JP2019518005A

JP2019518005A - ピペリジニル誘導体

Info

Publication number: JP2019518005A
Application number: JP2018556282A
Authority: JP
Inventors: ブッフスタラー，ハンス−ペーター
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2016-04-28
Filing date: 2017-04-25
Publication date: 2019-06-27
Anticipated expiration: 2037-04-25
Also published as: AU2017258697B2; EP3448850B1; IL262597B; CN109071490B; US10428024B2; WO2017186653A1; JP7028792B2; CN109071490A; CA3022231A1; US20190135753A1; EP3448850A1; ES2850426T3; AU2017258697A1; IL262597A

Abstract

式Ｉ式中Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が、請求項１に指し示される意味を有する、で表される化合物は、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）のインヒビターであり、なかでも、がんなどの疾患の処置のために採用され得る。

Description

本発明の技術分野
本発明は、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ(pyruvate dehydrogenase kinase)（ＰＤＨＫ）を阻害する新規ピペリジニル誘導体に、それらを含む医薬組成物に、それらの調製のためのプロセスに、およびがんの処置のための治療におけるそれらの使用に、関する。

本発明の背景
ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ（またピルバートデヒドロゲナーゼ複合体キナーゼ、ＰＤＣキナーゼ、またはＰＤＨＫ）は、酵素ピルバートデヒドロゲナーゼを、ＡＴＰを使用してそれをリン酸化することによって、不活性化するよう作用するキナーゼ酵素である。

よって、ＰＤＨＫは、ピルバートデヒドロゲナーゼが第１構成要素であるピルバートデヒドロゲナーゼ複合体の調節に関与する。ＰＤＨＫとピルバートデヒドロゲナーゼ複合体との両者は、真核生物のミトコンドリアマトリックス中に位置する。複合体は、ピルバート（サイトゾル中の解糖の生成物）をアセチルｃｏＡへ変換するよう作用し、これは次いで、クエン酸回路において、ミトコンドリア中で酸化されることでエネルギーを生成する。この複合体の活性を下方調節することによって、ＰＤＨＫは、ミトコンドリア中でのピルバートの酸化を低減させ、サイトゾル中でのピルバートのラクタートへの変換を増大させるであろう。

ＰＤＨＫの相反作用、すなわちピルバートデヒドロゲナーゼの脱リン酸化および活性化は、ピルバートデヒドロゲナーゼホスファターゼと称されるリンタンパク質ホスファターゼによって触媒される。
（ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼを、時に「ＰＤＫ１」としてもまた知られているホスホイノシチド依存性キナーゼ１と混同するべきではない。）

ヒトのＰＤＨＫとして、４種のアイソザイム：ＰＤＨＫ１〜ＰＤＨＫ４が知られている。いくつかの研究によって、インスリンが欠如している（またはインスリンに対して非感受性である）細胞が、ＰＤＨＫ４を過剰発現することが示された。結果として、解糖から形成されたピルバートは酸化され得ず、このことによって、血中のグルコースが効率的に使用され得ないという事実に起因して高血糖がもたらされる。したがって、数種の薬物は、ＩＩ型糖尿病を処置することが望まれるＰＤＨＫ４を標的としている。

ＰＤＨＫ１は、ＨＩＦ−１の存在に起因して低酸素のがん細胞において活性を増大させることを示している。ＰＤＨＫ１は、ピルバートをクエン酸回路から遠ざけ、低酸素細胞を生かし続ける。したがって、ＰＤＨＫ１は、これらのがん性細胞におけるアポトーシスを妨げることから、ＰＤＨＫ１阻害が、抗腫瘍治療として考えられてきた。同様に、ＰＤＨＫ３は、結腸がん(colon cancer)細胞株において過剰発現されることが示された。提案される３つのインヒビターは、AZD7545およびジクロロアセタート（ともにＰＤＨＫ１へ結合する）、およびＰＤＨＫ３へ結合するラディシコールである。

ＰＤＨＫ活性を阻害することによって活性形態のＰＤＣを増大させることは、糖尿病、心臓疾患およびがんのための薬物標的である。

EP 2 345 629 A1には、グルコース利用障害、例えば、糖尿病（例として、１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖および高乳酸血症に関する疾患の処置または予防法に有用であると検討されたＰＤＨＫインヒビターが開示される。加えて、ＰＤＨＫインヒビターは、糖尿病合併症（例として、神経障害、網膜症、腎症、白内障等）の処置または予防法に有用であると検討されている。さらにまた、ＰＤＨＫインヒビターは、組織への限定されたエネルギー基質供給によって引き起こされる疾患、例えば、心不全、心筋症、心筋虚血、脂質異常症およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防法に有用であると検討されている。

加えて、ＰＤＨＫインヒビターは、脳虚血または脳卒中の処置または予防法に有用であるとも検討されている。その上、ＰＤＨＫインヒビターは、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、がん等々の処置または予防法に有用であると検討されている。それはまた、肺高血圧の処置または予防法にも有用であると検討されている。

文献：
ウィキペディア(Wikipedia)、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ；
T.E. Roche et al., Cell. Mol. Life Sci. 64 (2007) 830-849;
A. Kumar et al., Chemico-Biological Interactions 199 (2012) 29-37;
I.Papandreou et al., Int. J. Cancer: 128, 1001-1008 (2011);
G. Sutendra et al., frontiers in oncology, 2013, vol. 3, 1-11.

本発明は、有益な特性を有する新規化合物、とりわけ医薬の調製のために使用され得るもの、を見出す目的を有していた。
本発明に従う化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有益な薬理学的特性を有することが見出された。

本発明は具体的には、ＰＤＨＫ、好ましくはＰＤＨＫ２を阻害する式Ｉで表される化合物に、これらの化合物を含む組成物に、およびＰＤＨＫに誘導される疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用のためのプロセスに、関する。

さらにまた、式Ｉで表される化合物は、ＰＤＨＫの活性または発現の単離および調査のために使用され得る。加えて、それらは、非調節のまたは妨害されたＰＤＨＫ活性と関係する疾患のための診断方法における使用にとりわけ好適である。

宿主または患者は、いずれの哺乳動物種、例えば、霊長類種、とりわけヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等、にも属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。

本発明に従う化合物での処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験によって決定され得る。典型的には、細胞の培養物が、抗ＩｇＭなどの活性剤が表面マーカーの発現などの細胞応答を誘導させるのに十分な期間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度での本発明に従う化合物と組み合わせられる。in vitro試験を行うことは、血液からまたは生検試料から培養された細胞を使用して実行され得る。発現された表面マーカーの量は、マーカーを認識する特異的な抗体を使用するフローサイトメトリーによって査定される。

用量は、使用される具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態等に依存して変動する。治療的用量は典型的には、患者のバイアビリティが維持されつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を低減させるのに相当十分なものである。処置は一般に、相当の低減（例えば、細胞負荷において少なくとも約５０％の低減）が生じるまで継続され、本質的に、望ましくない細胞が身体からもはや検出されなくなるまで、継続されてもよい。

先行技術
フルオレン誘導体は、糖尿病およびがんなどの疾患の処置のためのＰＤＨＫインヒビターとしてEP 2 345 629 A1に記載されている。
ＴＧＲ５アゴニストとしての使用のための他のピラゾール誘導体は、WO 2012/082947に開示されている。
ＬＲＲＫ２モジュレーターとしての使用のためのピラゾリルアミノピリミジン誘導体の調製は、WO 2012/062783に記載されている。

ＥＲＫインヒビターとしての使用のためのフェニルメチル−ピペリジニル−トリアゾリル−ピリジニル−インダゾール誘導体の調製は、WO 2012/058127に記載されている。
新規プロリルカルボキシペプチダーゼインヒビターとしての置換ピラゾールおよびトリアゾールの調製は、WO 2011/143057に記載されている。
糖尿病および代謝障害の処置のための置換ピペリジニルチアゾール誘導体および類似体は、WO 2008/083238に開示されている。
ｐ３８キナーゼインヒビターとしてのヘテロアリールピラゾールは、US 6,979,686 B1に記載されている。

化合物
（Ｒ）−［４−（４−シアノベンゾイルアミノ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペリジン］は、WO 2001/017942、例２０において、ピルバートデヒドロゲナーゼのためのインヒビターとして記載されている。
阻害：ＩＣ_５０（ＰＤＨＫ２）：９．７０Ｅ−０６。

本発明の概要
本発明は、式Ｉ
式中

Ｘ−Ｙは、ＣＯ−ＮＡ’’またはＮＡ’’−ＣＯを表し、
Ｒ^１は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３を表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＡ’を表し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＲ^３、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａおよび／またはＮＲ^３ＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを表し、

Ｈｅｔは、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表すが、前記環は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＲ^３、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａおよび／またはＮＲ^３ＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換または二置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで隣接していない１個または２個のＣＨ基および／またはＣＨ_２基は、Ｎ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子によって置き換えられていてもよく、および／またはここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ^４によって置き換えられていてもよく、

Ｒ^４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを表し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ａ’’は、１〜４個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はまた、これらの化合物の、光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物および溶媒和物にも関する。

その上、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、不活性な溶媒分子が化合物上へ付加されたもの(adductions)（これは、それらの相互引力によって形成している）を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコキシドである。
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。

薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明に従う化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物もまた意味するものと解釈される。

本明細書に使用されるときであって、別段指し示されない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解するか、酸化するか、またはそうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）下で反応することで、活性化合物、とりわけ式Ｉで表される化合物を提供し得る、式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、生加水分解性(biohydrolyzable)アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスファート類似体などの生加水分解性部分を包含する式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を包含する。

ある態様において、カルボキシル官能基をもつ化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、好都合なことに、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することによって形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編, 2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記載されている方法などの周知の方法を使用して調製され得る。

表現「有効量」は、例えば研究者または医師によって求められるかまたは所望される生物学的または薬学的な応答を、組織、系、動物またはヒトに引き起こさせる、医薬のまたは薬学的に活性な成分の量を表す。

加えて、表現「治療的有効量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の、改善された処置、治癒、予防または解消を及ぼすか、または疾患、愁訴または障害の進行の低減もまた及ぼす量を表す。

表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量をも網羅する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物、例えば、比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００におけるその混合物、の使用にも関する。
これらは、とりわけ好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。

「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存するであろうし、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液中または水溶液中にあるかに依存して、異なっていてもよい。

本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に、および式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製のための方法に関し、式ＩＩ
（式中Ｘ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１に指し示される意味を有する）
で表される化合物が、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸と反応させられること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸が、その塩の１つに変換させられること
を特徴とする。

以上以下、ラジカルＸ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２は、別段明示的に述べられない限り、式Ｉについて指し示される意味を有する。
Ｘ−Ｙは、好ましくはＣＯ−ＮＣＨ_３またはＮＣＨ_３−ＣＯを表す。

Ａは、アルキルを表し、これは、非分枝状（線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルをもまた、さらにまた好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。

Ａは、好ましくは、１〜１０個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで隣接していない１個または２個のＣＨ基および／またはＣＨ_２基は、Ｎ原子および／またはＯ原子によって置き換えられていてもよく、およびここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ^４によって置き換えられていてもよい。
Ａは、極めてとりわけ好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。

その上、Ａは、好ましくは、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を表す。
Ｃｙｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、好ましくは非置換であるか、またはＯＨによって単置換されている。

Ａ’は、アルキルを表し、これは、非分枝状（線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ａ’は、好ましくは、メチル、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルもまた、さらにまた好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。

Ａ’は、極めてとりわけ好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、ここで１〜３個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよい。
Ａ’’は、アルキルを表し、これは、非分枝状（線状）または分枝状であり、１、２、３または４個のＣ原子を有する。Ａ’’は、好ましくは、メチル、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
Ｒ^３は、好ましくはＨまたはメチルを、最も好ましくはＨを表す。

Ａｒは、好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、

ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロポキシ］フェニル、さらにまた好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、

２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
Ａｒは、さらにまた好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／またはＯＲ^３によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを表す。

さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらにまた好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、

２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルまたはジベンゾフラニルを表す。

複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化をもなされていてもよい。
さらなる置換に関係なく、よって、Ｈｅｔはまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、

１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらにまた好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、

３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらにまた好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルをも表し得る。

Ｈｅｔは、好ましくは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／またはＯＲ^３によって単置換または二置換されている。

さらにまた、Ｈｅｔは、好ましくは、ピリミジル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換または二置換されている。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを、しかしまたＩをも、とりわけ好ましくはＦまたはＣｌを、表す。

本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり相互に独立している。
式Ｉで表される化合物は、１以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を網羅する。
キラルアルコールでの好ましい立体配置は、Ｒである。

その結果、本発明は、とりわけ、該ラジカルの少なくとも１つが、上に指し示される好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｆによって表現されてもよく、前記従属式は、式Ｉに準拠するものであって、前記従属式において、より詳細には指定されないラジカルは、式Ｉについて指し示される意味を有するが、ここで、

Ｉａにおいて、Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_３を表す；
Ｉｂにおいて、Ａｒは、フェニルを表すが、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／またはＯＲ^３によって単置換、二置換または三置換されている；

Ｉｃにおいて、Ｈｅｔは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／またはＯＲ^３によって単置換または二置換されている；
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、ピリミジル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換または二置換されている；

Ｉｅにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよい；

Ｉｆにおいて、Ｘ−Ｙは、ＣＯ−ＮＡ’’またはＮＡ’’−ＣＯを表し、
Ｒ^１は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３を表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_３を表し、
Ａｒは、フェニルを表すが、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／またはＯＲ^３によって単置換、二置換または三置換されており、

Ｈｅｔは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／またはＯＲ^３によって単置換または二置換されており、

Ａは、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ａ’’は、１〜４個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、
およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。

加えて、式Ｉで表される化合物は、これらの調製のための出発材料もまた、文献に（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書に）記載されるとおり、それ自体知られている方法によって、正確には、知られておりかつ該反応に好適な反応条件下で、調製される。より詳細にはここでは述べられない、それ自体知られている変形(variants)の使用もまた、ここではなされ得る。

式Ｉで表される化合物の調製のための出発化合物は、一般に知られている。しかしながら、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法によって調製され得る。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸と反応させることによって得られ得る。

反応は、一般に、酸結合剤、好ましくは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実行される。
その上、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（「ＨＡＴＵ」）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣＩ」）などのカルボキシ活性化剤の添加が好ましい。

使用される条件に依存して、反応時間は、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約−３０°と１４０°との間、通常０°と１１０°との間、とりわけ約２０°と約１００°との間である。

好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの、炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの、塩素化された炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどの、アルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどの、エーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などの、グリコールエーテル；

アセトンまたはブタノンなどの、ケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの、アミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などの、カルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどの、ニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または該溶媒の混合物である。
とりわけ好ましいのは、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。

薬学的塩および他の形態
本発明に従う該化合物は、それらの最終的な非塩形態で使用され得る。他方、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によって様々な有機および無機の酸および塩基から誘導され得るこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用をも網羅する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、その大部分が、従来の方法によって調製される。式Ｉで表される化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つは、化合物を好適な塩基と反応させることで対応する塩基付加塩が与えられることによって、生成され得る。

かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含する、アルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどの、アルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの、様々な有機塩基である。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。

式Ｉで表される、ある化合物のケースにおいて、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機酸および無機酸、例えば、ハロゲン化水素（塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素など）、他の鉱酸およびそれらの対応する塩（硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）等、および、アルキル−およびモノアリールスルホン酸塩（エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩など）、および他の有機酸およびそれらの対応する塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など）等で処置することによって、形成され得る。

その結果、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファ―スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を包含するが、このことは制限を表すものではない。

さらにまた、本発明に従う化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。上述の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、およびアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。

薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミンの塩、天然に存在する置換アミンもまた包含する置換アミン、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩、を包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。

塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル）；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル）；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）；およびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物（例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの剤を使用して、四級化され得る。本発明に従う水溶性化合物と油溶性化合物とは両者とも、かかる塩を使用して調製され得る。

好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。

とりわけ好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。

式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させること、従来のやり方で塩の形成を引き起こさせること、によって製造される。遊離塩基は、塩形態を塩基に接触させること、および従来のやり方で遊離塩基を単離すること、によって再生され得る。遊離塩基形態は、ある点で、極性溶媒への溶解性などのある物性に関して対応するその塩形態とは異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点で、夫々のその遊離塩基形態に相当する。

述べられたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明に従う酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させること、従来のやり方で塩の形成を引き起こさせること、によって調製される。遊離酸は、塩形態を酸に接触させること、および従来のやり方で遊離酸を単離すること、によって再生され得る。遊離酸形態は、ある点で、極性溶媒への溶解性などのある物性に関して対応する塩形態とは異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点で、夫々のその遊離酸形態に相当する。

本発明に従う化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成することができる１より多い基を含有する場合、本発明はまた、多重塩をも網羅する。典型的な多重塩形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を包含するが、このことは制限を表すことを意図していない。

上で述でられたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、この塩形態が、遊離形態の活性成分または以前使用されたいずれか他の塩形態の活性成分と比較して、活性成分に対し、改善された薬物動態学的特性を付与する場合はなおさらである。薬学的に許容し得る塩形態の活性成分は、以前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めてもつ活性成分をもまた提供し得、身体への治療的有効性に関しこの活性成分の薬力学に対して正の影響さえも有し得る。

同位体
さらにまた、式Ｉで表される化合物が、同位体で標識されたその形態を包含することも意図される。同位体で標識された形態の式Ｉで表される化合物は、化合物の１以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実は別として、この化合物と同一である。

商業的に容易に入手可能であって、周知の方法によって式Ｉで表される化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌを包含する。式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、それらのいずれかが、上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１以上を含有するものであっても、本発明の一部であることが意図される。式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、利益が得られるような多数の手段で使用され得る。

例えば、式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、例えばその中へ^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれていると、医薬および／または基質の組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（^３Ｈ）および炭素１４（^１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために、とりわけ好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（^２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への組み込みは、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。

より高い代謝安定性は、in vivoでの増加した半減期またはより低い投薬量に直接転換するが、これらは、ほとんどの状況の下で、本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物は通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載、例の部および調製の部において開示された手順を実行すること、同位体で標識していない反応体を、容易に入手可能な同位体で標識した反応体によって置き換えること、によって調製され得る。

重水素（^２Ｈ）はまた、一次速度論的同位体効果によって化合物の酸化的代謝を操作するための目的において、式Ｉで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、これは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。

より重い同位体の交換は通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、ひいては律速的な結合破壊における速度の低減を引き起こす。結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその近辺において生じる場合、生成物分布比率は、実質的に改変され得る。

説明のために：重水素が、交換可能でない位置にて炭素原子へ結合される場合、ｋ_Ｍ／ｋ_Ｄ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差が、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用される場合、in vivoでのこの化合物のプロファイルは大幅に修正され、改善された薬物動態学的特性をもたらし得る。

治療剤を発見、開発するとき、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化しつつ、所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロファイルの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有益な情報を提供するが、これは次に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通じて改善された安定性をもつ式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計を可能にする。

式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロファイルにおける著しい改善は、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ１／２）、最大の治療効果での濃度（Ｃ_ｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦにおける増大の点において；および、低減したクリアランス、用量および材料コストの点において、定量的に表され得る。

以下は、上のものを説明することが意図される：酸化的代謝のための複数の潜在的な攻撃部位（例えば、ベンジル水素原子および窒素原子へ結合された水素原子）を有する式Ｉで表される化合物は、これらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられ得るように、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられた一連の類似体として調製される。

半減期の決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の、好ましくかつ正確な決定が可能になる。このようにして、親化合物(the parent compound)の半減期は、このタイプの重水素−水素交換の結果として、最大１００％まで延長され得ることが決定される。

式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換はまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少または消失させるために、出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するためにも使用され得る。例えば、有毒な代謝産物が、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断を通じて生じる場合、重水素化された類似体は、特定の酸化が律速ステップではない場合であっても、不要な代謝産物の生成を大幅に減少または消失させるであろうことが合理的に推測され得る。

重水素−水素交換に関しての最新技術のさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993から見出されてもよい。

本発明はさらにまた、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、賦形剤および／または補助剤(adjuvants)を含む医薬に関する。

医薬製剤は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、および患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、とくに好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含み得るか、または医薬製剤は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。好ましい投薬単位製剤は、上に示されるとおり、１日用量または部分的１日用量(a daily dose or part-dose)を含むもの、または活性成分の、その対応する一部(a corresponding fraction thereof of an active ingredient)である。さらにまた、このタイプの医薬製剤は、薬学分野において一般に知られているプロセスを使用して調製され得る。

医薬製剤は、いずれの所望する好適な方法を介する、例えば、経口（口腔内または舌下を包含する）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下または経皮的を包含する）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含する）による、投与に適合させられ得る。かかる製剤は、薬学分野において知られているすべてのプロセスを使用して、例えば、活性成分を賦形剤（単数または複数）または補助剤（単数または複数）)と組み合わせることによって、調製され得る。

経口投与に適合される医薬製剤は、別個の単位、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；食用発泡体または発泡体食品；または水中油型の液体エマルションまたは油中水型の液体エマルションなどとして投与され得る。

よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与するケースにおいて、活性成分構成要素は、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性な賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わせられ得る。粉末は、化合物を好適な微細な大きさまで粉砕すること、およびこれを、類似のやり方で粉砕された薬学的賦形剤（例えば食用炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなど）と混合することによって調製される。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在していてもよい。

カプセルは、上に記載のとおりの粉末混合物を調製すること、およびこれを成形されたゼラチン殻に充填することによって調製される。流動促進剤および潤滑剤、例えば、固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどは、充填操作の前に粉末混合物へ加えられ得る。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天(agar-agar)、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどは、カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティを改善するために、同時に加えられてもよい。

加えて、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料は同時に、混合物中へ組み込まれ得る。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースまたはベータ−ラクトースなど）、トウモロコシから作られる甘味剤、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を包含する。これらの投薬形態で使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。

崩壊剤は、これらに制限されることなく、デンプン、メチルセルロース、アガー(agar)、ベントナイト、キサンタンゴム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、混合物を顆粒化または乾燥圧縮すること、潤滑剤および崩壊剤を加えること、および混合物全体を圧縮することで錠剤を得ること、によって製剤化される。粉末混合物は、上に記載のとおり、好適なやり方で粉砕された化合物を、希釈剤または塩基とともに、および任意に、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）、吸収促進剤（例えば、第四級塩など）、および／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）とともに、混合することによって調製される。

粉末混合物は、それを、結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)またはセルロースの溶液またはポリマー材料など）で湿潤させること、およびそれをふるいに通して押圧すること、によって顆粒化され得る。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤流延型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑化され得る。

次いで、潤滑化された混合物は、圧縮されることで、錠剤が与えられる。本発明に従う化合物はまた、流動性の良い(free-flowing)不活性な賦形剤と組み合わせ、次いで直接圧縮されることでも、顆粒化も乾燥圧縮ステップも実行せずに錠剤が得られ得る。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明または不透明な保護層が、存在していてもよい。色素は、異なる投薬単位同士を区別することができるように、これらのコーティングへ加えられ得る。

例えば、溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口液体は、既定量が予め特定された量の化合物を含み得るように、投薬単位の形態で調製され得る。シロップは、化合物を水溶液に好適な風味剤とともに溶解させることによって調製され得る一方、エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して調製される。懸濁液は、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって製剤化され得る。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、風味添加剤（例えば、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンなど）、または他の人工甘味料等は同時に、加えられ得る。

経口投与のための投薬単位製剤は、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入され得る。製剤はまた、例えば、粒子状材料をポリマー、ろう等でコーティングするか、またはそれらの中に包埋することによって、放出が延長されるかまたは遅延されるようにも、調製され得る。

式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体はまた、リポソーム送達系、例えば、小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)などの形態でも投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成され得る。

式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および生理学的に機能的な(physiologically functional)誘導体はまた、化合物分子がカップリングされている個別の担体としてモノクローナル抗体を使用しても送達され得る。化合物はまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーへもカップリングされ得る。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルによって置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを網羅してもよい。

化合物はさらにまた、医薬の制御された放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたはその両親媒性ブロックコポリマーへカップリングされていてもよい。

経皮投与に適合される医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期間の密接な接触のための独立した硬膏剤として施与され得る。よって、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般論として記載されるとおり、イオン泳動によって硬膏剤から送達され得る。

局所投与に適合される医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化され得る。

目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のため、製剤は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を与えるための製剤のケースにおいて、活性成分は、パラフィン系のまたは水混和性のクリーム基材のいずれかとともに採用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基材または油中水型の基材をもつクリームを与えるために製剤化され得る。

目への局所適用に適合される医薬製剤は、点眼剤を包含するが、前記剤中、活性成分が、好適な担体、とくに水性溶媒に溶解されているかまたは懸濁されている。

口における局所適用に適合される医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を網羅する。
直腸内投与に適合される医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与され得る。

担体物質が固体である、鼻腔内投与に適合される医薬製剤は、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲にある粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これは、鼻呼吸をするやり方で(in the manner in which snuff is taken)、つまり、鼻へ近づけたまま、粉末を含有する容器から鼻道を介して迅速に吸入することによって、投与される。担体物質として液体をもつ鼻腔内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに好適な製剤は、水または油中の活性成分溶液を網羅する。

吸入による投与に適合される医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを網羅するが、これらは、エアロゾール噴霧器(aerosols)、噴霧器(nebulisers)または吸入器(insufflators)を備える様々なタイプの加圧ディスペンサーによって生じさせられ得る。
膣内投与に適合される医薬製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレーの製剤として投与され得る。

非経口投与に適合される医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む、水性および非水性の無菌注射溶液であって、これを用いることで、製剤が、処置されるべきレシピエントの血液と等張にされる；および、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよい、水性のおよび非水性の無菌懸濁液を包含する。製剤は、無菌の担体液体（例えば、注射目的のための水）を使用直前に加えることしか要されないように、単回用量または複数回用量の容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）において管理され、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵され得る。レシピに従って調製される注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。

上でとくに言及された構成成分に加えて、製剤はまた、具体的なタイプの製剤に関し当該技術分野において通常の他の剤をも含んでもよいことは、言うまでもない；よって、例えば、経口投与に好適な製剤は、風味剤を含んでいてもよい。

式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および重量、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を包含する、多数の因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、本発明に従う化合物の有効量は一般に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲にあり、とくに典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲にある。

よって、７０ｋｇの重さがある成体の哺乳動物(an adult mammal)について１日あたりの実際の量は、通常７０と７００ｍｇとの間であり、ここでこの量は、合計の１日用量が同じになるように、１日あたりの単回用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば、２回分、３回分、４回分、５回分または６回分など）で、投与され得る。その塩または溶媒和物の、またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明に従う化合物自体の有効量の画分(the fraction)として決定され得る。類似の用量が、上に言及される他の状態の処置に好適であると推測され得る。

このタイプの併用処置は、処置の個々の構成要素の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成され得る。このタイプの併用生成物は、本発明に従う化合物を採用する。

本発明はさらにまた、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分とを含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）にも関する。

セットは、箱、個別のビン、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、個別のアンプルを含んでもよく、各々は、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および、溶解されたかまたは凍結乾燥された形態でのさらなる医薬活性成分の有効量を含有する。

「処置すること」は、本明細書中で使用されるとき、障害または疾患と関連する徴候の全体的なまたは部分的な軽減、またはそれら徴候のさらなる進行または悪化の緩徐化または停止、または疾患または障害を発症するリスクがある対象における疾患または障害の予防(prevention)または予防法(prophylaxis)を意味する。

式（Ｉ）で表される化合物に関係する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的にまたは部分的に軽減するか、またはそれら徴候のさらなる進行または悪化を緩徐化または停止するか、または本明細書に開示される疾患を有するかまたは発症するリスクがある対象における疾患または障害（炎症性状態、免疫学的状態、がんまたは代謝的状態など）を予防するかまたは予防法を提供することができる量を意味し得る。

一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるＰＤＨＫを、例えばin vitroまたはin vivoなどで阻害する量である。いくつかの態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるＰＤＨＫを、処置されていない細胞におけるＰＤＨＫの活性と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、例えば医薬組成物中、所望の効果を発揮するであろうレベルで；例えば、経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬量中、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。

使用
本発明は具体的に、がん、糖尿病および心臓虚血の処置のための、使用のための式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。

その上、本発明は、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置のための、使用のための式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。

本発明は具体的に、がん、糖尿病および心臓虚血を処置または予防するための方法に関し、前記方法は、これを必要とする対象へ、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体または溶媒和物の有効量を投与することを含む。

また網羅されるのには、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるＰＤＨＫによって誘導される疾患またはＰＤＨＫによって誘導される状態の処置または予防のための医薬の調製のための使用もあり、その方法において、本発明に従う化合物の治療的有効量が、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物へ投与される。治療量は、具体的な疾患に従って変動し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定され得る。

表現「ＰＤＨＫによって誘導される疾患または状態」は、ＰＤＨＫの活性に依存する病理学的状態を指す。ＰＤＨＫ活性に関連する疾患は、がん、糖尿病および心臓虚血を包含する。

本発明は具体的に、ＰＤＨＫの阻害、調節および／またはモジュレーションが疾患の処置における役割を果たすところの前記疾患の処置のための、使用のための式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は具体的に、ＰＤＨＫの阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。

式Ｉで表される化合物が処置または予防するのに有用である代表的ながんは、これらに限定されないが、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を包含する。

その上、式Ｉで表される化合物が処置または予防するのに有用である代表的ながんは、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン・ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳房、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫および甲状腺のがんを包含する。

好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。

とりわけ好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、ここで投与が、同時であるか、連続的であるか、または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与と交互に行う。

開示される式Ｉで表される化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんをもつ患者へ投与されるいずれの剤にも関する。

上に定義される抗がん処置を、単独治療として適用されてもよく、または本明細書に開示される式Ｉで表される化合物に加えて、従来の手術または放射線治療または薬物治療を伴ってもよい。かかる薬物治療、例として、化学治療または標的治療は、以下の抗腫瘍剤の１種以上、しかし好ましくは１種を包含してもよい：

アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２^４、ＶＡＬ−０８３^４など；

白金化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；

ＤＮＡ変化剤(altering agents)
アムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)^１，３など；

トポイソメラーゼインヒビター
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシンなど；

微小管修正剤(modifiers)
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など；

代謝拮抗薬
アスパラギナーゼ^３、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール^２，３、トリメトレキサートなど；

抗がん抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；

ホルモン／アンタゴニスト
アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド^１，３など；

アロマターゼインヒビター
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；

小分子キナーゼインヒビター
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)^４、カボザンチニブＳ−マラート^１，３、イブルチニブ^１，３、イコチニブ(icotinib)^４、ブパルリシブ(buparlisib)^２、シパチニブ(cipatinib)^４、コビメチニブ^１，３、イデラリシブ^１，３、フェドラチニブ(fedratinib)¹、ＸＬ−６４７^４など；

光線感作物質
メトキサレン^３；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；

抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ^２，３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)^{１，２，３}、オナルツズマブ(onartuzumab)^１，３、ラコツモマブ(racotumomab)^１、タバルマブ(tabalumab)^１，３、ＥＭＤ−５２５７９７^４、ニボルマブ^１，３など；

サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロンアルファ^２、インターフェロンアルファ２ａ^３、インターフェロンアルファ２ｂ^２，３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン^１，３、組み換えインターフェロンベータ−１ａ^４など；

薬物複合体
デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ^１，３、ビンタフォリド^１，３など；

ワクチン
シプロイセル^３；ビテスペン^３、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ^３、oncoVAX^４、リンドペピムト(rindopepimut)^３、troVax^４、ＭＧＮ−１６０１^４、ＭＧＮ−１７０３^４など；

その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル^３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)^４、ピシバニール^４、レオリシン(reolysin)^４、レタスピマイシン塩酸塩^１，３、トレバナニブ(trebananib)^２，３、ビルリジン(virulizin)^４、カーフィルゾミブ^１，３、エンドスタチン^４、イムコテル(immucothel)^４、ベリノスタット(belinostat)^３、ＭＧＮ−１７０３^４；

^１Prop. INN（提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name)）
^２Rec. INN（推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names)）
^３USAN（米国一般名(United States Adopted Name)）
^４INNなし。

以下の略語は夫々、下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ_３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ_３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ_３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ジＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ジＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、

ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ_４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ_３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ_４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロミウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。

in vitroアッセイの記載
略語：
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝（均質時間分解蛍光）
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート

ＰＤＨＫ２の生化学的活性試験：ＰＤＣ不活性化アッセイ
ＰＤＨＫ２についての生化学的活性アッセイは、ＰＤＨＫ２によるリン酸化を通したＰＤＣの不活性化に基づく。アッセイは、２つのステップ：単離されたＰＤＣが、補助基質としてのＡＴＰとともにＰＤＨＫ２によってリン酸化される酵素的ＰＤＨＫ２反応、およびピルベートおよびＮＡＤが、アセチルＣｏＡおよびＮＡＤＨへ変換されるＰＤＣ活性アッセイ、で行われる。ＰＤＣ活性は、ＮＡＤＨの増大に対して相関し、それによって、増大する蛍光シグナル（Ｅｘｃ３４０ｎｍ、Ｅｍ４５０ｎｍ）を介して直接検出可能となる。ＰＤＨＫ２の阻害は、より低いリン酸化状態をもたらし、それによってＰＤＣの活性の減少がより小さくなり、ＮＡＤＨ蛍光シグナルの増大がより大きくなる。

ＰＤＣ不活性化アッセイは、Greiner３８４ウェルマイクロタイタープレート中で実施され、ハイスループットスクリーニングのために使用される。４μｌのＰＤＨＫ２（ヒト、rec, Carna Bioscience、１０ｎｇ／μｌ−１３７ｎＭ最終濃度）およびＰＤＣ（ブタ心臓から単離された、Sigma-Aldrich、２０ｍＵ／ｍｌ最終濃度）が、試験化合物（１０倍希釈濃度）の不存在下または存在下、室温にて３０ｍｉｎ、キナーゼ緩衝液（１５ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．０、６０ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭＤＴＴ、２．５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．０１２５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．１２５％ Pluronic F-68）中でインキュベートされる。キナーゼ反応は、４μｌＡＴＰ基質溶液（キナーゼ緩衝液中ｆｃ５μＭ）の添加によって開始される。３７℃での３０ｍｉｎのインキュベーションの後、４０μｌのＰＤＣ反応溶液（１００ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．８、０．５ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＭｇＣｌ_２、５０ｍＭＮａＦ、０．２５ｍＭ補酵素Ａ、５ｍＭピルベート、１ｍＭＮＡＤ、５ｍＭＤＴＴ、１ｍＭチアミンピロホスファート）が加えられる。

第１蛍光測定は、Perkin Elmer Envision（Ｅｘｃ３４０ｎｍ、Ｅｍ４５０ｎｍ）上で実施される。反応物は室温にて４５ｍｉｎインキュベートされる。その後、第２蛍光測定が実施され、ＰＤＣ活性は、両方の測定値間の差異によって計算される。ＰＤＨＫ２アッセイにおける最大値(full value)として、インヒビターなしのＰＤＨＫ２反応物が使用される。使用される薬理学的ゼロ値は、３ｍＭの最終濃度におけるＤＣＡ（Sigma-Aldrich）である。阻害値（ＩＣ５０）は、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定された。

等温滴定熱量測定
ＩＴＣ測定は、ＶＰ−ＩＴＣマイクロ熱量計(Microcal, LLC / GE Healthcare Bio-Sciences AB, Uppsala, Sweden)で実施された。一般に、滴定は、タンパク質（５０μＭ）を試験化合物（５μＭ）に対し１２μｌ注入において滴定することによって実施された。すべての結合実験は、３０℃にて実行された。一般に、試験化合物は、１％ＤＭＳＯの最大の最終濃度をもつ測定緩衝液中への希釈形態ＤＭＳＯ原液であった。測定緩衝液は、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＴＣＥＰ、２ｍＭＭｇＣｌ_２、１５ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ７．５であった。

ヒトＰＤＨＫ２（12-407）は、E. coli中、Ｈｉｓタグタンパク質として生成され、アフィニティークロマトグラフィーによって精製された。タグは、サイド特異的タンパク質分解(side specific proteolysis)によって取り除かれた。滴定の前に、タンパク質緩衝液は、試験化合物希釈と同じＤＭＳＯ濃度を含有する測定緩衝液へ代えられた。ＩＴＣデータ分析は、同じ供給者からのOrigin 7熱量測定ソフトウェアを使用して実施された。

ほとんどの測定について、１つの結合部位の結合モデルが推定された。適用された数学的モデルに従って、形成された複合体の、結合定数（Ｋ_Ａ）、観察された結合エンタルピー（ΔＨ^ｏｂｓ）ならびに化学量論（Ｎ）を計算することは、可能である。分析に先立って、生データは、希釈熱に対して、滴定の終了時からの飽和値から予想することにより補正された。夫々の実験シリーズとタンパク質調製との間の直接的な比較を可能にするために、タンパク濃度は、良好に挙動する標準インヒビターに対する滴定を参照することにより補正された。

明白な化学量論値は、結合するコンピテントタンパク質の画分を定め、タンパク濃度測定値における相対誤差を補償した。この補正されたタンパク濃度は、試験化合物を用いるＩＴＣ実験シリーズを構成するために使用された。ここで観察された理想的な１：１化学量論からのすべての偏差は、化合物濃度における誤差に起因した。この名目上の化合物濃度も同様に補正されて、フィッティングにおける(in the fit)１：１化学量論を達成した。

化合物活性の決定のための細胞アッセイ
化合物活性は、細胞免疫蛍光アッセイにおいて決定された。ヒトＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、透明な底をもつ黒色３８４ウェルプレート中へ播種され、終夜成長させられた。

翌日、試験化合物がウェルへ加えられ、プレートは５時間インキュベートされた。これに続き、細胞は、ホルムアルデヒドで固定され、透過化され、ブロッキングされた(blocked)。一次抗体、抗ＰＤＨ−Ｅ１アルファ（ｐＳｅｒ３００）、AP1064（Merck Millipore）が加えられ、プレートウェル中で終夜インキュベートされた。次に、細胞は洗浄され、二次抗体、Alexa Fluor 488、ヤギ抗ウサギａｂ（A-11008、Invitrogen）が、Hoechst 33258（H3569, Invitrogen）と一緒に加えられ、プレートウェル中で１時間インキュベートされた。最後に、細胞が洗浄され、プレートは、レーザー走査血球計算器acumen hci（TTpLabtech）上で測定された。

生データは、薬理学的インヒビター対照に対して標準化され、用量反応曲線は、ソフトウェアパッケージGenedata screener（Genedata）を使用してパーセント有効値をプロットすることによって作成された。

以上以下、すべての温度は、℃で示される。以下の例において、「従来の後処理(work-up)」は、以下を意味する：水は必要に応じて加えられ、ｐＨは必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２と１０との間の値へ調整され、混合物は酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出され、相は分離され、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥されて蒸発させられ、残渣はシリカゲル上のクロマトグラフィーによっておよび／または結晶化によって精製される。

^１ＨＮＭＲは、内部標準としての重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400またはBRUKER５００ＭＨｚ分光計上に記録された。化学シフト（δ）は、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ_６中、^１ＨＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）に対しｐｐｍで報告される。^１ＨＮＭＲデータは以下のとおりに報告される：化学シフト（多重度、結合定数、および水素の数）。多重度は以下とおりに略される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）。
絶対立体配置は、Ｘ線構造分析によって決定された。

例
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件：
勾配：３．３ｍｉｎ；０ｍｉｎ４％Ｂ、２．８ｍｉｎ１００％Ｂ、３．３ｍｉｎ１００％Ｂ；流速：２．４ｍＬ／ｍｉｎ；
Ａ：水＋ＨＣＯＯＨ（０．０５％Ｖｏｌ．）；Ｂ：アセトニトリル＋ＨＣＯＯＨ（０．０４％Ｖｏｌ．）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ

ＨＰＬＣ／ＭＳ条件（Ｂ）：
勾配：０ｍｉｎ：５％Ｂ、８ｍｉｎ：１００％Ｂ、８．１ｍｉｎ：１００％Ｂ、８．５ｍｉｎ：５％Ｂ、１０ｍｉｎ５％Ｂ；流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ａ：水＋ＴＦＡ（０．１％Ｖｏｌ．）；Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１％Ｖｏｌ．）
カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
波長：２２０ｎｍ

反応スキーム：

例１
１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−ｐ−トリル−アミド（「Ａ１」）

１．１ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（５００．０ｍｇ；２．１８１ｍｍｏｌ）およびｐ−トリルアミン（３０３．８ｍｇ；２．８３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液を氷水浴で０〜５℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．０６ｍＬ；７．６３３ｍｍｏｌ）を一度に(in one portion)加え、プロピルホスホン酸無水物(propylphosphonic anhydride)（酢酸エチル中５０％溶液；１．５６ｍＬ；２．６１７ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて滴加した。透明な溶液をこの温度にてもう１５ｍｉｎ撹拌し、引き続き室温まで加温させて１４ｈ撹拌した。

反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液へ加えた。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液でおよび１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、蒸発乾固させた。収量：６９０ｍｇ（９９％）ベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）２６３．０。

１．２ｔｅｒｔ−ブチル４−［メチル（４−メチルフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
化合物１．１（１００．０ｍｇ；０．３１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウムを加えた（３０７．０ｍｇ；０．９４２ｍｍｏｌ）。懸濁液へヨードメタン（２５μＬ；０．４０８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、蒸発乾固させた。収量：６５ｍｇ（６２％）ベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．４１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）２７７．１。

１．３Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
化合物１．２（６５．０ｍｇ；０．１９６ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解した。メタノール（１．２５Ｍ；１．５ｍＬ）中ＨＣｌを加え、反応混合物を室温にて１４ｈ撹拌した。メタノールを蒸発させ、沈殿した固体を吸引濾過し、高真空下で終夜乾燥させた。収量：５０ｍｇ（９５％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．２２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２３３．２。

１．４１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−ｐ−トリル−アミド
化合物１．３（５０．０ｍｇ；０．１８６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６０．０ｍｇ；０．３７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷水浴で冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２２ｍＬ；１．３０２ｍｍｏｌ）を加え、その後に［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（１５５．６ｍｇ；０．４０９ｍｍｏｌ）の添加を続けた。反応混合物をこの温度にてもう１５ｍｉｎ撹拌し、引き続き室温まで加温させて１４ｈ撹拌した。

茶色溶液を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、蒸発乾固させた。オレンジ色の油性残渣をクロマトグラフィーによって精製した。収量：５６ｍｇ（８１％）ベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３７３．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.30-7.22 (m、2H)、7.22-7.13 (m、2H)、6.69 (s、1H)、4.50-4.35 (m、2H)、3.14 (s、3H)、2.74 - 2.60 (m、2H)、2.58-2.45 (m、1H)、2.35 (s、3H)、1.66-1.53 (m、4H)、1.51 (s、3H)。
以下の化合物を類似して調製した：

例２
１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ２」）
収量：７１ｍｇ（６１％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９１．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.38 (t、J = 8.3 Hz、1H)、7.28-7.20 (m、1H)、7.16-7.10 (m、1H)、7.02 (s、1H)、4.76-4.15 (m、2H)、3.07 (s、3H)、2.94-2.58 (m、1H)、2.44-2.25 (m、5H)、1.67-1.35 (m、7H)。

例３
１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ３」）
収量：１５ｍｇ（１１％）ベージュ色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４６１．１／４６３．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ8.17-8.10 (m、1H)、7.91-7.81 (m、2H)、7.02 (s、1H)、4.72-4.14 (m、2H)、3.09 (s、3H)、 2.96-2.67 (m、1H)、2.58-2.32 (m、1H)、2.27-2.14 (m、1H)、1.72-1.37 (m、7H)。

例４
１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ４」）
収量：１６ｍｇ（１６％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３８４．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.97-7.90 (m、2H)、7.61-7.56 (m、2H)、7.02 (s、1H)、4.77-4.13 (m、2H)、3.22 (s、3H)、2.97-2.40 (m、3H)、1.72-1.37 (m、7H)。

反応スキーム：

例５
１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ５」）

５．１ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（２００．０ｍｇ；０．８７２ｍｍｏｌ）および４($!FC909C45-E5D1-4496-9273-FB6F3F0FBC54!$)−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．１３６ｍＬ；１．０９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液を氷水浴で０〜５℃まで冷やし、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ；３．０５３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液；０．６２ｍＬ；１．０４７ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて滴加し、透明な溶液をこの温度にてもう１５分間撹拌した。

反応混合物を室温まで加温させ、２９ｈ撹拌した。透明な溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液でおよび１０％クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、蒸発乾固させた。黄色の油性残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー（８０ｇ SI50シリカゲルカラム、CombiFlash Companion RF）によって精製した。収量：２５８ｍｇ（８４％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）２９７．０／２９９．０。

５．２Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
化合物１．１（２５８．０ｍｇ；０．７３１ｍｍｏｌ）を塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ；４．０ｍＬ）に懸濁し、室温にて２ｈ撹拌した。透明な溶液を蒸発乾固させ、残渣をさらなる精製をせずに使用した。収量：２１１ｍｇ無色油。

５．３１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド
化合物１．２（２１１．０ｍｇ；０．７３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（２３０．７ｍｇ；１．４６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．８６ｍｌ；５．０８５ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（６０７．７ｍｇ；１．５９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度にて１５ｍｉｎ撹拌し、室温まで加温させて１７ｈ撹拌した。

茶色溶液を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過しおよび蒸発乾固させた。油性残渣をＲＰ−クロマトグラフィーによって精製した。収量：１６０ｍｇ（５６％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９３．１／３９５．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.52-7.45 (m、2H)、7.44-7.37 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.71-4.58 (m、2H)、4.28-4.03 (m、1H)、2.86-2.69 (m、5H)、1.81-1.64 (m、4H)、1.56 (s、3H)。

例６
Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド；ジアステレオマーの混合物（「Ａ６」）
例１について記載された手順に従う調製。収量：７５ｍｇ（２２％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３８７．２。

例７および８
（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド（「Ａ７」）
および（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド（「Ａ８」）の調製

例６のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：ChiralPak IA；溶離液：ＣＯ_２：メタノール−９０：１０）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ７」：１８ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３８７．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆/TFA、90℃)δ7.28-7.20 (m、2H)、7.17-7.09 (m、2H)、4.12-3.96 (m、1H)、3.88 (dd、J = 12.8、7.2 Hz、1H)、3.52 (ddd、J = 12.7、8.0、3.8 Hz、1H)、3.39-3.23 (m、1H)、3.21-3.10 (m、3H)、2.80-2.68 (m、1H)、2.40-2.30 (m、3H)、1.92-1.81 (m、1H)、1.81-1.69 (m、1H)、1.57-1.40 (m、4H)、0.86 (d、J = 7.0 Hz、3H)。

「Ａ８」：２４ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３８７．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、120℃)δ7.28-7.18 (m、2H)、7.18-7.08 (m、2H)、6.45 (s、1H)、4.03-3.91 (m、1H)、3.80 (dd、J = 12.9、7.3 Hz、1H)、3.51 (ddd、J = 13.4、8.0、3.8 Hz、1H)、3.37-3.25 (m、1H)、3.14 (s、3H)、2.76-2.68 (m、1H)、2.33 (s、3H)、1.89-1.77 (m、1H)、1.77-1.66 (m、1H)、1.57-1.38 (m、4H)、0.84 (d、J = 7.0 Hz、3H)。
以下の化合物を類似して調製した：

例９
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，３−ジメチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ９」）
収量：１１０ｍｇ（４１％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０７．１／４０９．２。

例１０および１１
（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，３−ジメチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド（「Ａ１０」）
および（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，３−ジメチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド（「Ａ１１」）の調製

例９のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：ChiralPak IA；溶離液：ＣＯ_２：メタノール−８０：２０）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ１０」：３４ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０７．１／４０９．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.51-7.44 (m、2H)、7.35-7.28 (m、2H)、6.62 (s、1H)、4.11-3.95 (m、1H)、3.87 (dd、J = 13.0、6.7 Hz、1H)、3.51-3.39 (m、1H)、3.33-3.19 (m、1H)、3.16 (s、3H)、2.78-2.67 (m、1H)、1.90-1.69 (m、2H)、1.52-1.38 (m、4H)、0.83 (d、J = 7.0 Hz、3H)。

「Ａ１１」：３０ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０７．１／４０９．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.50-7.44 (m、2H)、7.34-7.28 (m、2H)、6.63 (s、1H)、4.11-3.95 (m、1H)、3.83 (dd、J = 12.9、7.0 Hz、1H)、3.53-3.43 (m、1H)、3.36-3.22 (m、1H)、3.16 (s、3H)、2.78-2.70 (m、1H)、1.90-1.69 (m、2H)、1.54-1.41 (m、4H)、0.83 (d、J = 6.9 Hz、3H)。

例１２
Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ，３−ジメチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ１２」）
収量：７９．５ｍｇ（３７％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０５．２。

例１３および１４
（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ，３−ジメチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド（「Ａ１３」）
および（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ，３−ジメチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド（「Ａ１４」）の調製

例１２のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離液：ＣＯ_２：メタノール−８５：１５）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ１３」：２６ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０５．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.41-7.31 (m、1H)、7.26-7.20 (m、1H)、7.15-7.07 (m、1H)、7.03-6.90 (m、1H)、4.40-4.12 (m、1H)、3.88-3.65 (m、1H)、3.56-3.35 (m、2H)、3.07 (d、J = 8.3 Hz、3H)、2.64-2.51 (m、1H)、2.35 (s、3H)、1.92-1.57 (m、2H)、1.47 (s、3H)、1.44-1.34 (m、1H)、0.88-0.70 (m、3H)。

「Ａ１４」：２２ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０５．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.28 (t、J = 8.2 Hz、1H)、7.16 (d、J = 11.4 Hz、1H)、7.09 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.64 (s、1H)、4.11-3.91 (m、1H)、3.88-3.76 (m、1H)、3.60-3.47 (m、1H)、3.42-3.24 (m、1H)、3.12 (s、3H)、2.72-2.51 (m、1H)、2.37 (s、3H)、1.90-1.64 (m、2H)、1.53 (s、3H)、1.50-1.41 (m、1H)、0.84 (d、J = 7.0 Hz、3H)。

例１５
Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，３−ジメチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ１５」）
収量：３５ｍｇ（２５％）無色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４７５．１／４７７．１。

反応スキーム：

例１６
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド（「Ａ１６」）

１６．１ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチル−４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート
４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０．０ｍｇ；０．８８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、４−クロロベンゾイルクロリド（１７０．７ｍｇ；０．９７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ；１．３３０ｍｍｏｌ）で処置し、室温にて１４ｈ撹拌した。次いで反応混合物をブラインでクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。収量：２９５ｍｇ（９４％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．３４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）２９７．１／２９９．１。

１６．２４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩
化合物１６．１（２９５．０ｍｇ；０．８３６ｍｍｏｌ）からのＢｏｃ切断を、例１．３について記載されるとおりに実施した。収量：２３３ｍｇ（９６％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．１７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）２５３．１／２５５．１。

１６．３４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド
例１．４について記載されるとおりの、化合物１６．２（２３３．０ｍｇ；０．８０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（１５６．１ｍｇ；０．９６８ｍｍｏｌ；１２０，００ｍｏｌ％）を用いる調製。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：sunfire）によって精製した。収量：１７５ｍｇ（５５％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９３．１／３９５．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.52-7.45 (m、2H)、7.44-7.37 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.71-4.58 (m、2H)、4.28-4.03 (m、1H)、2.86-2.69 (m、5H)、1.81-1.64 (m、4H)、1.56 (s、3H)。
以下の化合物を類似して調製した：

例１７
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド（「Ａ１７」）
収量：２００．５ｍｇ（５７％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３７３．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.30-7.18 (m、4H)、6.76 (s、1H)、4.73-4.59 (m、2H)、4.27-4.08 (m、1H)、2.79 (s、3H)、2.78-2.67 (m、2H)、2.36 (s、3H)、1.80-1.64 (m、4H)、1.56 (s、3H)。

例１８
２−フルオロ−４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛１−［（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド（「Ａ１８」）
収量：８２ｍｇ（２１％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９１．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.22 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.12-7.04 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.76-4.55 (m、2H)、3.95-3.12 (m、1H)、2.95-2.58 (m、5H)、2.36 (s、3H)、1.83-1.61 (m、4H)、1.55 (s、3H)。

例１９
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（「Ａ１９」）
収量：４３ｍｇ（１１％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４６１．１／４６３．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.89 (s、1H)、7.81-7.73 (m、1H)、7.65-7.56 (m、1H)、6.83-6.70 (m、1H)、4.79-4.49 (m、3H)、2.99-2.84 (m、3H)、2.72-2.61 (m、2H)、1.86-1.63 (m、4H)、1.60-1.48 (m、3H)。

反応スキーム：

例２０
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ２０」）
例１６ついて記載された手順に従う調製。収量：１３５ｍｇ（５６％）灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０７．１／４０９．１。

例２１および２２
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ２１」）
および４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ２２」）の調製

例２０のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：ChiralCel OD-H；溶離液：ＣＯ_２：２−プロパノール（０．５％ジエチルアミン含有）−９０：１０）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ２１」：２７ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１０ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０７．１／４０９．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.50-7.46 (m、2H)、7.42-7.37 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.77-4.67 (m、1H)、 4.38-4.27 (m、2H)、3.00-2.87 (m、2H)、2.85 (s、3H)、2.34-2.24 (m、1H)、2.07 (qd、J = 12.4、4.3 Hz、1H)、1.72-1.64 (m、1H)、1.58-1.54 (m、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ２２」：２３．５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０７．１／４０９．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.62-7.47 (m、2H)、7.47-7.35 (m、2H)、7.22-6.81 (m、1H)、5.01-4.69 (m、1H)、4.68-4.10 (m、2H)、3.18-2.94 (m、1H)、2.94-2.67 (m、4H)、2.40-2.21 (m、1H)、2.18-1.88 (m、1H)、1.80-1.62 (m、1H)、1.56 (s、3H)、1.03-0.79 (m、3H)。
以下の化合物を類似して調製した：

例２３
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ２３」）
収量：１５０ｍｇ（６５％）薄黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３８７．２。

例２４および２５
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ２４」）
およびＮ，４−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ２５」）の調製

例２３のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離液：ＣＯ_２：メタノール−９０：１０）によってによって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ２４」：４２ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３８７．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.28-7.21 (m、4H)、6.76 (s、1H)、4.72 (d、J = 13.3 Hz、1H)、4.38-4.30 (m、2H)、3.01-2.87 (m、2H)、2.85 (s、3H)、2.35 (s、3H)、2.34-2.25 (m、1H)、2.13-2.00 (m、1H)、1.72-1.63 (m、1H)、1.59-1.54 (m、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ２５」：４９ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３８７．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.28-7.21 (m、4H)、6.75 (s、1H)、4.72 (d、J = 13.7 Hz、1H)、4.39-4.24 (m、2H)、3.00-2.88 (m、2H)、2.86 (s、3H)、2.35 (s、3H)、2.34-2.26 (m、1H)、2.14-2.01 (m、1H)、1.73-1.65 (m、1H)、 1.62-1.54 (m、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例２６
２−フルオロ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ２６」）
収量：１１７ｍｇ（６７％）薄茶色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０５．１。

例２７
２−フルオロ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ２７」）
ジアステレオマーの混合物（例２６）からの「Ａ２７」の予備分離をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離液：ＣＯ_２：メタノール−９０：１０）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

収量：３３ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０５．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、120℃)δ7.22-7.14 (m、1H)、7.09-6.99 (m、2H)、6.61-6.53 (m、1H)、4.67 (d、J = 13.7 Hz、1H)、4.30 (d、J = 13.4 Hz、2H)、3.07-2.88 (m、2H)、2.81 (s、3H)、2.40-2.21 (m、4H)、2.07 (qd、J = 12.4、4.5 Hz、1H)、1.71-1.60 (m、1H)、1.55 (s、3H)、0.94 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例２８
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ２８」）
収量：２８０ｍｇ（４８％）黄色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９１．２。

例２９および３０
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ２９」）
および４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ３０」）の調製

例２８のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離液：ＣＯ_２：メタノール−８８：１２）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ２９」：７１．５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９１．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.48-7.41 (m、2H)、7.30-7.22 (m、2H)、7.10-7.01 (m、1H)、5.01-4.14 (m、3H)、3.18-2.87 (m、1H)、2.83 (s、3H)、2.80-2.59 (m、1H)、2.35-1.96 (m、2H)、1.70-1.57 (m、1H)、1.53 (s、3H)、1.01-0.86 (m、3H)。

「Ａ３０」：６９ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．９６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９１．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.48-7.42 (m、2H)、7.30-7.22 (m、2H)、7.16-7.05 (m、1H)、4.96-4.16 (m、3H)、3.17-2.89 (m、1H)、2.84 (s、3H)、2.81-2.61 (m、1H)、2.40-1.98 (m、2H)、1.72-1.64 (m、1H)、1.61-1.52 (m、3H)、0.97-0.85 (m、3H)。

例３１
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ３１」）
収量：１５０ｍｇ（５９％）黄色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．６２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３７３．３。

例３２および３３
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ３２」）
およびＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ３３」）の調製

例３１のジアステレオマーの予備分離を分取ＨＰＬＣ（カラム：ChiralPak IA；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）：エタノール−９０：１０）によって実施した。

「Ａ３２」：３０ｍｇ灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．６２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３７３．３；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.49-7.40 (m、3H)、7.39-7.30 (m、2H)、7.20-7.08 (m、1H)、4.98-4.15 (m、3H)、3.25-2.98 (m、1H)、2.84 (s、3H)、2.41-2.26 (m、1H)、2.18-1.98 (m、1H)、1.78-1.66 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.92 (d、J = 6.0 Hz、3H)。

「Ａ３３」：３９ｍｇ灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．６２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３７３．３；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.47-7.42 (m、3H)、7.39-7.34 (m、2H)、7.16-7.05 (m、1H)、4.98-4.05 (m、3H)、3.15-2.98 (m、1H)、2.96-2.62 (m、4H)、2.43-2.21 (m、1H)、2.15-1.88 (m、1H)、1.77-1.59 (m、1H)、1.53 (s、3H)、1.09-0.81 (m、3H)。

例３４
４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ３４」）
収量：１５０ｍｇ（３９％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．６９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０３．３。

例３５および３６
４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ３５」）
および４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ３６」）の調製

例３４のジアステレオマーの予備分離を分取ＨＰＬＣ（カラム：ChiralPak IA；溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）：エタノール−８０：２０）によって実施した。

「Ａ３５」：３５ｍｇ灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．６９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０３．３；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.35 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.19-7.08 (m、1H)、6.98 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.97-4.18 (m、3H)、3.80 (s、3H)、3.12-2.98 (m、1H)、2.87 (s、3H)、2.82-2.70 (m、1H)、2.39-2.22 (m、1H)、2.17-1.98 (m、1H)、1.74-1.62 (m、1H)、1.57 (s、3H)、1.01-0.80 (m、3H)。

「Ａ３６」：３５ｍｇ灰白色固体；ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）、Ｒｔ：３．６９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０３．３；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆)δ7.35 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.17-7.05 (m、1H)、6.97 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.96-4.18 (m、3H)、3.79 (s、3H)、3.19-2.98 (m、1H)、2.85 (s、3H)、2.82-2.67 (m、1H)、2.39-2.22 (m、1H)、2.13-1.90 (m、1H)、1.74-1.60 (m、1H)、1.53 (s、3H)、1.04-0.82 (m、3H)。

例３７
２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ３７」）
収量：１０８ｍｇ（８１％）無色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．００ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０９．２。

例３８および３９
２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ３８」）
および２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ３９」）の調製

例３７のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：Lux Cellulose-2；溶離液：ＣＯ_２：エタノール−８８：１２）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ３８」：３８ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．００ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０９．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.49-7.39 (m、1H)、7.25 (td、J = 9.7、2.4 Hz、1H)、7.15 (td、J = 8.5、2.4 Hz、1H)、6.78 (s、1H)、4.97-4.09 (m、3H)、3.13-2.89 (m、2H、水と重複)、2.83 (s、3H)、2.44-2.18 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.75-1.62 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ３９」：３６ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．００ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０９．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.48-7.39 (m、1H)、7.25 (td、J = 9.7、2.4 Hz、1H)、7.15 (td、J = 8.5、2.4 Hz、1H)、6.76 (s、1H)、4.94-4.18 (m、3H)、3.09-2.89 (m、2H、水と重複)、2.84 (s、3H)、2.44-2.18 (m、1H)、2.11 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.75-1.64 (m、1H)、1.59 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例４０
３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ４０」）
収量：１０６ｍｇ（８２％）黄色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１０．１。

例４１および４２
３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（「Ａ４１」）
および３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（「Ａ４２」）の調製

例４０のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：Lux Cellulose-2；溶離液：ＣＯ_２：エタノール−８８：１２）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ４１」：３５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１０．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ8.55-8.45 (m、1H)、7.97 (td、J = 9.3、2.3 Hz、1H)、6.85-6.69 (m、1H)、5.05-3.52 (m、4H)、3.15-2.64 (m、5H、水と重複)、2.11 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.76-1.61 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.97 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ４２」：３５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１０．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ8.52 (d、J = 2.2 Hz、1H)、7.97 (td、J = 9.4、2.3 Hz、1H)、6.77 (s、1H)、4.91-3.44 (m、4H)、3.16-2.71 (m、5H 水と重複)、2.13 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.77-1.62 (m、1H)、1.59 (s、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例４３
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ４３」）
収量：１１７ｍｇ（９９％）無色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８５ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９８．１。

例４４および４５
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ４４」）
および４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ４５」）の調製

例４３のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：Lux Cellulose-2；溶離液：ＣＯ_２：エタノール−８８：１２）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥した。

「Ａ４４」：３４ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９８．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.88 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.56 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.77 (s、1H)、4.73 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.40-4.23 (m、2H)、3.00-2.87 (m、2H)、2.85 (s、3H)、2.38-2.21 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.70 (dq、J = 13.2、3.4 Hz、1H)、1.57 (s、3H)、0.98 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ４５」：３４ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９８．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.88 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.56 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.76 (s、1H)、4.73 (d、J = 12.3 Hz、1H)、4.37-4.24 (m、2H)、3.01-2.87 (m、2H)、2.86 (s、3H)、2.30 (s、1H)、2.11 (qd、J = 13.4、12.9、4.8 Hz、1H)、1.72 (dq、J = 12.6、3.0 Hz、1H)、1.61-1.57 (m、3H)、0.97 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例４６
２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ４６」）
収量：１５６ｍｇ（８４％）無色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５９．１。

例４７および４８
２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（「Ａ４７」）
および２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（「Ａ４８」）の調製

例４６のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：Lux Cellulose-2；溶離液：ＣＯ_２：エタノール−８８：１２）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ４７」：４９ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５９．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.71 (d、J = 9.7 Hz、1H)、7.69-7.45 (m、2H)、6.78 (s、1H)、4.85-4.23 (m、3H)、3.13-2.93 (m、2H)、2.83 (s、br、3H)、2.53-2.26 (m、1H)、2.11 (qd、J = 12.4、4.3 Hz、1H)、1.70 (dq、J = 10.0、3.9 Hz、1H)、1.57 (s、3H)、0.97 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ４８」：５７ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４５９．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.71 (d、J = 9.6 Hz、1H)、7.65 (q、J = 8.6、8.0 Hz、2H)、6.77 (s、1H)、4.86-4.20 (m、3H)、3.16-2.96 (m、2H)、2.84 (s、br、3H)、2.57-2.24 (m、1H)、2.13 (qd、J = 12.4、4.3 Hz、1H)、1.72 (dq、J = 12.4、3.3 Hz、1H)、1.59 (s、3H)、0.97 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例４９
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ４９」）
収量：８２ｍｇ（６０％）無色泡；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２５．１／４２７．０。

例５０および５１：
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ５０」）
および２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ５１」）の調製

例４９のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：Lux Cellulose-2；溶離液：ＣＯ_２：エタノール−８８：１２）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ５０」：２９．５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２５．１／４２７．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.47-7.34 (m、2H)、7.25 (td、J = 8.5、2.5 Hz、1H)、6.74 (s、1H)、4.90-4.18 (m、3H)、3.21-2.61 (m、5H)、2.57-2.34 (m、1H)、2.16-1.99 (m、1H)、1.72-1.60 (m、1H)、1.54 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ５１」：３１ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２５．１／４２７．０；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.47-7.34 (m、2H)、7.25 (td、J = 8.5、2.5 Hz、1H)、6.73 (s、1H)、4.92-4.04 (m、3H)、3.17-2.64 (m、5H)、2.49-2.34 (m、1H)、2.20-1.98 (m、1H)、1.76-1.61 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例５２
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ５２」）
収量：２２２ｍｇ（９９％）黄色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９２．１。

例５３および５４
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（「Ａ５３」）
および５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（「Ａ５４」）の調製

例５２のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：Lux Cellulose-2；溶離液：ＣＯ_２：エタノール−８８：１２）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ５３」：６３ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９２．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ8.52 (d、J = 2.9 Hz、1H)、7.77 (td、J = 8.8、2.9 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 8.6、4.5 Hz、1H)、6.74 (s、1H)、4.71 (d、J = 11.6 Hz、1H)、4.58-4.11 (m、2H)、3.11-2.79 (m、5H)、2.43-2.23 (m、1H)、2.07 (qd、J = 12.1、4.0 Hz、1H)、1.70-1.59 (m、1H)、1.54 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ５４」：５６ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．７２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９２．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ8.52 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.77 (td、J = 8.8、2.9 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 8.6、4.6 Hz、1H)、6.72 (s、1H)、4.71 (d、J = 11.5 Hz、1H)、4.53-4.18 (m、2H)、3.15-2.76 (m、5H)、2.41-2.25 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.71-1.61 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.94 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例５５
Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ５５」）
収量：１４０ｍｇ（４７％）無色泡；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．５３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３７７．１。

例５６および５７
Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（「Ａ５６」）
およびＮ，１−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（「Ａ５７」）の調製

例５５のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：ChiralPak AD-H；溶離液：ＣＯ_２：エタノール−８０：２０）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ５６」：４１ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．５４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３７７．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ8.00 (s、1H)、7.68 (s、1H)、6.77 (s、1H)、4.75 (d、J = 12.4 Hz、1H)、4.47 (dt、J = 12.6、4.4 Hz、1H)、4.37 (d、J = 13.2 Hz、1H)、3.87 (s、3H)、3.12-2.93 (m、5H)、2.37-2.25 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.67-1.56 (m、4H)、0.93 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ５７」：４６．５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．５４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３７７．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ8.00 (s、1H)、7.68 (s、1H)、6.76 (s、1H)、4.75 (d、J = 12.5 Hz、1H)、4.48 (dt、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、4.38-4.28 (m、1H)、3.87 (s、3H)、3.03 (d、J = 10.6 Hz、5H)、2.31 (dq、J = 7.0、3.5 Hz、1H)、2.10 (qd、J = 12.3、4.2 Hz、1H)、1.71-1.55 (m、4H)、0.92 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例５８
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ５８」）
収量：１２１ｍｇ（７９％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２５．１／４２７．１。

例５９および６０
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ５９」）
および４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（「Ａ６０」）の調製

例５８のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：Lux Cellulose-2；溶離液：ＣＯ_２：エタノール−８８：１２）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ５９」：４４ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２５．１／４２７．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.46 (dd、J = 9.5、1.8 Hz、1H)、7.44-7.39 (m、1H)、7.36 (dd、J = 8.2、1.9 Hz、1H)、6.77 (s、1H)、4.74 (d、J = 11.0 Hz、1H)、4.62-4.04 (m、2H)、3.14-2.73 (m、5H)、2.47-2.19 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.76-1.61 (m、1H)、1.57 (s、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ６０」：４５ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４２５．１／４２７．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.46 (dd、J = 9.5、1.8 Hz、1H)、7.44-7.39 (m、1H)、7.36 (dd、J = 8.2、1.9 Hz、1H)、6.77 (s、1H)、4.73 (d、J = 11.9 Hz、1H)、4.63-4.15 (m、2H)、3.19-2.73 (m、5H)、2.47-2.21 (m、1H)、2.11 (qd、J = 12.4、4.4 Hz、1H)、1.75-1.64 (m、1H)、1.59 (s、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

例６１
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、ジアステレオマーの混合物（「Ａ６１」）
収量：１１８ｍｇ（４６％）黄色油；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４１．１。

例６２および６３
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（「Ａ６２」）
およびＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（「Ａ６３」）の調製

例６１のジアステレオマーの予備分離をＳＦＣ（カラム：Lux Cellulose-2；溶離液：ＣＯ_２：エタノール−８８：１２）によって実施した。組み合わされた画分を蒸発乾固させた。油性残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して凍結乾燥させた。

「Ａ６２」：３９ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４１．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.76 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.57 (d、J = 7.9 Hz、2H)、6.74 (s、1H)、4.71 (d、J = 12.1 Hz、1H)、4.44-4.21 (m、2H)、3.09-2.80 (m、5H)、2.39-2.23 (m、1H)、2.07 (qd、J = 12.4、4.3 Hz、1H)、1.74-1.63 (m、1H)、1.62-1.45 (m、3H)、0.96 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

「Ａ６３」：４４ｍｇ無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．１９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４４１．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.76 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.57 (d、J = 7.9 Hz、2H)、6.73 (s、1H)、4.79-4.21 (m、3H)、3.04-2.69 (m、5H)、2.39-2.22 (m、1H)、2.09 (qd、J = 12.5、4.4 Hz、1H)、1.76-1.65 (m、1H)、1.59-1.55 (m、3H)、0.95 (d、J = 7.1 Hz、3H)。

以下の化合物を、例１６について記載されるとおり、類似して得た。
反応スキーム：

例６４
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド（「Ａ６４」）
収量：２６．５ｍｇ（２５％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４０５．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.23-7.16 (m、1H)、7.11-7.03 (m、2H)、6.80-6.72 (m、1H)、4.72-4.55 (m、2H)、3.38-3.15 (m、2H)、2.84-2.31 (m、6H)、1.88-1.63 (m、4H)、1.59-1.49 (m、3H)、1.16-0.96 (m、3H)。

例６５
２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド（「Ａ６５」）
収量：１１３ｍｇ（８２％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．２６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１９．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.19-7.13 (m、1H)、7.08-7.02 (m、2H)、6.81-6.71 (m、1H)、4.69-4.55 (m、2H)、3.70-3.60 (m、1H)、3.51-3.40 (m、1H)、3.12-2.66 (m、4H)、2.35 (s、3H)、1.66-1.57 (m、2H)、1.55 (s、3H)、1.33-1.14 (m、6H)。

例６６
４−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド（「Ａ６６」）
収量：１０．５ｍｇ（４７％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：１．８９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）３９８．１；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.90-7.83 (m、2H)、7.57-7.50 (m、2H)、6.77 (s、1H)、4.69-4.57 (m、2H)、3.99-3.75 (m、1H)、3.31-3.23 (m、2H)、2.77-2.62 (m、2H)、1.85-1.71 (m、4H)、1.56-1.52 (m、3H)、1.12-1.05 (m、3H)。

例６７
４−シアノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド（「Ａ６７」）
収量：５３ｍｇ（４５％）無色固体；ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ：２．０４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）４１２．２；¹H NMR (400 MHz、DMSO-d₆、90℃)δ7.89-7.83 (m、2H)、7.51-7.45 (m、2H)、6.76 (s、1H)、4.69-4.55 (m、2H)、3.68-3.57 (m、1H)、3.50-3.40 (m、1H)、2.84-2.69 (m、2H)、2.39-2.17 (m、2H)、1.71-1.63 (m、2H)、1.55 (s、3H)、1.26 (d、J = 6.5 Hz、6H)。

薬理学的データ
表１式Ｉで表されるいくつかの代表的な化合物のＰＤＨＫの阻害

ＩＣ_５０［Ｍ］例として：５．９０Ｅ−０７＝５．９０×１０^−７
表１中に示される化合物は、本発明に従うとりわけ好ましい化合物である。
以下の例は、医薬に関する：

例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。

例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中へ注入し、放冷する。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。

例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中、１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８へ調整し、溶液を最大１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用し得る。

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、無菌条件下９９．５ｇのワセリンと混合する。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように錠剤が与えられる。

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと類似して錠剤を圧縮し、続いて従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中へ、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように従来のやり方で導入する。

例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉで表される活性成分の溶液を、滅菌濾過し、アンプル中へ移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。

Claims

式Ｉ
式中
Ｘ−Ｙは、ＣＯ−ＮＡ’’またはＮＡ’’−ＣＯを表し、
Ｒ^１は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ^２は、ＨまたはＣＨ_３を表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＡ’を表し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＲ^３、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａおよび／またはＮＲ^３ＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表すが、前記環は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ^３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＲ^３、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａおよび／またはＮＲ^３ＣＯＮ（Ｒ^３）_２によって単置換または二置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで隣接していない１個または２個のＣＨ基および／またはＣＨ_２基は、Ｎ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子によって置き換えられていてもよく、および／またはここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ^４によって置き換えられていてもよく、
Ｒ^４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを表し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ａ’’は、１〜４個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
Ｒ^３が、ＨまたはＣＨ_３を表す、
請求項１または２に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／またはＯＲ^３によって単置換、二置換または三置換されているフェニルを表す、
請求項１または２に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
Ｈｅｔが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／またはＯＲ^３によって単置換または二置換されている、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
Ｈｅｔが、ピリミジル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換または二置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
Ａが、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよい、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
Ｘ−Ｙが、ＣＯ−ＮＡ’’またはＮＡ’’−ＣＯを表し、
Ｒ^１が、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ^２が、ＨまたはＣＨ_３を表し、
Ｒ^３が、ＨまたはＣＨ_３を表し、
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／またはＯＲ^３によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを表し、
Ｈｅｔが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを表すが、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／またはＯＲ^３によって単置換または二置換されており、
Ａが、１〜６個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ａ’’が、１〜４個のＣ原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、
請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
以下の群
から選択される、請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
式ＩＩ
式中Ｘ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１に指し示される意味を有する、
で表される化合物が、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸と反応させられること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸が、その塩の１つへ変換させられること
を特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセス。
請求項１に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
がん、糖尿病、心臓の虚血、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置および／または予防のための使用のための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、およびあらゆる比率でのそれらの混合物。
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための、請求項１１に記載の化合物。
請求項１に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物、および少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
（ａ）請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット（キット）。