X-Yは、CO-NA’’またはNA’’-COを表し、
R1は、ArまたはHetを表し、
R2は、HまたはCH3を表し、
R3は、HまたはA’を表し、
Arは、非置換であるか、またはHal、NO2、CN、A、OR3、S(O)mR3、N(R3)2、COA、COOR3、CON(R3)2、SO2N(R3)2、NR3COR3、NR3SO2Aおよび/またはNR3CON(R3)2によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを表し、
Hetは、1~4個のN原子、O原子および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表すが、前記環は、非置換であるか、またはHal、NO2、CN、A、OR3、S(O)mR3、N(R3)2、COA、COOR3、CON(R3)2、SO2N(R3)2、NR3COR3、NR3SO2Aおよび/またはNR3CON(R3)2によって単置換または二置換されており、
Aは、1~10個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで隣接していない1個または2個のCH基および/またはCH2基は、N原子、O原子および/またはS原子によって置き換えられていてもよく、および/またはここで1~7個のH原子は、R4によって置き換えられていてもよく、
R4は、F、ClまたはOHを表し、
A’は、1~6個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで1~5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
A’’は、1~4個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
本発明はまた、これらの化合物の、光学的に活性な形態(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物および溶媒和物にも関する。
その上、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、不活性な溶媒分子が化合物上へ付加されたもの(adductions)(これは、それらの相互引力によって形成している)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコキシドである。
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明に従う化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物もまた意味するものと解釈される。
本明細書に使用されるときであって、別段指し示されない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解するか、酸化するか、またはそうでなければ生物学的条件(in vitroまたはin vivo)下で反応することで、活性化合物、とりわけ式Iで表される化合物を提供し得る、式Iで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、生加水分解性(biohydrolyzable)アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスファート類似体などの生加水分解性部分を包含する式Iで表される化合物の誘導体および代謝産物を包含する。
ある態様において、カルボキシル官能基をもつ化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、好都合なことに、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することによって形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第6版(Donald J. Abraham編, 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs(H.Bundgaard編, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)によって記載されている方法などの周知の方法を使用して調製され得る。
表現「有効量」は、例えば研究者または医師によって求められるかまたは所望される生物学的または薬学的な応答を、組織、系、動物またはヒトに引き起こさせる、医薬のまたは薬学的に活性な成分の量を表す。
加えて、表現「治療的有効量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の、改善された処置、治癒、予防または解消を及ぼすか、または疾患、愁訴または障害の進行の低減もまた及ぼす量を表す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量をも網羅する。
本発明はまた、式Iで表される化合物の混合物、例えば2種のジアステレオマーの混合物、例えば、比率1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000におけるその混合物、の使用にも関する。
これらは、とりわけ好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存するであろうし、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液中または水溶液中にあるかに依存して、異なっていてもよい。
本発明は、式Iで表される化合物およびそれらの塩に、および式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製のための方法に関し、式II
(式中X、Y、R
1およびR
2は、請求項1に指し示される意味を有する)
で表される化合物が、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸と反応させられること、
および/または
式Iで表される塩基または酸が、その塩の1つに変換させられること
を特徴とする。
以上以下、ラジカルX、Y、R1およびR2は、別段明示的に述べられない限り、式Iについて指し示される意味を有する。
X-Yは、好ましくはCO-NCH3またはNCH3-COを表す。
Aは、アルキルを表し、これは、非分枝状(線状)または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルを、さらにまたペンチル、1-、2-または3-メチルブチル、1,1-、1,2-または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-または4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル、1-または2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピルをもまた、さらにまた好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
Aは、好ましくは、1~10個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで隣接していない1個または2個のCH基および/またはCH2基は、N原子および/またはO原子によって置き換えられていてもよく、およびここで1~7個のH原子は、R4によって置き換えられていてもよい。
Aは、極めてとりわけ好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1-トリフルオロエチルを表す。
その上、Aは、好ましくは、CH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CH2OCH3を表す。
Cycは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、好ましくは非置換であるか、またはOHによって単置換されている。
A’は、アルキルを表し、これは、非分枝状(線状)または分枝状であり、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する。A’は、好ましくは、メチル、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチル、さらにまたペンチル、1-、2-または3-メチルブチル、1,1-、1,2-または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-または4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル、1-または2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピルもまた、さらにまた好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
A’は、極めてとりわけ好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを表し、ここで1~3個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよい。
A’’は、アルキルを表し、これは、非分枝状(線状)または分枝状であり、1、2、3または4個のC原子を有する。A’’は、好ましくは、メチル、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルを表す。
R3は、好ましくはHまたはメチルを、最も好ましくはHを表す。
Arは、好ましくは、o-、m-またはp-トリル、o-、m-またはp-エチルフェニル、o-、m-またはp-プロピルフェニル、o-、m-またはp-イソプロピルフェニル、o-、m-またはp-tert-ブチルフェニル、o-、m-またはp-ヒドロキシフェニル、o-、m-またはp-ニトロフェニル、o-、m-またはp-アミノフェニル、o-、m-またはp-(N-メチルアミノ)フェニル、o-、m-またはp-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、o-、m-またはp-メトキシフェニル、o-、m-またはp-エトキシフェニル、o-、m-またはp-エトキシカルボニルフェニル、o-、m-またはp-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o-、m-またはp-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o-、m-またはp-(N-エチルアミノ)フェニル、o-、m-またはp-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o-、m-またはp-フルオロフェニル、
o-、m-またはp-ブロモフェニル、o-、m-またはp-クロロフェニル、o-、m-またはp-(メチルスルホンアミド)フェニル、o-、m-またはp-(メチルスルホニル)フェニル、o-、m-またはp-シアノフェニル、o-、m-またはp-カルボキシフェニル、o-、m-またはp-メトキシカルボニルフェニル、o-、m-またはp-アセチルフェニル、o-、m-またはp-アミノスルホニルフェニル、o-、m-またはp-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル、o-、m-またはp-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ]フェニル、さらにまた好ましくは、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジブロモフェニル、2,4-または2,5-ジニトロフェニル、2,5-または3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロフェニル、3-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-3-クロロ-、2-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-5-クロロ-または2-アミノ-6-クロロフェニル、
2-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノ-または3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3-ジアミノフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-または3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-ヨードフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニルまたは2,5-ジメチル-4-クロロフェニルを表す。
Arは、さらにまた好ましくは、非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/またはOR3によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを表す。
さらなる置換に関係なく、Hetは、例えば、2-または3-フリル、2-または3-チエニル、1-、2-または3-ピロリル、1-、2、4-または5-イミダゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-、5-または6-ピリミジニル、さらにまた好ましくは、1,2,3-トリアゾール-1-、-4-または-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-、-3-または5-イル、1-または5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾール-4-または-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-または-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-または-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-または-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-または-5-イル、3-または4-ピリダジニル、ピラジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、4-または5-イソインドリル、インダゾリル、1-、2-、4-または5-ベンズイミダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾピラゾリル、
2-、4-、5-、6-または7-ベンズオキサゾリル、3-、4-、5-、6-または7-ベンズイソキサゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズイソチアゾリル、4-、5-、6-または7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリル、3-、4-、5-、6-、7-または8-シンノリニル、2-、4-、5-、6-、7-または8-キナゾリニル、5-または6-キノキサリニル、2-、3-、5-、6-、7-または8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらに好ましくは、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-、-5-イルまたは2,1,3-ベンゾキサジアゾール-5-イル、アザビシクロ[3.2.1]オクチルまたはジベンゾフラニルを表す。
複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化をもなされていてもよい。
さらなる置換に関係なく、よって、Hetはまた、例えば2,3-ジヒドロ-2-、-3-、-4-または-5-フリル、2,5-ジヒドロ-2-、-3-、-4-または5-フリル、テトラヒドロ-2-または-3-フリル、1,3-ジオキソラン-4-イル、テトラヒドロ-2-または-3-チエニル、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-または-5-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-または-5-ピロリル、1-、2-または3-ピロリジニル、テトラヒドロ-1-、-2-または-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-または-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-、-3-または-4-ピラゾリル、1,4-ジヒドロ-1-、-2-、-3-または-4-ピリジル、
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-または-6-ピリジル、1-、2-、3-または4-ピペリジニル、2-、3-または4-モルホリニル、テトラヒドロ-2-、-3-または-4-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサン-2-、-4-または-5-イル、ヘキサヒドロ-1-、-3-または-4-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-1-、-2-、-4-または-5-ピリミジニル、1-、2-または3-ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-または-8-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-または-8-イソキノリル、2-、3-、5-、6-、7-または8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらにまた好ましくは、2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、
3,4-(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-または6-イル、2,3-(2-オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-または-7-イル、さらにまた好ましくは、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニル、3,4-ジヒドロ-2-オキソ-1H-キナゾリニル、2,3-ジヒドロベンゾキサゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾキサゾリル、2,3-ジヒドロベンズイミダゾリル、1,3-ジヒドロインドール、2-オキソ-1,3-ジヒドロインドールまたは2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾリルをも表し得る。
Hetは、好ましくは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはHal、A、CNおよび/またはOR3によって単置換または二置換されている。
さらにまた、Hetは、好ましくは、ピリミジル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはAによって単置換または二置換されている。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBrを、しかしまたIをも、とりわけ好ましくはFまたはClを、表す。
本発明の全体にわたって、1回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり相互に独立している。
式Iで表される化合物は、1以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を網羅する。
キラルアルコールでの好ましい立体配置は、Rである。
その結果、本発明は、とりわけ、該ラジカルの少なくとも1つが、上に指し示される好ましい意味の1つを有する、式Iで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下の従属式Ia~Ifによって表現されてもよく、前記従属式は、式Iに準拠するものであって、前記従属式において、より詳細には指定されないラジカルは、式Iについて指し示される意味を有するが、ここで、
Iaにおいて、R3は、HまたはCH3を表す;
Ibにおいて、Arは、フェニルを表すが、これは、非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/またはOR3によって単置換、二置換または三置換されている;
Icにおいて、Hetは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはHal、A、CNおよび/またはOR3によって単置換または二置換されている;
Idにおいて、Hetは、ピリミジル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはAによって単置換または二置換されている;
Ieにおいて、Aは、1~6個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで1~5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよい;
Ifにおいて、X-Yは、CO-NA’’またはNA’’-COを表し、
R1は、ArまたはHetを表し、
R2は、HまたはCH3を表し、
R3は、HまたはCH3を表し、
Arは、フェニルを表すが、これは、非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/またはOR3によって単置換、二置換または三置換されており、
Hetは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはHal、A、CNおよび/またはOR3によって単置換または二置換されており、
Aは、1~6個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで1~5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
A’’は、1~4個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表す、
およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
加えて、式Iで表される化合物は、これらの調製のための出発材料もまた、文献に(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書に)記載されるとおり、それ自体知られている方法によって、正確には、知られておりかつ該反応に好適な反応条件下で、調製される。より詳細にはここでは述べられない、それ自体知られている変形(variants)の使用もまた、ここではなされ得る。
式Iで表される化合物の調製のための出発化合物は、一般に知られている。しかしながら、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法によって調製され得る。
式Iで表される化合物は、好ましくは、式IIで表される化合物を、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸と反応させることによって得られ得る。
反応は、一般に、酸結合剤、好ましくは、N-エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実行される。
その上、[ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスファート(「HATU」)または1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(「EDCI」)などのカルボキシ活性化剤の添加が好ましい。
使用される条件に依存して、反応時間は、数分間と14日間との間であり、反応温度は、約-30°と140°との間、通常0°と110°との間、とりわけ約20°と約100°との間である。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの、炭化水素;トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの、塩素化された炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどの、アルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどの、エーテル;エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)などの、グリコールエーテル;
アセトンまたはブタノンなどの、ケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などの、アミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;ギ酸または酢酸などの、カルボン酸;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどの、ニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、または該溶媒の混合物である。
とりわけ好ましいのは、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
薬学的塩および他の形態
本発明に従う該化合物は、それらの最終的な非塩形態で使用され得る。他方、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によって様々な有機および無機の酸および塩基から誘導され得るこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用をも網羅する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、その大部分が、従来の方法によって調製される。式Iで表される化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の1つは、化合物を好適な塩基と反応させることで対応する塩基付加塩が与えられることによって、生成され得る。
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含する、アルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどの、アルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;および、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびN-メチルグルタミンなどの、様々な有機塩基である。式Iで表される化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。
式Iで表される、ある化合物のケースにおいて、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機酸および無機酸、例えば、ハロゲン化水素(塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素など)、他の鉱酸およびそれらの対応する塩(硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など)等、および、アルキル-およびモノアリールスルホン酸塩(エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩など)、および他の有機酸およびそれらの対応する塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など)等で処置することによって、形成され得る。
その結果、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファ―スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を包含するが、このことは制限を表すものではない。
さらにまた、本発明に従う化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。上述の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム;アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、およびアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Iで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミンの塩、天然に存在する置換アミンもまた包含する置換アミン、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、N-メチル-D-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩、を包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(C1~C4)アルキルハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびtert-ブチル);ジ(C1~C4)アルキル硫酸塩(例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル);(C10~C18)アルキルハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル);およびアリール(C1~C4)アルキルハロゲン化物(例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル)などの剤を使用して、四級化され得る。本発明に従う水溶性化合物と油溶性化合物とは両者とも、かかる塩を使用して調製され得る。
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。
とりわけ好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
式Iで表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させること、従来のやり方で塩の形成を引き起こさせること、によって製造される。遊離塩基は、塩形態を塩基に接触させること、および従来のやり方で遊離塩基を単離すること、によって再生され得る。遊離塩基形態は、ある点で、極性溶媒への溶解性などのある物性に関して対応するその塩形態とは異なる;しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点で、夫々のその遊離塩基形態に相当する。
述べられたとおり、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミンおよびプロカインである。
本発明に従う酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させること、従来のやり方で塩の形成を引き起こさせること、によって調製される。遊離酸は、塩形態を酸に接触させること、および従来のやり方で遊離酸を単離すること、によって再生され得る。遊離酸形態は、ある点で、極性溶媒への溶解性などのある物性に関して対応する塩形態とは異なる;しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点で、夫々のその遊離酸形態に相当する。
本発明に従う化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成することができる1より多い基を含有する場合、本発明はまた、多重塩をも網羅する。典型的な多重塩形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。
上で述でられたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Iで表される化合物をその塩の1つの形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、この塩形態が、遊離形態の活性成分または以前使用されたいずれか他の塩形態の活性成分と比較して、活性成分に対し、改善された薬物動態学的特性を付与する場合はなおさらである。薬学的に許容し得る塩形態の活性成分は、以前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めてもつ活性成分をもまた提供し得、身体への治療的有効性に関しこの活性成分の薬力学に対して正の影響さえも有し得る。
同位体
さらにまた、式Iで表される化合物が、同位体で標識されたその形態を包含することも意図される。同位体で標識された形態の式Iで表される化合物は、化合物の1以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実は別として、この化合物と同一である。
商業的に容易に入手可能であって、周知の方法によって式Iで表される化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを包含する。式Iで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、それらのいずれかが、上述の同位体および/または他の原子の他の同位体の1以上を含有するものであっても、本発明の一部であることが意図される。式Iで表される同位体で標識した化合物は、利益が得られるような多数の手段で使用され得る。
例えば、式Iで表される同位体で標識した化合物は、例えばその中へ3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれていると、医薬および/または基質の組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、つまりトリチウム(3H)および炭素14(14C)は、単純な調製および優れた検出可能性のために、とりわけ好ましい。より重い同位体、例えば、重水素(2H)の式Iで表される化合物中への組み込みは、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。
より高い代謝安定性は、in vivoでの増加した半減期またはより低い投薬量に直接転換するが、これらは、ほとんどの状況の下で、本発明の好ましい態様を表す。式Iで表される同位体で標識した化合物は通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載、例の部および調製の部において開示された手順を実行すること、同位体で標識していない反応体を、容易に入手可能な同位体で標識した反応体によって置き換えること、によって調製され得る。
重水素(2H)はまた、一次速度論的同位体効果によって化合物の酸化的代謝を操作するための目的において、式Iで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、これは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。
より重い同位体の交換は通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、ひいては律速的な結合破壊における速度の低減を引き起こす。結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその近辺において生じる場合、生成物分布比率は、実質的に改変され得る。
説明のために:重水素が、交換可能でない位置にて炭素原子へ結合される場合、kM/kD=2~7の速度差が、典型的である。この速度差が、酸化を受けやすい式Iで表される化合物に首尾よく適用される場合、in vivoでのこの化合物のプロファイルは大幅に修正され、改善された薬物動態学的特性をもたらし得る。
治療剤を発見、開発するとき、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化しつつ、所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロファイルの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有益な情報を提供するが、これは次に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通じて改善された安定性をもつ式Iで表される重水素化された化合物の合理的な設計を可能にする。
式Iで表される化合物の薬物動態学的プロファイルにおける著しい改善は、それによって得られ、in vivo半減期(t1/2)、最大の治療効果での濃度(Cmax)、用量反応曲線下面積(AUC)およびFにおける増大の点において;および、低減したクリアランス、用量および材料コストの点において、定量的に表され得る。
以下は、上のものを説明することが意図される:酸化的代謝のための複数の潜在的な攻撃部位(例えば、ベンジル水素原子および窒素原子へ結合された水素原子)を有する式Iで表される化合物は、これらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられ得るように、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられた一連の類似体として調製される。
半減期の決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の、好ましくかつ正確な決定が可能になる。このようにして、親化合物(the parent compound)の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100%まで延長され得ることが決定される。
式Iで表される化合物における重水素-水素交換はまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少または消失させるために、出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するためにも使用され得る。例えば、有毒な代謝産物が、酸化的炭素-水素(C-H)結合切断を通じて生じる場合、重水素化された類似体は、特定の酸化が律速ステップではない場合であっても、不要な代謝産物の生成を大幅に減少または消失させるであろうことが合理的に推測され得る。
重水素-水素交換に関しての最新技術のさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993から見出されてもよい。
本発明はさらにまた、式Iで表される少なくとも1種の化合物および/または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、賦形剤および/または補助剤(adjuvants)を含む医薬に関する。
医薬製剤は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、および患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば、0.5mg~1g、好ましくは1mg~700mg、とくに好ましくは5mg~100mgの本発明に従う化合物を含み得るか、または医薬製剤は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。好ましい投薬単位製剤は、上に示されるとおり、1日用量または部分的1日用量(a daily dose or part-dose)を含むもの、または活性成分の、その対応する一部(a corresponding fraction thereof of an active ingredient)である。さらにまた、このタイプの医薬製剤は、薬学分野において一般に知られているプロセスを使用して調製され得る。
医薬製剤は、いずれの所望する好適な方法を介する、例えば、経口(口腔内または舌下を包含する)、直腸内、鼻腔内、局所的(口腔内、舌下または経皮的を包含する)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含する)による、投与に適合させられ得る。かかる製剤は、薬学分野において知られているすべてのプロセスを使用して、例えば、活性成分を賦形剤(単数または複数)または補助剤(単数または複数))と組み合わせることによって、調製され得る。
経口投与に適合される医薬製剤は、別個の単位、例えば、カプセルまたは錠剤;粉末または顆粒;水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液;食用発泡体または発泡体食品;または水中油型の液体エマルションまたは油中水型の液体エマルションなどとして投与され得る。
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与するケースにおいて、活性成分構成要素は、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性な賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わせられ得る。粉末は、化合物を好適な微細な大きさまで粉砕すること、およびこれを、類似のやり方で粉砕された薬学的賦形剤(例えば食用炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなど)と混合することによって調製される。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在していてもよい。
カプセルは、上に記載のとおりの粉末混合物を調製すること、およびこれを成形されたゼラチン殻に充填することによって調製される。流動促進剤および潤滑剤、例えば、固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどは、充填操作の前に粉末混合物へ加えられ得る。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天(agar-agar)、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどは、カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティを改善するために、同時に加えられてもよい。
加えて、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料は同時に、混合物中へ組み込まれ得る。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類(例えば、グルコースまたはベータ-ラクトースなど)、トウモロコシから作られる甘味剤、天然および合成ゴム(例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を包含する。これらの投薬形態で使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。
崩壊剤は、これらに制限されることなく、デンプン、メチルセルロース、アガー(agar)、ベントナイト、キサンタンゴム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、混合物を顆粒化または乾燥圧縮すること、潤滑剤および崩壊剤を加えること、および混合物全体を圧縮することで錠剤を得ること、によって製剤化される。粉末混合物は、上に記載のとおり、好適なやり方で粉砕された化合物を、希釈剤または塩基とともに、および任意に、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど)、溶解遅延剤(例えば、パラフィンなど)、吸収促進剤(例えば、第四級塩など)、および/または吸収剤(例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど)とともに、混合することによって調製される。
粉末混合物は、それを、結合剤(例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)またはセルロースの溶液またはポリマー材料など)で湿潤させること、およびそれをふるいに通して押圧すること、によって顆粒化され得る。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤流延型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑化され得る。
次いで、潤滑化された混合物は、圧縮されることで、錠剤が与えられる。本発明に従う化合物はまた、流動性の良い(free-flowing)不活性な賦形剤と組み合わせ、次いで直接圧縮されることでも、顆粒化も乾燥圧縮ステップも実行せずに錠剤が得られ得る。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明または不透明な保護層が、存在していてもよい。色素は、異なる投薬単位同士を区別することができるように、これらのコーティングへ加えられ得る。
例えば、溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口液体は、既定量が予め特定された量の化合物を含み得るように、投薬単位の形態で調製され得る。シロップは、化合物を水溶液に好適な風味剤とともに溶解させることによって調製され得る一方、エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して調製される。懸濁液は、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって製剤化され得る。可溶化剤および乳化剤(例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど)、保存剤、風味添加剤(例えば、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンなど)、または他の人工甘味料等は同時に、加えられ得る。
経口投与のための投薬単位製剤は、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入され得る。製剤はまた、例えば、粒子状材料をポリマー、ろう等でコーティングするか、またはそれらの中に包埋することによって、放出が延長されるかまたは遅延されるようにも、調製され得る。
式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体はまた、リポソーム送達系、例えば、小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)などの形態でも投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成され得る。
式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および生理学的に機能的な(physiologically functional)誘導体はまた、化合物分子がカップリングされている個別の担体としてモノクローナル抗体を使用しても送達され得る。化合物はまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーへもカップリングされ得る。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルによって置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを網羅してもよい。
化合物はさらにまた、医薬の制御された放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリ-イプシロン-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたはその両親媒性ブロックコポリマーへカップリングされていてもよい。
経皮投与に適合される医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期間の密接な接触のための独立した硬膏剤として施与され得る。よって、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般論として記載されるとおり、イオン泳動によって硬膏剤から送達され得る。
局所投与に適合される医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化され得る。
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のため、製剤は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を与えるための製剤のケースにおいて、活性成分は、パラフィン系のまたは水混和性のクリーム基材のいずれかとともに採用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基材または油中水型の基材をもつクリームを与えるために製剤化され得る。
目への局所適用に適合される医薬製剤は、点眼剤を包含するが、前記剤中、活性成分が、好適な担体、とくに水性溶媒に溶解されているかまたは懸濁されている。
口における局所適用に適合される医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を網羅する。
直腸内投与に適合される医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与され得る。
担体物質が固体である、鼻腔内投与に適合される医薬製剤は、例えば、20~500ミクロンの範囲にある粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これは、鼻呼吸をするやり方で(in the manner in which snuff is taken)、つまり、鼻へ近づけたまま、粉末を含有する容器から鼻道を介して迅速に吸入することによって、投与される。担体物質として液体をもつ鼻腔内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに好適な製剤は、水または油中の活性成分溶液を網羅する。
吸入による投与に適合される医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを網羅するが、これらは、エアロゾール噴霧器(aerosols)、噴霧器(nebulisers)または吸入器(insufflators)を備える様々なタイプの加圧ディスペンサーによって生じさせられ得る。
膣内投与に適合される医薬製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレーの製剤として投与され得る。
非経口投与に適合される医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む、水性および非水性の無菌注射溶液であって、これを用いることで、製剤が、処置されるべきレシピエントの血液と等張にされる;および、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよい、水性のおよび非水性の無菌懸濁液を包含する。製剤は、無菌の担体液体(例えば、注射目的のための水)を使用直前に加えることしか要されないように、単回用量または複数回用量の容器(例えば、密封されたアンプルおよびバイアル)において管理され、フリーズドライ(freeze-dried)(凍結乾燥(lyophilised))状態で貯蔵され得る。レシピに従って調製される注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
上でとくに言及された構成成分に加えて、製剤はまた、具体的なタイプの製剤に関し当該技術分野において通常の他の剤をも含んでもよいことは、言うまでもない;よって、例えば、経口投与に好適な製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
式Iで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および重量、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を包含する、多数の因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、本発明に従う化合物の有効量は一般に、1日あたり0.1~100mg/レシピエント(哺乳動物)の体重1kgの範囲にあり、とくに典型的には1日あたり1~10mg/体重1kgの範囲にある。
よって、70kgの重さがある成体の哺乳動物(an adult mammal)について1日あたりの実際の量は、通常70と700mgとの間であり、ここでこの量は、合計の1日用量が同じになるように、1日あたりの単回用量として、または通常1日あたり一連の部分用量(例えば、2回分、3回分、4回分、5回分または6回分など)で、投与され得る。その塩または溶媒和物の、またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明に従う化合物自体の有効量の画分(the fraction)として決定され得る。類似の用量が、上に言及される他の状態の処置に好適であると推測され得る。
このタイプの併用処置は、処置の個々の構成要素の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成され得る。このタイプの併用生成物は、本発明に従う化合物を採用する。
本発明はさらにまた、式Iで表される少なくとも1種の化合物および/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる医薬活性成分とを含む医薬に関する。
本発明はまた、
(a)式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)にも関する。
セットは、箱、個別のビン、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、個別のアンプルを含んでもよく、各々は、式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および、溶解されたかまたは凍結乾燥された形態でのさらなる医薬活性成分の有効量を含有する。
「処置すること」は、本明細書中で使用されるとき、障害または疾患と関連する徴候の全体的なまたは部分的な軽減、またはそれら徴候のさらなる進行または悪化の緩徐化または停止、または疾患または障害を発症するリスクがある対象における疾患または障害の予防(prevention)または予防法(prophylaxis)を意味する。
式(I)で表される化合物に関係する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的にまたは部分的に軽減するか、またはそれら徴候のさらなる進行または悪化を緩徐化または停止するか、または本明細書に開示される疾患を有するかまたは発症するリスクがある対象における疾患または障害(炎症性状態、免疫学的状態、がんまたは代謝的状態など)を予防するかまたは予防法を提供することができる量を意味し得る。
一態様において、式(I)で表される化合物の有効量は、細胞におけるPDHKを、例えばin vitroまたはin vivoなどで阻害する量である。いくつかの態様において、式(I)で表される化合物の有効量は、細胞におけるPDHKを、処置されていない細胞におけるPDHKの活性と比較して、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または99%まで阻害する。式(I)で表される化合物の有効量は、例えば医薬組成物中、所望の効果を発揮するであろうレベルで;例えば、経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬量中、対象の体重の約0.005mg/kg~対象の体重の約10mg/kgであってもよい。
使用
本発明は具体的に、がん、糖尿病および心臓虚血の処置のための、使用のための式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
その上、本発明は、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置のための、使用のための式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は具体的に、がん、糖尿病および心臓虚血を処置または予防するための方法に関し、前記方法は、これを必要とする対象へ、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体または溶媒和物の有効量を投与することを含む。
また網羅されるのには、式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるPDHKによって誘導される疾患またはPDHKによって誘導される状態の処置または予防のための医薬の調製のための使用もあり、その方法において、本発明に従う化合物の治療的有効量が、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物へ投与される。治療量は、具体的な疾患に従って変動し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定され得る。
表現「PDHKによって誘導される疾患または状態」は、PDHKの活性に依存する病理学的状態を指す。PDHK活性に関連する疾患は、がん、糖尿病および心臓虚血を包含する。
本発明は具体的に、PDHKの阻害、調節および/またはモジュレーションが疾患の処置における役割を果たすところの前記疾患の処置のための、使用のための式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は具体的に、PDHKの阻害のための使用のための、式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
式Iで表される化合物が処置または予防するのに有用である代表的ながんは、これらに限定されないが、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を包含する。
その上、式Iで表される化合物が処置または予防するのに有用である代表的ながんは、脳(神経膠腫)、神経膠芽腫、白血病、バナヤン・ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳房、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫および甲状腺のがんを包含する。
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
とりわけ好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、ここで投与が、同時であるか、連続的であるか、または少なくとも1種の他の活性薬剤の投与と交互に行う。
開示される式Iで表される化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんをもつ患者へ投与されるいずれの剤にも関する。
上に定義される抗がん処置を、単独治療として適用されてもよく、または本明細書に開示される式Iで表される化合物に加えて、従来の手術または放射線治療または薬物治療を伴ってもよい。かかる薬物治療、例として、化学治療または標的治療は、以下の抗腫瘍剤の1種以上、しかし好ましくは1種を包含してもよい:
アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH-3024、VAL-0834など;
白金化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど;
DNA変化剤(altering agents)
アムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1,3など;
トポイソメラーゼインヒビター
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシンなど;
微小管修正剤(modifiers)
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など;
代謝拮抗薬
アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール2,3、トリメトレキサートなど;
抗がん抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど;
ホルモン/アンタゴニスト
アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3など;
アロマターゼインヒビター
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタンなど;
小分子キナーゼインヒビター
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS-マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL-6474など;
光線感作物質
メトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど;
抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、EMD-5257974、ニボルマブ1,3など;
サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2,3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組み換えインターフェロンベータ-1a4など;
薬物複合体
デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など;
ワクチン
シプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)-S3、oncoVAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034など;
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニール4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN-17034;
1Prop. INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name))
2Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names))
3USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
4INNなし。
以下の略語は夫々、下の定義を指す:
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c-hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、ジC(ジイソプロピルカルボジイミド)、ジEA(ジイソプロピルエチル-アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、
HATU(ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、i-PrOH(2-プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィー)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert-ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N-メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロミウムテトラフルオロボラート、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
in vitroアッセイの記載
略語:
GST=グルタチオン-S-トランスフェラーゼ
FRET=蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=(均質時間分解蛍光)
HEPES=4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
DTT=ジチオトレイトール
BSA=ウシ血清アルブミン
CHAPS=3-[(3-クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート
PDHK2の生化学的活性試験:PDC不活性化アッセイ
PDHK2についての生化学的活性アッセイは、PDHK2によるリン酸化を通したPDCの不活性化に基づく。アッセイは、2つのステップ:単離されたPDCが、補助基質としてのATPとともにPDHK2によってリン酸化される酵素的PDHK2反応、およびピルベートおよびNADが、アセチルCoAおよびNADHへ変換されるPDC活性アッセイ、で行われる。PDC活性は、NADHの増大に対して相関し、それによって、増大する蛍光シグナル(Exc 340nm、Em 450nm)を介して直接検出可能となる。PDHK2の阻害は、より低いリン酸化状態をもたらし、それによってPDCの活性の減少がより小さくなり、NADH蛍光シグナルの増大がより大きくなる。
PDC不活性化アッセイは、Greiner384ウェルマイクロタイタープレート中で実施され、ハイスループットスクリーニングのために使用される。4μlのPDHK2(ヒト、rec, Carna Bioscience、10ng/μl-137nM最終濃度)およびPDC(ブタ心臓から単離された、Sigma-Aldrich、20mU/ml最終濃度)が、試験化合物(10倍希釈濃度)の不存在下または存在下、室温にて30min、キナーゼ緩衝液(15mM リン酸カリウム緩衝液、pH7.0、60mM KCl、1.5mM DTT、2.5mM MgCl2、0.0125%(w/v) BSA、0.125% Pluronic F-68)中でインキュベートされる。キナーゼ反応は、4μl ATP基質溶液(キナーゼ緩衝液中fc 5μM)の添加によって開始される。37℃での30minのインキュベーションの後、40μlのPDC反応溶液(100mM トリス/HCl、pH7.8、0.5mM EDTA、1mM MgCl2、50mM NaF、0.25mM 補酵素A、5mM ピルベート、1mM NAD、5mM DTT、1mM チアミンピロホスファート)が加えられる。
第1蛍光測定は、Perkin Elmer Envision(Exc 340nm、Em 450nm)上で実施される。反応物は室温にて45minインキュベートされる。その後、第2蛍光測定が実施され、PDC活性は、両方の測定値間の差異によって計算される。PDHK2アッセイにおける最大値(full value)として、インヒビターなしのPDHK2反応物が使用される。使用される薬理学的ゼロ値は、3mMの最終濃度におけるDCA(Sigma-Aldrich)である。阻害値(IC50)は、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer(登録商標)またはCondosseo(登録商標)のいずれかを使用して決定された。
等温滴定熱量測定
ITC測定は、VP-ITCマイクロ熱量計(Microcal, LLC / GE Healthcare Bio-Sciences AB, Uppsala, Sweden)で実施された。一般に、滴定は、タンパク質(50μM)を試験化合物(5μM)に対し12μl注入において滴定することによって実施された。すべての結合実験は、30℃にて実行された。一般に、試験化合物は、1% DMSOの最大の最終濃度をもつ測定緩衝液中への希釈形態DMSO原液であった。測定緩衝液は、20mM HEPES、135mM KCl、1mM TCEP、2mM MgCl2、15mM NaH2PO4、pH7.5であった。
ヒトPDHK2(12-407)は、E. coli中、Hisタグタンパク質として生成され、アフィニティークロマトグラフィーによって精製された。タグは、サイド特異的タンパク質分解(side specific proteolysis)によって取り除かれた。滴定の前に、タンパク質緩衝液は、試験化合物希釈と同じDMSO濃度を含有する測定緩衝液へ代えられた。ITCデータ分析は、同じ供給者からのOrigin 7熱量測定ソフトウェアを使用して実施された。
ほとんどの測定について、1つの結合部位の結合モデルが推定された。適用された数学的モデルに従って、形成された複合体の、結合定数(KA)、観察された結合エンタルピー(ΔHobs)ならびに化学量論(N)を計算することは、可能である。分析に先立って、生データは、希釈熱に対して、滴定の終了時からの飽和値から予想することにより補正された。夫々の実験シリーズとタンパク質調製との間の直接的な比較を可能にするために、タンパク濃度は、良好に挙動する標準インヒビターに対する滴定を参照することにより補正された。
明白な化学量論値は、結合するコンピテントタンパク質の画分を定め、タンパク濃度測定値における相対誤差を補償した。この補正されたタンパク濃度は、試験化合物を用いるITC実験シリーズを構成するために使用された。ここで観察された理想的な1:1化学量論からのすべての偏差は、化合物濃度における誤差に起因した。この名目上の化合物濃度も同様に補正されて、フィッティングにおける(in the fit)1:1化学量論を達成した。
化合物活性の決定のための細胞アッセイ
化合物活性は、細胞免疫蛍光アッセイにおいて決定された。ヒトHEK293T細胞は、透明な底をもつ黒色384ウェルプレート中へ播種され、終夜成長させられた。
翌日、試験化合物がウェルへ加えられ、プレートは5時間インキュベートされた。これに続き、細胞は、ホルムアルデヒドで固定され、透過化され、ブロッキングされた(blocked)。一次抗体、抗PDH-E1アルファ(pSer300)、AP1064(Merck Millipore)が加えられ、プレートウェル中で終夜インキュベートされた。次に、細胞は洗浄され、二次抗体、Alexa Fluor 488、ヤギ抗ウサギab(A-11008、Invitrogen)が、Hoechst 33258(H3569, Invitrogen)と一緒に加えられ、プレートウェル中で1時間インキュベートされた。最後に、細胞が洗浄され、プレートは、レーザー走査血球計算器acumen hci(TTpLabtech)上で測定された。
生データは、薬理学的インヒビター対照に対して標準化され、用量反応曲線は、ソフトウェアパッケージGenedata screener(Genedata)を使用してパーセント有効値をプロットすることによって作成された。
以上以下、すべての温度は、℃で示される。以下の例において、「従来の後処理(work-up)」は、以下を意味する:水は必要に応じて加えられ、pHは必要に応じて、最終生成物の構成に依存して2と10との間の値へ調整され、混合物は酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出され、相は分離され、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥されて蒸発させられ、残渣はシリカゲル上のクロマトグラフィーによっておよび/または結晶化によって精製される。
1H NMRは、内部標準としての重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400またはBRUKER500MHz分光計上に記録された。化学シフト(δ)は、残留溶媒信号(DMSO-d6中、1H NMRについてδ=2.49ppm)に対しppmで報告される。1H NMRデータは以下のとおりに報告される:化学シフト(多重度、結合定数、および水素の数)。多重度は以下とおりに略される:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)。
絶対立体配置は、X線構造分析によって決定された。
例
HPLC/MS条件:
勾配:3.3min;0min 4% B、2.8min 100% B、3.3min 100% B;流速:2.4mL/min;
A:水+HCOOH(0.05%Vol.);B:アセトニトリル+HCOOH(0.04%Vol.)
カラム:Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長:220nm
HPLC/MS条件(B):
勾配:0min:5% B、8min:100% B、8.1min:100% B、8.5min:5% B、10min 5% B;流速:2.0mL/min
A:水+TFA(0.1%Vol.);B:アセトニトリル+TFA(0.1%Vol.)
カラム:XBridge C8、3.5μm、4.6×50mm
波長:220nm
例1
1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-p-トリル-アミド(「A1」)
1.1 tert-ブチル4-[(4-メチルフェニル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラート
1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸(500.0mg;2.181mmol)およびp-トリルアミン(303.8mg;2.835mmol)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解した。透明な溶液を氷水浴で0~5℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.06mL;7.633mmol)を一度に(in one portion)加え、プロピルホスホン酸無水物(propylphosphonic anhydride)(酢酸エチル中50%溶液;1.56mL;2.617mmol)を0~5℃にて滴加した。透明な溶液をこの温度にてもう15min撹拌し、引き続き室温まで加温させて14h撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液へ加えた。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液でおよび10%クエン酸溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、蒸発乾固させた。収量:690mg(99%)ベージュ色固体;LC/MS、Rt:2.31min;(M+H-t-Bu)263.0。
1.2 tert-ブチル4-[メチル(4-メチルフェニル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラート
化合物1.1(100.0mg;0.314mmol)を乾燥DMF(3.0mL)に溶解し、炭酸セシウムを加えた(307.0mg;0.942mmol)。懸濁液へヨードメタン(25μL;0.408mmol)を滴加し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、蒸発乾固させた。収量:65mg(62%)ベージュ色固体;LC/MS、Rt:2.41min;(M+H-t-Bu)277.1。
1.3 N-メチル-N-(4-メチルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド、塩酸塩
化合物1.2(65.0mg;0.196mmol)を乾燥1,4-ジオキサン(3.0mL)に溶解した。メタノール(1.25M;1.5mL)中HClを加え、反応混合物を室温にて14h撹拌した。メタノールを蒸発させ、沈殿した固体を吸引濾過し、高真空下で終夜乾燥させた。収量:50mg(95%)灰白色固体;LC/MS、Rt:1.22min;(M+H)233.2。
1.4 1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-p-トリル-アミド
化合物1.3(50.0mg;0.186mmol)および(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(60.0mg;0.372mmol)をDMF(3.0mL)に溶解し、溶液を氷水浴で冷却した。N-エチルジイソプロピルアミン(0.22mL;1.302mmol)を加え、その後に[ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスファート(155.6mg;0.409mmol)の添加を続けた。反応混合物をこの温度にてもう15min撹拌し、引き続き室温まで加温させて14h撹拌した。
茶色溶液を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、蒸発乾固させた。オレンジ色の油性残渣をクロマトグラフィーによって精製した。収量:56mg(81%)ベージュ色固体;LC/MS、Rt:2.06min;(M+H)373.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.30-7.22 (m、2H)、7.22-7.13 (m、2H)、6.69 (s、1H)、4.50-4.35 (m、2H)、3.14 (s、3H)、2.74 - 2.60 (m、2H)、2.58-2.45 (m、1H)、2.35 (s、3H)、1.66-1.53 (m、4H)、1.51 (s、3H)。
以下の化合物を類似して調製した:
例2
1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-カルボン酸(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-メチル-アミド(「A2」)
収量:71mg(61%)無色固体;LC/MS、Rt:2.11min;(M+H)391.2;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6)δ7.38 (t、J = 8.3 Hz、1H)、7.28-7.20 (m、1H)、7.16-7.10 (m、1H)、7.02 (s、1H)、4.76-4.15 (m、2H)、3.07 (s、3H)、2.94-2.58 (m、1H)、2.44-2.25 (m、5H)、1.67-1.35 (m、7H)。
例3
1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-カルボン酸(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル-アミド(「A3」)
収量:15mg(11%)ベージュ色固体;LC/MS、Rt:2.30min;(M+H)461.1/463.1;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6)δ8.17-8.10 (m、1H)、7.91-7.81 (m、2H)、7.02 (s、1H)、4.72-4.14 (m、2H)、3.09 (s、3H)、 2.96-2.67 (m、1H)、2.58-2.32 (m、1H)、2.27-2.14 (m、1H)、1.72-1.37 (m、7H)。
例4
1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-カルボン酸(4-シアノ-フェニル)-メチル-アミド(「A4」)
収量:16mg(16%)灰白色固体;LC/MS、Rt:1.87min;(M+H)384.2;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6)δ7.97-7.90 (m、2H)、7.61-7.56 (m、2H)、7.02 (s、1H)、4.77-4.13 (m、2H)、3.22 (s、3H)、2.97-2.40 (m、3H)、1.72-1.37 (m、7H)。
例5
1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-メチル-アミド(「A5」)
5.1 tert-ブチル4-[(4-クロロフェニル)(メチル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラート
1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸(200.0mg;0.872mmol)および4($!FC909C45-E5D1-4496-9273-FB6F3F0FBC54!$)-クロロ-N-メチルアニリン(0.136mL;1.090mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解した。透明な溶液を氷水浴で0~5℃まで冷やし、トリエチルアミン(0.42mL;3.053mmol)を一度に加えた。プロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%溶液;0.62mL;1.047mmol)を0~5℃にて滴加し、透明な溶液をこの温度にてもう15分間撹拌した。
反応混合物を室温まで加温させ、29h撹拌した。透明な溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液でおよび10%クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、蒸発乾固させた。黄色の油性残渣をフラッシュ-クロマトグラフィー(80g SI50シリカゲルカラム、CombiFlash Companion RF)によって精製した。収量:258mg(84%)無色固体;LC/MS、Rt:2.39min;(M+H-t-Bu)297.0/299.0。
5.2 N-(4-クロロフェニル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
化合物1.1(258.0mg;0.731mmol)を塩化水素溶液(ジオキサン中4M;4.0mL)に懸濁し、室温にて2h撹拌した。透明な溶液を蒸発乾固させ、残渣をさらなる精製をせずに使用した。収量:211mg無色油。
5.3 1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-メチル-アミド
化合物1.2(211.0mg;0.730mmol)および(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(230.7mg;1.460mmol)をDMF(5.0mL)に溶解し、0℃まで冷却した。N-エチルジイソプロピルアミン(0.86ml;5.085mmol)および[ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスファート(607.7mg;1.598mmol)を加え、反応混合物をこの温度にて15min撹拌し、室温まで加温させて17h撹拌した。
茶色溶液を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過しおよび蒸発乾固させた。油性残渣をRP-クロマトグラフィーによって精製した。収量:160mg(56%)無色固体;LC/MS、Rt:2.12min;(M+H)393.1/395.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.52-7.45 (m、2H)、7.44-7.37 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.71-4.58 (m、2H)、4.28-4.03 (m、1H)、2.86-2.69 (m、5H)、1.81-1.64 (m、4H)、1.56 (s、3H)。
例6
N,3-ジメチル-N-(4-メチルフェニル)-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド;ジアステレオマーの混合物(「A6」)
例1について記載された手順に従う調製。収量:75mg(22%)灰白色固体;LC/MS、Rt:2.15min;(M+H)387.2。
例7および8
(3S,4S)-N,3-ジメチル-N-(4-メチルフェニル)-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド(「A7」)
および(3R,4R)-N,3-ジメチル-N-(4-メチルフェニル)-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド(「A8」)の調製
例6のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:ChiralPak IA;溶離液:CO2:メタノール-90:10)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A7」:18mg無色固体;LC/MS、Rt:2.15min;(M+H)387.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6/TFA、90℃)δ7.28-7.20 (m、2H)、7.17-7.09 (m、2H)、4.12-3.96 (m、1H)、3.88 (dd、J = 12.8、7.2 Hz、1H)、3.52 (ddd、J = 12.7、8.0、3.8 Hz、1H)、3.39-3.23 (m、1H)、3.21-3.10 (m、3H)、2.80-2.68 (m、1H)、2.40-2.30 (m、3H)、1.92-1.81 (m、1H)、1.81-1.69 (m、1H)、1.57-1.40 (m、4H)、0.86 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
「A8」:24mg無色固体;LC/MS、Rt:2.15min;(M+H)387.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、120℃)δ7.28-7.18 (m、2H)、7.18-7.08 (m、2H)、6.45 (s、1H)、4.03-3.91 (m、1H)、3.80 (dd、J = 12.9、7.3 Hz、1H)、3.51 (ddd、J = 13.4、8.0、3.8 Hz、1H)、3.37-3.25 (m、1H)、3.14 (s、3H)、2.76-2.68 (m、1H)、2.33 (s、3H)、1.89-1.77 (m、1H)、1.77-1.66 (m、1H)、1.57-1.38 (m、4H)、0.84 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
以下の化合物を類似して調製した:
例9
N-(4-クロロフェニル)-N,3-ジメチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物(「A9」)
収量:110mg(41%)灰白色固体;LC/MS、Rt:2.19min;(M+H)407.1/409.2。
例10および11
(3S,4S)-N-(4-クロロフェニル)-N,3-ジメチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド(「A10」)
および(3R,4R)-N-(4-クロロフェニル)-N,3-ジメチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド(「A11」)の調製
例9のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:ChiralPak IA;溶離液:CO2:メタノール-80:20)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A10」:34mg無色固体;LC/MS、Rt:2.20min;(M+H)407.1/409.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.51-7.44 (m、2H)、7.35-7.28 (m、2H)、6.62 (s、1H)、4.11-3.95 (m、1H)、3.87 (dd、J = 13.0、6.7 Hz、1H)、3.51-3.39 (m、1H)、3.33-3.19 (m、1H)、3.16 (s、3H)、2.78-2.67 (m、1H)、1.90-1.69 (m、2H)、1.52-1.38 (m、4H)、0.83 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
「A11」:30mg無色固体;LC/MS、Rt:2.21min;(M+H)407.1/409.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.50-7.44 (m、2H)、7.34-7.28 (m、2H)、6.63 (s、1H)、4.11-3.95 (m、1H)、3.83 (dd、J = 12.9、7.0 Hz、1H)、3.53-3.43 (m、1H)、3.36-3.22 (m、1H)、3.16 (s、3H)、2.78-2.70 (m、1H)、1.90-1.69 (m、2H)、1.54-1.41 (m、4H)、0.83 (d、J = 6.9 Hz、3H)。
例12
N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-N,3-ジメチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物(「A12」)
収量:79.5mg(37%)灰白色固体;LC/MS、Rt:2.20min;(M+H)405.2。
例13および14
(3S,4S)-N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-N,3-ジメチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド(「A13」)
および(3R,4R)-N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-N,3-ジメチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド(「A14」)の調製
例12のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:ChiralPak AD-H;溶離液:CO2:メタノール-85:15)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A13」:26mg無色固体;LC/MS、Rt:2.19min;(M+H)405.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.41-7.31 (m、1H)、7.26-7.20 (m、1H)、7.15-7.07 (m、1H)、7.03-6.90 (m、1H)、4.40-4.12 (m、1H)、3.88-3.65 (m、1H)、3.56-3.35 (m、2H)、3.07 (d、J = 8.3 Hz、3H)、2.64-2.51 (m、1H)、2.35 (s、3H)、1.92-1.57 (m、2H)、1.47 (s、3H)、1.44-1.34 (m、1H)、0.88-0.70 (m、3H)。
「A14」:22mg無色固体;LC/MS、Rt:2.20min;(M+H)405.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.28 (t、J = 8.2 Hz、1H)、7.16 (d、J = 11.4 Hz、1H)、7.09 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.64 (s、1H)、4.11-3.91 (m、1H)、3.88-3.76 (m、1H)、3.60-3.47 (m、1H)、3.42-3.24 (m、1H)、3.12 (s、3H)、2.72-2.51 (m、1H)、2.37 (s、3H)、1.90-1.64 (m、2H)、1.53 (s、3H)、1.50-1.41 (m、1H)、0.84 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
例15
N-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N,3-ジメチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物(「A15」)
収量:35mg(25%)無色油;LC/MS、Rt:2.38min;(M+H)475.1/477.1。
例16
4-クロロ-N-メチル-N-{1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド(「A16」)
16.1 tert-ブチル4-(N-メチル-4-クロロベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート
4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(190.0mg;0.887mmol)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解し、4-クロロベンゾイルクロリド(170.7mg;0.975mmol)およびトリエチルアミン(0.18mL;1.330mmol)で処置し、室温にて14h撹拌した。次いで反応混合物をブラインでクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。収量:295mg(94%)灰白色固体;LC/MS、Rt:2.34min;(M+H-t-Bu)297.1/299.1。
16.2 4-クロロ-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩
化合物16.1(295.0mg;0.836mmol)からのBoc切断を、例1.3について記載されるとおりに実施した。収量:233mg(96%)灰白色固体;LC/MS、Rt:1.17min;(M+H)253.1/255.1。
16.3 4-クロロ-N-メチル-N-{1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド
例1.4について記載されるとおりの、化合物16.2(233.0mg;0.806mmol)および(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(156.1mg;0.968mmol;120,00mol%)を用いる調製。粗生成物を分取HPLC(カラム:sunfire)によって精製した。収量:175mg(55%)無色固体;LC/MS、Rt:1.99min;(M+H)393.1/395.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.52-7.45 (m、2H)、7.44-7.37 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.71-4.58 (m、2H)、4.28-4.03 (m、1H)、2.86-2.69 (m、5H)、1.81-1.64 (m、4H)、1.56 (s、3H)。
以下の化合物を類似して調製した:
例17
N,4-ジメチル-N-{1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド(「A17」)
収量:200.5mg(57%)灰白色固体;LC/MS、Rt:1.93min;(M+H)373.2;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6、90℃)δ7.30-7.18 (m、4H)、6.76 (s、1H)、4.73-4.59 (m、2H)、4.27-4.08 (m、1H)、2.79 (s、3H)、2.78-2.67 (m、2H)、2.36 (s、3H)、1.80-1.64 (m、4H)、1.56 (s、3H)。
例18
2-フルオロ-4,N-ジメチル-N-{1-[(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル]-ピペリジン-4-イル}-ベンズアミド(「A18」)
収量:82mg(21%)灰白色固体;LC/MS、Rt:1.98min;(M+H)391.2;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6、90℃)δ7.22 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.12-7.04 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.76-4.55 (m、2H)、3.95-3.12 (m、1H)、2.95-2.58 (m、5H)、2.36 (s、3H)、1.83-1.61 (m、4H)、1.55 (s、3H)。
例19
2-クロロ-N-メチル-N-{1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(「A19」)
収量:43mg(11%)灰白色固体;LC/MS、Rt:2.24min;(M+H)461.1/463.1;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6、90℃)δ7.89 (s、1H)、7.81-7.73 (m、1H)、7.65-7.56 (m、1H)、6.83-6.70 (m、1H)、4.79-4.49 (m、3H)、2.99-2.84 (m、3H)、2.72-2.61 (m、2H)、1.86-1.63 (m、4H)、1.60-1.48 (m、3H)。
例20
4-クロロ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A20」)
例16ついて記載された手順に従う調製。収量:135mg(56%)灰白色固体;LC/MS、Rt:2.08min;(M+H)407.1/409.1。
例21および22
4-クロロ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A21」)
および4-クロロ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A22」)の調製
例20のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:ChiralCel OD-H;溶離液:CO2:2-プロパノール(0.5%ジエチルアミン含有)-90:10)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A21」:27mg無色固体;LC/MS、Rt:2.10min;(M+H)407.1/409.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.50-7.46 (m、2H)、7.42-7.37 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.77-4.67 (m、1H)、 4.38-4.27 (m、2H)、3.00-2.87 (m、2H)、2.85 (s、3H)、2.34-2.24 (m、1H)、2.07 (qd、J = 12.4、4.3 Hz、1H)、1.72-1.64 (m、1H)、1.58-1.54 (m、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A22」:23.5mg無色固体;LC/MS、Rt:2.09min;(M+H)407.1/409.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.62-7.47 (m、2H)、7.47-7.35 (m、2H)、7.22-6.81 (m、1H)、5.01-4.69 (m、1H)、4.68-4.10 (m、2H)、3.18-2.94 (m、1H)、2.94-2.67 (m、4H)、2.40-2.21 (m、1H)、2.18-1.88 (m、1H)、1.80-1.62 (m、1H)、1.56 (s、3H)、1.03-0.79 (m、3H)。
以下の化合物を類似して調製した:
例23
N,4-ジメチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A23」)
収量:150mg(65%)薄黄色固体;LC/MS、Rt:2.03min;(M+H)387.2。
例24および25
N,4-ジメチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A24」)
およびN,4-ジメチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A25」)の調製
例23のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:ChiralPak AD-H;溶離液:CO2:メタノール-90:10)によってによって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A24」:42mg無色固体;LC/MS、Rt:2.03min;(M+H)387.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.28-7.21 (m、4H)、6.76 (s、1H)、4.72 (d、J = 13.3 Hz、1H)、4.38-4.30 (m、2H)、3.01-2.87 (m、2H)、2.85 (s、3H)、2.35 (s、3H)、2.34-2.25 (m、1H)、2.13-2.00 (m、1H)、1.72-1.63 (m、1H)、1.59-1.54 (m、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A25」:49mg無色固体;LC/MS、Rt:2.03min;(M+H)387.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.28-7.21 (m、4H)、6.75 (s、1H)、4.72 (d、J = 13.7 Hz、1H)、4.39-4.24 (m、2H)、3.00-2.88 (m、2H)、2.86 (s、3H)、2.35 (s、3H)、2.34-2.26 (m、1H)、2.14-2.01 (m、1H)、1.73-1.65 (m、1H)、 1.62-1.54 (m、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例26
2-フルオロ-N,4-ジメチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A26」)
収量:117mg(67%)薄茶色固体;LC/MS、Rt:2.08min;(M+H)405.1。
例27
2-フルオロ-N,4-ジメチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A27」)
ジアステレオマーの混合物(例26)からの「A27」の予備分離をSFC(カラム:ChiralPak AD-H;溶離液:CO
2:メタノール-90:10)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
収量:33mg無色固体;LC/MS、Rt:2.08min;(M+H)405.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、120℃)δ7.22-7.14 (m、1H)、7.09-6.99 (m、2H)、6.61-6.53 (m、1H)、4.67 (d、J = 13.7 Hz、1H)、4.30 (d、J = 13.4 Hz、2H)、3.07-2.88 (m、2H)、2.81 (s、3H)、2.40-2.21 (m、4H)、2.07 (qd、J = 12.4、4.5 Hz、1H)、1.71-1.60 (m、1H)、1.55 (s、3H)、0.94 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例28
4-フルオロ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A28」)
収量:280mg(48%)黄色油;LC/MS、Rt:1.96min;(M+H)391.2。
例29および30
4-フルオロ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A29」)
および4-フルオロ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A30」)の調製
例28のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:ChiralPak AD-H;溶離液:CO2:メタノール-88:12)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A29」:71.5mg無色固体;LC/MS、Rt:1.95min;(M+H)391.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.48-7.41 (m、2H)、7.30-7.22 (m、2H)、7.10-7.01 (m、1H)、5.01-4.14 (m、3H)、3.18-2.87 (m、1H)、2.83 (s、3H)、2.80-2.59 (m、1H)、2.35-1.96 (m、2H)、1.70-1.57 (m、1H)、1.53 (s、3H)、1.01-0.86 (m、3H)。
「A30」:69mg無色固体;LC/MS、Rt:1.96min;(M+H)391.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.48-7.42 (m、2H)、7.30-7.22 (m、2H)、7.16-7.05 (m、1H)、4.96-4.16 (m、3H)、3.17-2.89 (m、1H)、2.84 (s、3H)、2.81-2.61 (m、1H)、2.40-1.98 (m、2H)、1.72-1.64 (m、1H)、1.61-1.52 (m、3H)、0.97-0.85 (m、3H)。
例31
N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A31」)
収量:150mg(59%)黄色固体;LC/MS(B)、Rt:3.62min;(M+H)373.3。
例32および33
N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A32」)
およびN-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A33」)の調製
例31のジアステレオマーの予備分離を分取HPLC(カラム:ChiralPak IA;溶離液:ヘキサン(0.1%ジエチルアミン含有):エタノール-90:10)によって実施した。
「A32」:30mg灰白色固体;LC/MS(B)、Rt:3.62min;(M+H)373.3;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.49-7.40 (m、3H)、7.39-7.30 (m、2H)、7.20-7.08 (m、1H)、4.98-4.15 (m、3H)、3.25-2.98 (m、1H)、2.84 (s、3H)、2.41-2.26 (m、1H)、2.18-1.98 (m、1H)、1.78-1.66 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.92 (d、J = 6.0 Hz、3H)。
「A33」:39mg灰白色固体;LC/MS(B)、Rt:3.62min;(M+H)373.3;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.47-7.42 (m、3H)、7.39-7.34 (m、2H)、7.16-7.05 (m、1H)、4.98-4.05 (m、3H)、3.15-2.98 (m、1H)、2.96-2.62 (m、4H)、2.43-2.21 (m、1H)、2.15-1.88 (m、1H)、1.77-1.59 (m、1H)、1.53 (s、3H)、1.09-0.81 (m、3H)。
例34
4-メトキシ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A34」)
収量:150mg(39%)無色固体;LC/MS(B)、Rt:3.69min;(M+H)403.3。
例35および36
4-メトキシ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A35」)
および4-メトキシ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A36」)の調製
例34のジアステレオマーの予備分離を分取HPLC(カラム:ChiralPak IA;溶離液:ヘキサン(0.1%ジエチルアミン含有):エタノール-80:20)によって実施した。
「A35」:35mg灰白色固体;LC/MS(B)、Rt:3.69min;(M+H)403.3;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.35 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.19-7.08 (m、1H)、6.98 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.97-4.18 (m、3H)、3.80 (s、3H)、3.12-2.98 (m、1H)、2.87 (s、3H)、2.82-2.70 (m、1H)、2.39-2.22 (m、1H)、2.17-1.98 (m、1H)、1.74-1.62 (m、1H)、1.57 (s、3H)、1.01-0.80 (m、3H)。
「A36」:35mg灰白色固体;LC/MS(B)、Rt:3.69min;(M+H)403.3;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.35 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.17-7.05 (m、1H)、6.97 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.96-4.18 (m、3H)、3.79 (s、3H)、3.19-2.98 (m、1H)、2.85 (s、3H)、2.82-2.67 (m、1H)、2.39-2.22 (m、1H)、2.13-1.90 (m、1H)、1.74-1.60 (m、1H)、1.53 (s、3H)、1.04-0.82 (m、3H)。
例37
2,4-ジフルオロ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A37」)
収量:108mg(81%)無色油;LC/MS、Rt:2.00min;(M+H)409.2。
例38および39
2,4-ジフルオロ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A38」)
および2,4-ジフルオロ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A39」)の調製
例37のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:Lux Cellulose-2;溶離液:CO2:エタノール-88:12)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A38」:38mg無色固体;LC/MS、Rt:2.00min;(M+H)409.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.49-7.39 (m、1H)、7.25 (td、J = 9.7、2.4 Hz、1H)、7.15 (td、J = 8.5、2.4 Hz、1H)、6.78 (s、1H)、4.97-4.09 (m、3H)、3.13-2.89 (m、2H、水と重複)、2.83 (s、3H)、2.44-2.18 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.75-1.62 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A39」:36mg無色固体;LC/MS、Rt:2.00min;(M+H)409.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.48-7.39 (m、1H)、7.25 (td、J = 9.7、2.4 Hz、1H)、7.15 (td、J = 8.5、2.4 Hz、1H)、6.76 (s、1H)、4.94-4.18 (m、3H)、3.09-2.89 (m、2H、水と重複)、2.84 (s、3H)、2.44-2.18 (m、1H)、2.11 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.75-1.64 (m、1H)、1.59 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例40
3,5-ジフルオロ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物(「A40」)
収量:106mg(82%)黄色油;LC/MS、Rt:1.78min;(M+H)410.1。
例41および42
3,5-ジフルオロ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(「A41」)
および3,5-ジフルオロ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(「A42」)の調製
例40のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:Lux Cellulose-2;溶離液:CO2:エタノール-88:12)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A41」:35mg無色固体;LC/MS、Rt:1.78min;(M+H)410.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.55-8.45 (m、1H)、7.97 (td、J = 9.3、2.3 Hz、1H)、6.85-6.69 (m、1H)、5.05-3.52 (m、4H)、3.15-2.64 (m、5H、水と重複)、2.11 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.76-1.61 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.97 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A42」:35mg無色固体;LC/MS、Rt:1.78min;(M+H)410.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.52 (d、J = 2.2 Hz、1H)、7.97 (td、J = 9.4、2.3 Hz、1H)、6.77 (s、1H)、4.91-3.44 (m、4H)、3.16-2.71 (m、5H 水と重複)、2.13 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.77-1.62 (m、1H)、1.59 (s、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例43
4-シアノ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A43」)
収量:117mg(99%)無色油;LC/MS、Rt:1.85min;(M+H)398.1。
例44および45
4-シアノ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A44」)
および4-シアノ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A45」)の調製
例43のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:Lux Cellulose-2;溶離液:CO2:エタノール-88:12)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥した。
「A44」:34mg無色固体;LC/MS、Rt:1.86min;(M+H)398.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.88 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.56 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.77 (s、1H)、4.73 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.40-4.23 (m、2H)、3.00-2.87 (m、2H)、2.85 (s、3H)、2.38-2.21 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.70 (dq、J = 13.2、3.4 Hz、1H)、1.57 (s、3H)、0.98 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A45」:34mg無色固体;LC/MS、Rt:1.86min;(M+H)398.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.88 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.56 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.76 (s、1H)、4.73 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.37-4.24 (m、2H)、3.01-2.87 (m、2H)、2.86 (s、3H)、2.30 (s、1H)、2.11 (qd、J = 13.4、12.9、4.8 Hz、1H)、1.72 (dq、J = 12.6、3.0 Hz、1H)、1.61-1.57 (m、3H)、0.97 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例46
2-フルオロ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A46」)
収量:156mg(84%)無色油;LC/MS、Rt:2.23min;(M+H)459.1。
例47および48
2-フルオロ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(「A47」)
および2-フルオロ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(「A48」)の調製
例46のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:Lux Cellulose-2;溶離液:CO2:エタノール-88:12)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A47」:49mg無色固体;LC/MS、Rt:2.23min;(M+H)459.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.71 (d、J = 9.7 Hz、1H)、7.69-7.45 (m、2H)、6.78 (s、1H)、4.85-4.23 (m、3H)、3.13-2.93 (m、2H)、2.83 (s、br、3H)、2.53-2.26 (m、1H)、2.11 (qd、J = 12.4、4.3 Hz、1H)、1.70 (dq、J = 10.0、3.9 Hz、1H)、1.57 (s、3H)、0.97 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A48」:57mg無色固体;LC/MS、Rt:2.24min;(M+H)459.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.71 (d、J = 9.6 Hz、1H)、7.65 (q、J = 8.6、8.0 Hz、2H)、6.77 (s、1H)、4.86-4.20 (m、3H)、3.16-2.96 (m、2H)、2.84 (s、br、3H)、2.57-2.24 (m、1H)、2.13 (qd、J = 12.4、4.3 Hz、1H)、1.72 (dq、J = 12.4、3.3 Hz、1H)、1.59 (s、3H)、0.97 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例49
2-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A49」)
収量:82mg(60%)無色泡;LC/MS、Rt:2.06min;(M+H)425.1/427.0。
例50および51:
2-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A50」)
および2-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A51」)の調製
例49のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:Lux Cellulose-2;溶離液:CO2:エタノール-88:12)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A50」:29.5mg無色固体;LC/MS、Rt:2.07min;(M+H)425.1/427.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.47-7.34 (m、2H)、7.25 (td、J = 8.5、2.5 Hz、1H)、6.74 (s、1H)、4.90-4.18 (m、3H)、3.21-2.61 (m、5H)、2.57-2.34 (m、1H)、2.16-1.99 (m、1H)、1.72-1.60 (m、1H)、1.54 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A51」:31mg無色固体;LC/MS、Rt:2.07min;(M+H)425.1/427.0;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.47-7.34 (m、2H)、7.25 (td、J = 8.5、2.5 Hz、1H)、6.73 (s、1H)、4.92-4.04 (m、3H)、3.17-2.64 (m、5H)、2.49-2.34 (m、1H)、2.20-1.98 (m、1H)、1.76-1.61 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例52
5-フルオロ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ピリジン-2-カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物(「A52」)
収量:222mg(99%)黄色固体;LC/MS、Rt:1.72min;(M+H)392.1。
例53および54
5-フルオロ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(「A53」)
および5-フルオロ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(「A54」)の調製
例52のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:Lux Cellulose-2;溶離液:CO2:エタノール-88:12)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A53」:63mg無色固体;LC/MS、Rt:1.72min;(M+H)392.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.52 (d、J = 2.9 Hz、1H)、7.77 (td、J = 8.8、2.9 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 8.6、4.5 Hz、1H)、6.74 (s、1H)、4.71 (d、J = 11.6 Hz、1H)、4.58-4.11 (m、2H)、3.11-2.79 (m、5H)、2.43-2.23 (m、1H)、2.07 (qd、J = 12.1、4.0 Hz、1H)、1.70-1.59 (m、1H)、1.54 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A54」:56mg無色固体;LC/MS、Rt:1.72min;(M+H)392.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.52 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.77 (td、J = 8.8、2.9 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 8.6、4.6 Hz、1H)、6.72 (s、1H)、4.71 (d、J = 11.5 Hz、1H)、4.53-4.18 (m、2H)、3.15-2.76 (m、5H)、2.41-2.25 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.71-1.61 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.94 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例55
N,1-ジメチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物(「A55」)
収量:140mg(47%)無色泡;LC/MS、Rt:1.53min;(M+H)377.1。
例56および57
N,1-ジメチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(「A56」)
およびN,1-ジメチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(「A57」)の調製
例55のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:ChiralPak AD-H;溶離液:CO2:エタノール-80:20)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A56」:41mg無色固体;LC/MS、Rt:1.54min;(M+H)377.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.00 (s、1H)、7.68 (s、1H)、6.77 (s、1H)、4.75 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.47 (dt、J = 12.6、4.4 Hz、1H)、4.37 (d、J = 13.2 Hz、1H)、3.87 (s、3H)、3.12-2.93 (m、5H)、2.37-2.25 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.67-1.56 (m、4H)、0.93 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A57」:46.5mg無色固体;LC/MS、Rt:1.54min;(M+H)377.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ8.00 (s、1H)、7.68 (s、1H)、6.76 (s、1H)、4.75 (d、J = 12.5 Hz、1H)、4.48 (dt、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、4.38-4.28 (m、1H)、3.87 (s、3H)、3.03 (d、J = 10.6 Hz、5H)、2.31 (dq、J = 7.0、3.5 Hz、1H)、2.10 (qd、J = 12.3、4.2 Hz、1H)、1.71-1.55 (m、4H)、0.92 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例58
4-クロロ-2-フルオロ-N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A58」)
収量:121mg(79%)無色固体;LC/MS、Rt:2.13min;(M+H)425.1/427.1。
例59および60
4-クロロ-2-フルオロ-N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A59」)
および4-クロロ-2-フルオロ-N-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(「A60」)の調製
例58のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:Lux Cellulose-2;溶離液:CO2:エタノール-88:12)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A59」:44mg無色固体;LC/MS、Rt:2.14min;(M+H)425.1/427.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.46 (dd、J = 9.5、1.8 Hz、1H)、7.44-7.39 (m、1H)、7.36 (dd、J = 8.2、1.9 Hz、1H)、6.77 (s、1H)、4.74 (d、J = 11.0 Hz、1H)、4.62-4.04 (m、2H)、3.14-2.73 (m、5H)、2.47-2.19 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.76-1.61 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A60」:45mg無色固体;LC/MS、Rt:2.14min;(M+H)425.1/427.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.46 (dd、J = 9.5、1.8 Hz、1H)、7.44-7.39 (m、1H)、7.36 (dd、J = 8.2、1.9 Hz、1H)、6.77 (s、1H)、4.73 (d、J = 11.9 Hz、1H)、4.63-4.15 (m、2H)、3.19-2.73 (m、5H)、2.47-2.21 (m、1H)、2.11 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.75-1.64 (m、1H)、1.59 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
例61
N-メチル-N-{3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物(「A61」)
収量:118mg(46%)黄色油;LC/MS、Rt:2.18min;(M+H)441.1。
例62および63
N-メチル-N-[(3R,4S)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(「A62」)
およびN-メチル-N-[(3S,4R)-3-メチル-1-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル]ピペリジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(「A63」)の調製
例61のジアステレオマーの予備分離をSFC(カラム:Lux Cellulose-2;溶離液:CO2:エタノール-88:12)によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。
「A62」:39mg無色固体;LC/MS、Rt:2.18min;(M+H)441.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.76 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.57 (d、J = 7.9 Hz、2H)、6.74 (s、1H)、4.71 (d、J = 12.1 Hz、1H)、4.44-4.21 (m、2H)、3.09-2.80 (m、5H)、2.39-2.23 (m、1H)、2.07 (qd、J = 12.4、4.3 Hz、1H)、1.74-1.63 (m、1H)、1.62-1.45 (m、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
「A63」:44mg無色固体;LC/MS、Rt:2.19min;(M+H)441.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ7.76 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.57 (d、J = 7.9 Hz、2H)、6.73 (s、1H)、4.79-4.21 (m、3H)、3.04-2.69 (m、5H)、2.39-2.22 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.76-1.65 (m、1H)、1.59-1.55 (m、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。
以下の化合物を、例16について記載されるとおり、類似して得た。
反応スキーム:
例64
N-エチル-2-フルオロ-4-メチル-N-[1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(「A64」)
収量:26.5mg(25%)無色固体;LC/MS、Rt:2.09min;(M+H)405.2;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6、90℃)δ7.23-7.16 (m、1H)、7.11-7.03 (m、2H)、6.80-6.72 (m、1H)、4.72-4.55 (m、2H)、3.38-3.15 (m、2H)、2.84-2.31 (m、6H)、1.88-1.63 (m、4H)、1.59-1.49 (m、3H)、1.16-0.96 (m、3H)。
例65
2-フルオロ-N-イソプロピル-4-メチル-N-[1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(「A65」)
収量:113mg(82%)無色固体;LC/MS、Rt:2.26min;(M+H)419.2;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6、90℃)δ7.19-7.13 (m、1H)、7.08-7.02 (m、2H)、6.81-6.71 (m、1H)、4.69-4.55 (m、2H)、3.70-3.60 (m、1H)、3.51-3.40 (m、1H)、3.12-2.66 (m、4H)、2.35 (s、3H)、1.66-1.57 (m、2H)、1.55 (s、3H)、1.33-1.14 (m、6H)。
例66
4-シアノ-N-エチル-N-[1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(「A66」)
収量:10.5mg(47%)無色固体;LC/MS、Rt:1.89min;(M+H)398.1;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6、90℃)δ7.90-7.83 (m、2H)、7.57-7.50 (m、2H)、6.77 (s、1H)、4.69-4.57 (m、2H)、3.99-3.75 (m、1H)、3.31-3.23 (m、2H)、2.77-2.62 (m、2H)、1.85-1.71 (m、4H)、1.56-1.52 (m、3H)、1.12-1.05 (m、3H)。
例67
4-シアノ-N-イソプロピル-N-[1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(「A67」)
収量:53mg(45%)無色固体;LC/MS、Rt:2.04min;(M+H)412.2;
1H NMR (400 MHz、DMSO-d
6、90℃)δ7.89-7.83 (m、2H)、7.51-7.45 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.69-4.55 (m、2H)、3.68-3.57 (m、1H)、3.50-3.40 (m、1H)、2.84-2.69 (m、2H)、2.39-2.17 (m、2H)、1.71-1.63 (m、2H)、1.55 (s、3H)、1.26 (d、J = 6.5 Hz、6H)。
薬理学的データ
表1 式Iで表されるいくつかの代表的な化合物のPDHKの阻害
IC
50[M] 例として:5.90E-07=5.90×10
-7
表1中に示される化合物は、本発明に従うとりわけ好ましい化合物である。
以下の例は、医薬に関する:
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N 塩酸を使用してpH6.5へ調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
例B:坐剤
20gの式Iで表される活性成分の、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中へ注入し、放冷する。各坐剤は、20mgの活性成分を含有する。
例C:溶液
940mlの2回蒸留水中、1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8へ調整し、溶液を最大1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用し得る。
例D:軟膏
500mgの式Iで表される活性成分を、無菌条件下99.5gのワセリンと混合する。
例E:錠剤
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が10mgの活性成分を含有するように錠剤が与えられる。
例F:糖衣錠
例Eと類似して錠剤を圧縮し、続いて従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。
例G:カプセル
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中へ、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように従来のやり方で導入する。
例H:アンプル
60lの2回蒸留水中の1kgの式Iで表される活性成分の溶液を、滅菌濾過し、アンプル中へ移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。