000711
将(Z)-4-(4--氰基苯基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(600mg)和一水合肼(119μL)与乙醇(9mL)混合。在冰冷下，向该混合物中添加乙酸(140μL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在50℃下搅拌4.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将乙醇和己烷添加至获得的残余物中，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(462mg)。
步骤2
3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002603781730000712
将在先前步骤中获得的3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(241mg)与二甲基甲酰胺(2.5mL)混合。在冰冷下，向该混合物中添加60w/w％的氢化钠(44mg)和甲基碘(187μL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在冰冷下，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝3：7)，得到标题化合物(201mg)。
步骤3
4-氯-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002603781730000713
将先前步骤中获得的3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(50.0mg)与乙腈(750μL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(52.3mg)和三氟乙酸(33.0μL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在室温下将氯仿(750μL)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜并在70℃下搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将乙酸乙酯加入到获得的残余物中。将反应混合物依次用饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(61.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(t,J＝7.03Hz,3H),4.21(s,3H),4.45(q,J＝7.17Hz,2H),7.72(d,J＝8.67Hz,2H),8.05(d,J＝8.97Hz,2H)
步骤4
4-氯-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
Figure BDA0002603781730000721
将先前步骤中获得的4-氯-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(38.5mg)与四氢呋喃(400μL)和甲醇(400μL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(137μL)。将反应混合物在室温搅拌6小时。在冰冷下，将6N盐酸(46μL)加入到反应混合物中。减压浓缩反应混合物，并与甲苯共沸，得到标题化合物(49.3mg)，其为粗产物。
步骤5
4-(4-氯-1-甲基-5-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-3-基)苄腈
Figure BDA0002603781730000722
将先前步骤中获得的4-氯-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸的粗产物(42.1mg)与二甲基甲酰胺(400μL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(86.5μL)、HATU(51.9mg)和(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(48.8mg)，将混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿：甲醇＝12：1)纯化得到的残余物，得到标题化合物(46.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33-1.57(m,3H),1.94(s,3H),3.38-3.96(m,6H),4.61-5.29(m,3H),6.80,6.94(s,1H),7.71(d,J＝8.55Hz,2H),8.03(d,J＝8.32Hz,2H)
制备例10
合成(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(实施例48的化合物)及其盐酸盐
步骤1
2-(4-氟苯基)异烟酰氯
Figure BDA0002603781730000731
将2-(4-氟苯基)异烟酸(34mg)与氯仿(1.2mL)混合。在冰冷下，加入草酰氯(26μL)和催化量的二甲基甲酰胺。向反应混合物中加入四氢呋喃(1mL)，并将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并与甲苯共沸，得到标题化合物，其为粗产物。
步骤2
(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
Figure BDA0002603781730000732
将在先前步骤中获得的2-(4-氟苯基)异烟酰氯的粗产物与氯仿(1.0mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(39mg)和三乙胺(67μL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并将混合物依次用饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。获得的残余物通过薄层硅胶色谱法(氯仿：甲醇＝10：1)纯化，得到标题化合物(14.3mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.46(m,3H),1.75(s,3H),3.19-5.11(m,5H),6.65-6.87(m,1H),7.03-7.09(m,1H),7.29-7.35(m,2H),7.37-7.43(m,1H),8.01-8.02(m,1H),8.18-8.21(m,2H),8.75-8.76(m,1H)
步骤3
(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA0002603781730000741
按照常规方法处理在先前步骤中获得的(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，得到盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41,1.55(d,J＝6.47Hz,3H),1.97(s,3H),3.34-5.28(m,5H),7.31-7.66(m,4H),8.03,8.10(s,1H),8.18-8.26(m,3H),8.79-8.80(m,1H)
制备例11
合成4-(5-氟-4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)吡啶-2-基)苄腈(实施例68的化合物)
步骤1
2-溴-5-氟异烟酸甲酯
Figure BDA0002603781730000742
将2-溴-5-氟异烟酸(1.1g)与甲苯(15mL)和甲醇(5mL)混合。在室温下向该混合物中加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物(1.17g)，其为粗产物。
步骤2
2-(4-氰基苯基)-5-氟异烟酸甲酯
Figure BDA0002603781730000751
将在先前步骤中获得的2-溴-5-氟异烟酸甲酯的粗产物(234mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(229mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(14mg)和碳酸钾(415mg)与甲苯(3mL)和甲醇(2mL)混合。将反应混合物在65℃下搅拌2小时。在冰冷下，向反应混合物中加入1N盐酸以将pH调节至7。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并将混合物依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝10：1至5：1)纯化。浓缩洗脱液，并将己烷加入到获得的残余物中。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(152mg)。
步骤3
2-(4-氰基苯基)-5-氟异烟酸
Figure BDA0002603781730000752
将先前步骤中获得的2-(4-氰基苯基)-5-氟异烟酸甲酯(43mg)与四氢呋喃(1mL)和甲醇(0.3mL)混合。在室温下向该混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(140μL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将6N盐酸(47μL)加入到反应混合物中。将反应混合物在减压下浓缩，并与甲苯共沸，得到标题化合物，其为粗产物。
步骤4
4-(5-氟-4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)吡啶-2-基)苄腈
Figure BDA0002603781730000761
将(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(45mg)和在先前步骤中获得的2-(4-氰基苯基)-5-氟异烟酸的粗产物与二甲基甲酰胺(1mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(96μL)和HATU(64mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在室温下将乙酸乙酯加入到反应混合物中。将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿：甲醇＝9：1)纯化得到的残余物，得到标题化合物(59.4mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.44(m,3H),1.75(s,3H),3.23-5.12(m,5H),6.64-6.88(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.96-7.99(m,2H),8.25-8.32(m,3H),8.85-8.86(m,1H)
制备例12
合成(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,7-二氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)甲酮(实施例111的化合物)
步骤1
(3R,7aS)-3-苯基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]恶唑-5-酮
Figure BDA0002603781730000762
将(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(50g)、苯甲醛(69.1g)和对甲苯磺酸水合物与甲苯(300mL)混合。将反应混合物在130℃下搅拌过夜，同时通过Dean-Stark装置除去水。将反应混合物在减压下浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝10：1至1：1)纯化，得到标题化合物(45.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.92-1.95(m,1H),2.33-2.41(m,1H),2.52-2.57(m,1H),2.80(dt,J＝18.34,8.67Hz,1H),3.48(t,J＝7.98Hz,1H),4.10-4.17(m,1H),4.22(dd,J＝7.86,6.24Hz,1H),6.32(s,1H),7.30-7.35(m,3H),7.42-7.44(m,2H)
步骤2
(3R,6S,7aS)-6-甲基-3-苯基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]恶唑-5-酮
Figure BDA0002603781730000771
将二异丙胺(13.2mL)与四氢呋喃(50mL)混合。在冰冷下，向该溶液中逐滴加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(57.8mL)。将反应混合物冷却至-78℃，并滴加在先前步骤中获得的(3R,7aS)-3-苯基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]恶唑-5-酮(17.4g)的四氢呋喃(50mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并在-78℃下逐滴加入甲基碘(5.86mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并滴加饱和氯化铵水溶液和水。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝3：1)，得到标题化合物(11.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.23(d,J＝6.01Hz,3H),1.50-1.53(m,1H),2.58-2.62(m,1H),2.90-2.97(m,1H),3.51(d,J＝7.74Hz,1H),4.08(s,1H),4.22(dd,J＝8.21,6.36Hz,1H),6.32(s,1H),7.31-7.35(m,3H),7.42-7.44(m,2H)
步骤3
(3R,6R,7aS)-6-甲基-3-苯基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]恶唑-5-酮
Figure BDA0002603781730000772
将2.0M二异丙基酰胺锂/四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液(97.9mL)与四氢呋喃(180mL)混合。在-78℃下向该混合物中滴加(3R,6S,7aS)-6-甲基-3-苯基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]恶唑-5-酮(30.4g)的四氢呋喃溶液(120mL)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，并加入四氢呋喃/水(60mL/30mL)。在0℃下将水(200mL)加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(34.8g)，其为粗产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(d,J＝7.40Hz,3H),1.94-2.01(m,1H),2.15-2.22(m,1H),2.70-2.74(m,1H),3.41(t,J＝8.32Hz,1H),4.08(s,1H),4.21(t,J＝7.17Hz,1H),6.30(s,1H),7.30-7.37(m,3H),7.43-7.44(m,2H)
步骤4
((2S,4R)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0002603781730000781
在冰冷下，向2.5M氢化铝锂/四氢呋喃溶液(73.6mL)中逐滴添加在先前步骤中获得的(3R,6R,7aS)-6-甲基-3-苯基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]恶唑-5-酮的粗产物(30.8g)的四氢呋喃溶液(110mL)。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时。在冰冷的水(7mL)下，向反应混合物中缓慢滴加4N氢氧化钠水溶液(7mL)和水(21mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，加入硫酸钠，并将混合物在室温放置过夜。将该混合物通过硅藻土过滤，并将固体依次用乙酸乙酯(100mL)和四氢呋喃(400mL)洗涤。减压浓缩滤液，并与甲苯共沸，得到标题化合物(32.5g)，其为粗产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)0.94(d,J＝6.47Hz,3H),1.50-1.55(m,1H),1.94-1.98(m,2H),2.10-2.12(m,1H),2.80(s,1H),3.01(dd,J＝7.51,3.76Hz,1H),3.34-3.37(m,2H),3.61(dd,J＝10.75,3.35Hz,1H),3.92(d,J＝12.95Hz,1H),7.15-7.32(m,5H)
步骤5
(3R,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-醇
Figure BDA0002603781730000782
将在先前步骤中获得的((2S,4R)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-2-基)甲醇的粗产物(32.5g)与四氢呋喃(200mL)混合。在-78℃下向该混合物中加入三氟乙酸酐(23.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在-78℃下向反应混合物中添加三乙胺(78.9mL)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。在室温下向反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(234mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到标题化合物(25.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.82(d,J＝6.70Hz,3H),0.99-1.06(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.96-2.00(m,1H),2.09(dd,J＝11.21,1.50Hz,1H),2.77(dt,J＝11.02,2.02Hz,1H),2.83-2.85(m,2H),3.49(s,2H),3.85(brs,1H),7.22-7.32(m,5H)
步骤6
(R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-酮
Figure BDA0002603781730000791
将先前步骤中获得的(3R,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-醇(25.2g)、三乙胺(49.8g)和二甲基亚砜(48.0g)与氯仿(180mL)混合。在冰冷下，向反应混合物中加入三氧化硫吡啶配合物(43.1g)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在冰冷下，将水(150mL)加入到反应混合物中，并将混合物用氯仿萃取。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到水层中，并将混合物用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层用饱和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝6：1)纯化，得到标题化合物(20.6g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(d,J＝6.24Hz,3H),1.95(dd,J＝15.14,9.83Hz,1H),2.08-2.16(m,2H),2.44-2.49(m,1H),2.76(d,J＝14.33Hz,1H),2.85-2.86(m,1H),3.15(dt,J＝14.33,1.50Hz,1H),3.57(d,J＝5.45Hz,2H),7.23-7.33(m,5H)
步骤7
(4R)-6-苄基-7a-羟基-4-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002603781730000792
将2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(16.4g)与四氢呋喃(150mL)混合。在-78℃下向该溶液中滴加1.1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/四氢呋喃溶液(108mL)以制备腈氧化物溶液。在另一个反应容器中，加入1.1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/四氢呋喃溶液(90.0mL)。在-78℃下向该溶液中添加在先前步骤中获得的(R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-酮(18.3g)的四氢呋喃溶液(140mL)。将该反应混合物通过套管滴加至上述冷却至-78℃的腈氧化物溶液中。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并在1.5小时内加热至10℃。在-20℃下向反应混合物中逐滴加入2N盐酸(150mL)。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液和水添加至反应混合物以将pH调节至约8。将该混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)纯化，得到标题化合物(22.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(d,J＝6.70Hz,3H),1.37(t,J＝7.17Hz,3H),1.59-1.66(m,1H),1.79(t,J＝11.44Hz,1H),2.37-2.40(brm,1H),2.71-2.76(m,3H),3.33(dd,J＝12.60,1.50Hz,1H),3.58-3.63(m,2H),4.36(ddd,J＝14.28,7.11,1.10Hz,2H),7.23-7.31(m,5H)
步骤8
(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002603781730000801
将先前步骤中获得的(4R)-6-苄基-7a-羟基-4-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(22.4g)和三乙胺(39.2mL)与四氢呋喃(200mL)混合。在冰冷下，向该混合物中滴加甲磺酰氯(10.9mL)，并将混合物搅拌1小时。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液和水加入到反应混合物中。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)纯化，得到标题化合物(19.0g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(d,J＝6.70Hz,3H),1.40(t,J＝7.17Hz,3H),2.61(m,2H),3.03(brs,1H),3.40(d,J＝15.72Hz,1H),3.71-3.77(m,3H),4.42(q,J＝7.09Hz,2H),7.27-7.34(m,5H)
步骤9
(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酸
Figure BDA0002603781730000802
将先前步骤中获得的(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(19.0g)与四氢呋喃(95mL)和甲醇(95mL)混合。在冰冷下，向该混合物中逐滴加入2N氢氧化钠水溶液(44.9mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在冰冷下，将6N盐酸(15.0mL)滴加到反应混合物中。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，其为粗产物。
步骤10
(R)-6-苄基-N-甲氧基-N,4-二甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酰胺
Figure BDA0002603781730000811
将在先前步骤中获得的(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酸的粗产物和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(9.39g)与二甲基甲酰胺(190mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(33.5mL)和HATU(29.3g)，并将混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液和水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)纯化，得到标题化合物(19.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(d,J＝6.70Hz,3H),2.39(dd,J＝11.56,6.01Hz,1H),2.78(dd,J＝11.79,4.62Hz,1H),2.99(brs,1H),3.37(brs,3H),3.55-3.63(m,2H),3.70-3.73(m,5H),7.29-7.32(m,5H)
步骤11
(R)-1-(6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0002603781730000812
将在先前步骤中获得的(R)-6-苄基-N-甲氧基-N,4-二甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-羧酰胺(19.3g)与四氢呋喃(100mL)混合。在冰冷下，向该混合物中逐滴加入3.0M甲基溴化镁/二乙醚溶液(30.6mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在冰冷下，将饱和氯化铵水溶液(100mL)缓慢加入到反应混合物中。将水(100mL)加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)纯化，得到标题化合物(15.7g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J＝5.66Hz,3H),2.54-2.65(m,2H),2.54(s,3H),3.03(d,J＝6.47Hz,1H),3.39(d,J＝15.26Hz,1H),3.68-3.77(m,3H),7.26-7.39(m,5H)
步骤12
(R)-2-((R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
Figure BDA0002603781730000821
将在先前步骤中获得的(R)-1-(6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-基)乙烷-1-酮(15.5g)与四氢呋喃(150mL)混合。在冰冷下，向该混合物中添加氟化铯(1.71g)，并逐滴添加(三氟甲基)三甲基硅烷(12.5mL)。将该反应混合物在冰冷下搅拌1小时。在冰冷下，将甲醇(150mL)和碳酸钾(11.7g)加入到反应混合物中，并将混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩。向获得的残余物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝6：1)，得到标题化合物(10.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(d,J＝6.94Hz,3H),1.83(s,3H),2.52(dd,J＝11.56,3.70Hz1H),2.67(dd,J＝11.68,2.66Hz,1H),2.84(s,1H),2.89(brs,1H),3.28(d,J＝15.72Hz,1H),3.72(dd，J＝15.95,13.18Hz,2H),3.83(d,J＝15.49Hz,1H),7.25-7.37(m,5H)
步骤13
(9H-芴-9-基)甲基(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,7-二氢异恶唑[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯
Figure BDA0002603781730000822
将在先前步骤中获得的(R)-2-((R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(10.3g)与氯仿(150mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入9-芴基甲基氯甲酸酯(9.3g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)纯化，得到标题化合物(9.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96,1.12(m,3H),1.84(s,3H),2.80-2.98(m,3H),3.84-4.15(m,3H),4.55-4.58(m,2H),4.81-5.05(m,1H),7.33-7.37(m,4H),7.56(d,J＝7.40Hz,2H),7.76(d,J＝7.40Hz,2H)
步骤14
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0002603781730000831
将在先前步骤中获得的(9H-芴-9-基)甲基(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,7-二氢异恶唑[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯(9.9g)与乙腈(200mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二乙胺(32.3mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，并与甲醇共沸。所得残余物通过SCX柱色谱法(甲醇至1N氨/甲醇溶液)纯化，并进一步通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：2)纯化。将乙酸乙酯(10mL)和己烷(10mL)加入到获得的固体中，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(3.91g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(d,J＝6.88Hz,3H),1.86(s,3H),2.91-2.93(m,3H),3.93-4.01(m,2H)
步骤15
(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,7-二氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)甲酮
Figure BDA0002603781730000832
将在先前步骤中获得的(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(90mg)和3-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸(61mg)与二甲基甲酰胺(675μL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(87μL)和HATU(151mg)，并将混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。向获得的残余物中加入氯仿和二乙醚，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(119mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.68-0.72(m,2H),0.90-0.97(m,2H),1.11-1.17(m,3H),1.71(s,3H),1.88-1.95(m,1H),2.95-3.10(m,1.5H),3.34-3.46(m,0.5H),4.24-4.54(m,1H),4.61-4.97(m,1H),5.18-5.30(m,0.5H),5.76-5.91(m,0.5H),6.22-6.35(m,1H),7.09(s,1H),13.01(s,1H)
制备例13
合成((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮(实施例122的化合物)
步骤1
(R)-2-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)肼-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000841
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(4.74g)、氨基甲酸叔丁酯(5.55g)和1-羟基苯并三唑一水合物与乙腈(50mL)混合。在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.75g)，并将混合物在室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩。加入乙酸乙酯和0.5N盐酸，并分离各层。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(9.18g)，其为粗产物。
步骤2
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰肼
Figure BDA0002603781730000842
将在先前步骤中获得的(R)-2-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)肼-1-羧酸叔丁酯的粗产物(4.74g)与乙酸乙酯(40mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(40mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩。向获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝20：1至9：1)纯化，得到标题化合物(4.10g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(s,3H),4.34(brs,2H),6.85(brs,1H),9.30(brs,1H)
步骤3
(S)-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)甘氨酸甲酯
Figure BDA0002603781730000851
将(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.2g)和甘氨酸甲酯盐酸盐(7.53g)与氯仿(100mL)混合。在冰冷下，加入二异丙基乙胺(7.75mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.93g)。将该混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并分离各层。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：1至氯仿：甲醇＝20：1)纯化，得到标题化合物(8.44g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(d,J＝6.60Hz,3H),1.37(s,9H),1.95(brs,1H),2.39-2.48(m,2H),3.48(brs,1H),3.61-3.62(m,4H),6.56(brs,1H)
步骤4
(S)-3-甲基-5-氧哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000852
将先前步骤中获得的(S)-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)甘氨酸甲酯(8.4g)与甲醇(80mL)混合。在室温下向该混合物中加入4N盐酸/1,4-二恶烷溶液(23mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。向获得的残余物中加入甲醇(90mL)和乙酸钠(7.4g)，并将混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物在室温下过滤，并将滤液在减压下浓缩并与甲苯共沸。将氯仿(100mL)、三乙胺(5.0mL)和二碳酸二叔丁酯添加至获得的残余物中，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在室温下过滤并将滤液在减压下浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝1：1至乙酸乙酯：甲醇＝20：1)。将乙酸乙酯(8mL)和己烷(35mL)加入到获得的固体中，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集混合物，得到标题化合物(3.13g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04(d,J＝6.47Hz,3H),1.39(s,9H),3.00(brs,1H),3.43(brs,1H),3.61(brs,1H),3.75-3.83(m,2H),8.03(brs,1H)
步骤5
(S)-3-甲基-5-硫氧哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000861
将在先前步骤中获得的(S)-3-甲基-5-氧哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.1g)和Lawesson试剂(4.14g)与四氢呋喃(50mL)混合。将该混合物在75℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：1至3：2)纯化，得到标题化合物(2.69g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(d,J＝6.47Hz,3H),1.46(s,9H),2.98(brs,1H),3.65(brs,1H),3.99(brs,1H),4.34(d,J＝19.88Hz,1H),4.67(d,J＝20.11Hz,1H),8.25(brs,1H)
步骤6
(S)-3-甲基-5-(甲硫基)-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-羧酸氢碘化叔丁酯
Figure BDA0002603781730000862
将在先前步骤中获得的(S)-3-甲基-5-硫氧哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.68g)与丙酮(50mL)混合。向该混合物中加入碘甲烷(3.63mL)，并将混合物在45℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物，其为粗产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(d,J＝6.47Hz,3H),1.42(s,9H),2.62(s,3H),3.26(brs,1H),3.67(dd,J＝13.41,4.16Hz,1H),3.87-3.89(m,1H),4.52(brs,2H)
步骤7
(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002603781730000863
将在先前步骤中获得的(S)-3-甲基-5-(甲硫基)-3,6-二氢吡嗪-1(2H)-羧酸氢碘化叔丁酯的粗产物与步骤2中获得的(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰肼(2.01g)与2-丙醇(80mL)和水(15mL)混合。向该混合物中加入乙酸(1.33mL)，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并将混合物用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：9至乙酸乙酯)纯化。将二乙醚和己烷加入到获得的固体中，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集固体，得到标题化合物(1.30g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(d,J＝5.78Hz,3H),1.43(s,9H),1.82(s,3H),3.12-3.30(m,1H),4.05(d,J＝38.15Hz,1H),4.44(dd,J＝43.70,17.11Hz,1H),4.80(s,1H),4.96(d,J＝16.88Hz,1H),7.42(s,1H)
步骤8
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐
Figure BDA0002603781730000871
将在先前步骤中获得的(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.3g)与甲醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5.0mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时，再在60℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。向获得的残余物中加入甲醇、乙酸乙酯和二乙醚。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(1.08g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60(d,J＝6.70Hz,3H),1.84(s,3H),3.42(dd,J＝14.10,6.94Hz,1H),3.57(d,J＝12.48Hz,1H),4.45(d,J＝16.18Hz,1H),4.58(d,J＝15.95Hz,1H),4.97-4.98(m,1H),7.64(brs,2H),9.93(brs,1H),10.81(brs,1H)
步骤9
((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮
Figure BDA0002603781730000872
将在先前步骤中获得的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)丙烷-2-醇二盐酸盐(39mg)和1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(29.1mg)与二甲基甲酰胺(0.6mL)混合。在冰冷下，向该混合物中加入二异丙基乙胺(83μL)和HATU(55mg)，并将混合物在室温搅拌过夜。在冰冷下，将饱和碳酸氢钠水溶液和水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并将滤液减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2：1至氯仿：甲醇＝20：1)纯化。将乙酸乙酯和己烷加入到获得的固体中，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集固体，得到标题化合物(41.7mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.46(m,3H),1.83(s,3H),3.26-3.38(m,0.5H),3.64-3.77(m,0.5H),3.91(s,3H),4.10-4.22(m,0.5H),4.60-4.75(m,1H),4.85-5.06(m,1.5H),5.18-5.32(m,1H),6.93-7.02(m,0.5H),7.19-7.27(m,0.5H),7.32(tt,J＝7.40,1.46Hz,1H),7.42(t,J＝7.63Hz,2H),7.48(s,1H),7.80-7.86(m,2H)
根据与上述制备方法1至制备方法6和制备例1至13类似的方法或根据需要的其他已知方法，获得实施例1至123的化合物。下表中显示了实施例化合物的结构式和性质数据。
[表1-1]
Figure BDA0002603781730000891
[表1-2]
Figure BDA0002603781730000901
[表1-3]
Figure BDA0002603781730000911
[表1-4]
Figure BDA0002603781730000921
[表1-5]
Figure BDA0002603781730000931
[表1-6]
Figure BDA0002603781730000941
[表1-7]
Figure BDA0002603781730000951
[表1-8]
Figure BDA0002603781730000961
[表1-9]
Figure BDA0002603781730000971
[表1-10]
Figure BDA0002603781730000981
[表1-11]
Figure BDA0002603781730000991
[表1-12]
Figure BDA0002603781730001001
[表1-13]
Figure BDA0002603781730001011
[表1-14]
Figure BDA0002603781730001021
[表1-15]
Figure BDA0002603781730001031
[表1-16]
Figure BDA0002603781730001041
[表1-17]
Figure BDA0002603781730001051
[表1-18]
Figure BDA0002603781730001061
[表1-19]
Figure BDA0002603781730001071
[表1-20]
Figure BDA0002603781730001081
[表1-21]
Figure BDA0002603781730001091
[表1-22]
Figure BDA0002603781730001101
实验例1：PDHK活性的体外抑制作用
PDHK活性的抑制作用通过在受试化合物存在下PDHK反应后测量残留的PDH活性来间接评估。
(PDHK1活性的抑制作用)
对于人PDHK1(hPDHK1，NCBI参考数据库登录号NM_002610.3)，通过聚合酶链反应(PCR)从人肝脏cDNA中分离出编码该蛋白的1.3kbp片段。通过PCR制备修饰的hPDHK1cDNA(其中FLAG-标签序列被添加到N末端)，并将其连接到pET-17b载体(Merck MGaA，型号69663-3)的NdeI/EcoRI位点。将该重组构建体转化到大肠杆菌DH5α(TOYOBO，型号DNA-903)中。鉴定出重组克隆，分离质粒DNA并进行DNA序列分析。选择具有预期核酸序列的一个克隆用于表达工作。
为了表达hPDHK1活性，用含有修饰的hPDHK1cDNA的pET17b载体转化大肠杆菌BL21(DE3)细胞(Merck KGaA，型号69450-4)。大肠杆菌在30℃下生长至光密度0.6(600nmol/L)。通过添加500μmol/L异丙基-β-硫代半乳糖吡喃糖苷诱导蛋白质表达。大肠杆菌在20℃下培养17-18小时，并通过离心收获。
将收获的大肠杆菌重悬于悬浮缓冲液(20mmol/L的N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸-氢氧化钠(HEPES-NaOH)，500mmol/L的氯化钠，1％的乙二醇和0.1％的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic F-68)，cOmplete，不含EDTA(pH 8.0))，并通过微流化器M-110H(MIZUHO INDUSTRIAL CO.,LTD.)或超声破碎。通过离心除去沉淀物，并将上清液添加到DDDDK标签的蛋白纯化凝胶(MBL，型号3329)中。用洗涤缓冲液(20mmol/L HEPES-NaOH，500mmol/L氯化钠，1％乙二醇，0.1％普朗尼克F-68(pH 8.0))洗涤DDDDK标签的蛋白质纯化凝胶，并用洗脱缓冲液1(20mmol/L HEPES-NaOH，100μg/mL肽(氨基酸序列DYKDDDDK)(SEQID NO：1)，500mmol/L氯化钠，1％乙二醇，0.1％普朗尼克F-68(pH 8.0))洗脱结合的蛋白质。
合并含有FLAG-标签蛋白的洗脱馏分，通过超滤方法浓缩，添加到凝胶过滤柱(HiLoad 26/60Superdex 200(GE Healthcare，型号17-1070-01))中，并用洗脱缓冲液2(20mmol/L HEPES-NaOH，150mmol/L氯化钠，0.5mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)，1％乙二醇，0.1％普朗尼克F-68(pH 8.0))洗脱。合并洗脱的馏分并在-80℃保存。
将0.025U/mL PDH(猪心脏PDH复合物，Sigma P7032)和0.5μg/mL hPDHK1在测定缓冲液(50mmol/L 3-吗啉代丙烷磺酸(pH 7.0)，20mmol/L磷酸氢二钾，60mmol/L氯化钾，2mmol/L氯化镁，0.4mmol/L EDTA，0.2％泊洛沙姆，2mmol/L二硫苏糖醇)中混合，将混合物在4℃孵育过夜，得到PDH/hPDHK1复合溶液。在测定缓冲液中，混合0.025U/mL的PDH，并在4℃下孵育过夜以制备PDH溶液。
用二甲基亚砜(DMSO)稀释测试化合物。为了测量测试化合物对PDH/hPDHK1复合溶液中的PDHK活性的抑制作用，将PDH/hPDHK1复合溶液(20μL)、测试化合物(1.5μL)和0.353μmol/L ATP(用测定缓冲液稀释)(8.5μL)加入384孔微孔板(Greiner Bio-One 781801)中，PDHK反应在室温下进行45分钟(测试化合物的孔)。用DMSO(1.5μL)代替测试化合物加入至对照孔中。此外，用DMSO(1.5μL)代替测试化合物添加到空白孔中，并添加PDH溶液代替PDH/hPDHK1复合溶液。为了测量测试化合物对PDH溶液固有的PDHK活性的抑制作用，添加测试化合物，并用PDH溶液代替PDH/hPDHK1复合溶液添加至空白+测试化合物的孔中。
然后，添加10μL底物(5mmol/L丙酮酸钠，5mmol/L辅酶A，12mmol/L NAD，5mmol/L硫胺素焦磷酸盐，用测定缓冲液稀释)。将混合物在室温温育90分钟，并测量残留的PDH活性。
使用酶标仪测量每个孔在340nm处的吸光度，以检测PDH反应产生的NADH。由PDH反应前后的吸光度变化算出各孔的PDH活性。由公式{测试化合物的孔的PDH活性-(空白+测试化合物的孔的PDH活性-空白孔的PDH活性)}，计算出经测试化合物处理的样品的PDH活性。由公式[{(测试化合物处理的样品的PDH活性-对照孔的PDH活性)/(空白孔的PDH活性-对照孔的PDH活性)}×100]，计算出测试化合物的hPDHK1抑制率(％)。基于测试化合物浓度和hPDHK1抑制率(％)，根据逻辑回归法计算IC50值。
(PDHK2活性的抑制作用)
对于人PDHK2(hPDHK2，NCBI参考数据库登录号NM_002611.4)，通过PCR制备修饰的hPDHK2cDNA(其中FLAG-标签序列被添加到作为基础的hPDHK2cDNA克隆(pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia)的N末端)，并将其连接到pET-17b载体的NdeI/EcoRI位点。将重组构建体转化到大肠杆菌DH5α中。鉴定出重组克隆，分离质粒DNA并进行DNA序列分析。选择具有预期核酸序列的一个克隆用于表达工作。
为了表达hPDHK2活性，用含有修饰的hPDHK2cDNA的pET17b载体转化大肠杆菌BL21(DE3)菌株。大肠杆菌在30℃下生长至光密度0.6(600nmol/L)。通过添加500μmol/L异丙基-β-硫代半乳糖吡喃糖苷诱导蛋白质表达。大肠杆菌在20℃下培养17-18小时，并通过离心收获。将收获的大肠杆菌重悬于悬浮缓冲液(20mmol/L HEPES-NaOH，500mmol/L氯化钠，1％乙二醇，0.1％普朗尼克F-68(pH 8.0)，cOmplete，不含EDTA(pH 8.0))，并用微流化器打碎。通过离心去除沉淀物，并将上清液添加到DDDDK标签的蛋白纯化凝胶中。用洗涤缓冲液(20mmol/L HEPES-NaOH，500mmol/L氯化钠，1％乙二醇，0.1％普朗尼克F-68(pH 8.0))洗涤DDDDK标签的蛋白质纯化凝胶，并用洗脱缓冲液1(20mmol/L HEPES-NaOH，100μg/mL肽(氨基酸序列DYKDDDDK)(SEQ ID NO：1)，500mmol/L氯化钠，1％乙二醇，0.1％普朗尼克F-68)(pH8.0))洗脱结合的蛋白质。合并含有FLAG-标签蛋白的洗脱馏分，通过超滤方法浓缩，添加到凝胶过滤柱(HiLoad 26/60Superdex 200)中，并用洗脱缓冲液2(20mmol/L HEPES-NaOH，150mmol/L氯化钠，0.5mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)，1％乙二醇，0.1％普朗尼克F-68(pH8.0))洗脱。合并洗脱的馏分并在-80℃保存。
将0.025U/mL PDH和0.5μg/mL hPDHK2在测定缓冲液(50mmol/L 3-吗啉代丙烷磺酸(pH 7.0)，20mmol/L磷酸氢二钾，60mmol/L氯化钾，2mmol/L镁氯化物，0.4mmol/L EDTA，0.2％泊洛沙姆，2mmol/L二硫苏糖醇)中混合，将混合物在4℃孵育过夜，得到PDH/hPDHK2复合溶液。在测定缓冲液中，混合0.025U/mL的PDH，并在4℃下孵育过夜以制备PDH溶液。
用DMSO稀释测试化合物。为了测量测试化合物对PDH/hPDHK2复合溶液中PDHK活性的抑制作用，将PDH/hPDHK2复合溶液(20μL)、测试化合物(1.5μL)和1.06μmol/L ATP(用测定缓冲液稀释)(8.5μL)加入384孔微孔板，并在室温下进行PDHK反应45分钟(测试化合物的孔)。用DMSO(1.5μL)代替测试化合物加入至对照孔中。此外，用DMSO(1.5μL)代替测试化合物添加到空白孔中，并添加PDH溶液代替PDH/hPDHK2复合溶液。为了测量测试化合物对PDH溶液固有的PDHK活性的抑制作用，添加测试化合物，并用PDH溶液代替PDH/hPDHK2复合溶液添加至空白+测试化合物的孔中。
然后，添加10μL底物(5mmol/L丙酮酸钠，5mmol/L辅酶A，12mmol/L NAD，5mmol/L硫胺素焦磷酸盐，用测定缓冲液稀释)。将混合物在室温温育90分钟，并测量残留的PDH活性。
使用酶标仪测量每个孔在340nm处的吸光度，以检测PDH反应产生的NADH。由PDH反应前后的吸光度变化算出各孔的PDH活性。由公式{测试化合物的孔的PDH活性-(空白+测试化合物的孔的PDH活性-空白孔的PDH活性)}，计算出经测试化合物处理的样品的PDH活性。由公式[{(测试化合物处理的样品的PDH活性-对照孔的PDH活性)/(空白孔的PDH活性-对照孔的PDH活性)}×100]，计算出测试化合物的hPDHK2抑制率(％)。基于测试化合物浓度和hPDHK2抑制率(％)，根据逻辑回归法计算IC50值。
结果显示在下表中。当无法计算IC50值时，将显示测定中测试化合物在最低浓度下的抑制率。例如，实施例5的化合物在3nmol/L下显示出55％的hPDHK1抑制率。
[表2-1]
实施例编号 hPDHK1IC<sub>50</sub>(nmol/L) hPDHK2IC<sub>50</sub>(nmol/L)
1 6 5
2 12 15
3 16 14
4 4 5
5 <3(55％) 5
6 11 11
7 8 10
8 49 34
9 7 11
10 9 13
11 14 15
12 8 10
13 29 36
14 <3(68％) <3(57％)
15 3 5
16 6 7
17 8 7
18 7 7
19 5 <3(67％)
20 8 12
21 13 12
22 6 8
23 6 12
24 42 36
25 7 14
26 9 14
27 9 8
28 12 10
29 7 7
30 20 13
[表2-2]
实施例编号 hPDHK1IC<sub>50</sub>(nmol/L) hPDHK2IC<sub>50</sub>(nmol/L)
31 9 11
32 13 10
33 12 16
34 10 13
35 3 4
36 4 5
37 3 8
38 <3(73％) 4
39 46 18
40 5 6
41 6 6
42 4 5
43 <3(52％) 5
44 5 7
45 9 8
46 5 5
47 <3(53％) 4
48 <3(88％) <3(81％)
49 3 3
50 4 5
51 4 6
52 4 6
53 4 8
54 <3(53％) 5
55 <3(54％) 4
56 10 10
57 11 10
58 3 4
59 4 3
60 14 9
[表2-3]
实施例编号 hPDHK1IC<sub>50</sub>(nmol/L) hPDHK2IC<sub>50</sub>(nmol/L)
61 3 5
62 3 4
63 5 7
64 5 7
65 4 5
66 4 6
67 5 7
68 4 6
69 5 8
70 3 6
71 4 7
72 7 9
73 6 7
74 6 11
75 6 11
76 6 9
77 6 9
78 4 7
79 5 8
80 3 6
81 5 7
82 5 7
83 5 11
84 5 11
85 <3(49％) 6
86 <3(52％) 4
87 <3(66％) <3(53％)
88 3 4
89 20 19
90 66 45
[表2-4]
实施例编号 hPDHK1IC<sub>50</sub>(nmol/L) hPDHK2IC<sub>50</sub>(nmol/L)
91 49 28
92 27 23
93 8 11
94 40 24
95 6 15
96 8 8
97 63 26
98 6 6
99 8 12
100 4 5
101 <3(69％) 4
102 4 4
103 <3(67％) <3(66％)
104 4 6
105 9 8
106 <3(61％) 4
107 5 6
108 5 6
109 <3(53％) 5
110 7 13
111 3 6
112 3 5
113 4 5
114 5 7
115 6 8
116 17 32
117 6 8
118 4 4
119 4 5
120 5 9
121 5 5
122 5 7
123 6 12
作为本发明的制剂例，可以提及以下制剂。然而，本发明不受这些制剂例的限制。
制剂例1：胶囊剂的生产
Figure BDA0002603781730001191
将1)、2)、3)和4)混合并装入明胶胶囊中。
制剂例2：片剂的生产
Figure BDA0002603781730001192
将1)、2)、3)的全部量和30g的4)用水捏合，真空干燥并过筛。将筛分的粉末与14g的4)和1g的5)混合，并通过压片机将混合物冲压。以此方式，获得每片含10mg实施例1的化合物的1000片片剂。
制剂例3：注射剂的生产
1)实施例1的化合物 5mg
2)D-甘露醇 5g
3)蒸馏水 100mL
将1)和2)溶解在3)中，并将溶液填充到用于注射的容器中，密封并灭菌。
工业适用性
由于式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐具有PDHK抑制活性，因此，其可用作治疗或预防以下疾病的药物活性成分：糖尿病(I型糖尿病，II型糖尿病等)，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征，高血糖症，高乳酸血症，糖尿病并发症(糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，白内障等)，心力衰竭(急性心力衰竭，慢性心力衰竭)，心肌病，心肌缺血，心肌梗塞，心绞痛，血脂障碍，动脉粥样硬化，外周动脉疾病，间歇性跛行，慢性阻塞性肺疾病，脑缺血，脑中风，线粒体疾病，线粒体脑肌病，癌症，肺高压或阿尔茨海默氏病。
序列表
<110> 日本烟草产业株式会社（JAPAN TOBACCO INC.）
<120> 含氮杂环酰胺化合物及其医药用途
<130> 092840
<150> JP 2018-016328
<151> 2018-02-01
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> FLAG-标签
<400> 1
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5

Claims (35)

1.式[I-a]或式[II]的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002603781720000011
其中，
虚线的键为单键或双键，
X1为碳原子、氮原子或氧原子，
X2为碳原子或氮原子，
R1a是C1-4烷基或C1-4烷基羰基，
R2是卤素、氰基或C1-4烷基，
m是0或1，
n是0、1或2，当n是2时，每个R2相同或不同，
A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自独立地选自碳原子、氮原子和氧原子，A8选自碳原子和氮原子，如下所示的部分结构式中包含的氮原子和氧原子的总数为0、1、2或3：
Figure FDA0002603781720000021
t为0或1，
r为0、1或2，t和r的总和是1或2，
w是0或1，
R3和R4各自独立地为氢或C1-4烷基，
Cy1为：
(1)(i)C4-6环烷基或(ii)具有一个氮原子的4至6元饱和的或部分饱和的杂环基，可选地，所述C4-6环烷基和饱和的或部分饱和的杂环基被1个独立地选自C1-4烷基和氧基的取代基取代，或
(2)(i)苯基或(ii)具有1、2或3个杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂原子独立地选自氮原子和氧原子，可选地，所述苯基和杂芳基被1个或2个独立地选自卤素、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代，
Cy2为：
(1)(i)C3-6环烷基或(ii)具有1或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的4至6元饱和杂环基，可选地，所述C3-6环烷基和饱和杂环基被1个或2个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，或
(2)(i)苯基或(ii)具有1、2、3或4个氮原子的5或6元杂芳基，可选地，所述苯基和杂芳基被1个或2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的取代基取代，并且，
v是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为碳原子，X2为氮原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式[I-a]中，如下所示的部分结构式中包含的氮原子和氧原子的总数为2：
Figure FDA0002603781720000031
式中，每个符号如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为式[I-b]的化合物：
Figure FDA0002603781720000032
式中，每个符号如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，v为0。
6.根据权利要求1或5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Cy1是具有1、2或3个杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂原子独立地选自氮原子和氧原子，可选地，杂芳基被1个或2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
7.根据权利要求1、5和6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Cy2是：
(1)C3-6环烷基，其可选地被1个或2个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，或
(2)苯基，其可选地被1个或2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的取代基取代。
8.化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自下式：
Figure FDA0002603781720000041
9.化合物，其选自下式：
Figure FDA0002603781720000051
10.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.PDHK抑制剂，其包含权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.PDHK1抑制剂，其包含权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.PDHK2抑制剂，其包含权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种药剂，其用于治疗或预防糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗死、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、脑缺血、脑中风、线粒体疾病、线粒体脑肌病、癌症或肺高压，所述药剂包括权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的药剂，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
16.根据权利要求14所述的药剂，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
17.根据权利要求14所述的药剂，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
18.根据权利要求14所述的药剂，其中，肺高压是肺动脉高压。
19.一种抑制PDHK的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物。
20.一种治疗或预防疾病的方法，所述疾病选自糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、脑缺血、脑中风、线粒体疾病、线粒体脑肌病、癌症和肺高压，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
23.根据权利要求20所述的方法，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
24.根据权利要求20所述的方法，其中，肺高压是肺动脉高压。
25.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备PDHK抑制剂中的用途。
26.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防选自下组的疾病：糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、脑缺血、脑中风、线粒体疾病、线粒体脑肌病、癌症和肺高压。
27.根据权利要求26所述的用途，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
28.根据权利要求26所述的用途，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
29.根据权利要求26所述的用途，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
30.根据权利要求26所述的用途，其中，肺高压是肺动脉高压。
31.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防选自以下的疾病：糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、脑缺血、脑中风、线粒体疾病、线粒体脑肌病、癌症和肺高压。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
33.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和白内障。
34.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
35.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，肺高压是肺动脉高压。
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