TWI803570B - 含氮雜環醯胺化合物以及其醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本發明為提供一種化合物，其係具有PDHK阻礙活性，其係有用於糖尿病(第1型糖尿病、第2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症、白內障等)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌、肺高血壓症或阿茲海默症之治療或預防。本發明為關於一種式[I-a]或式[II]之化合物，或其製藥上容許之鹽。
Description
本發明為關於含氮雜環醯胺化合物及其醫藥用途。更詳細來說，本發明為關於一種具有丙酮酸去氫酶激酶(以下簡稱為PDHK)阻礙活性之含氮雜環醯胺化合物或其製藥上容許之鹽、包含此等之醫藥組成物及糖尿病(第1型糖尿病、第2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症、白內障等)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌、肺高血壓症，或阿茲海默症之治療或預防劑等。
組織內，在使用能量之反應，例如生合成、能動輸送、肌肉之收縮等中，藉由腺苷三磷酸(ATP)之水解來供給能量。ATP是藉由如葡萄糖或游離脂肪酸這種能量較多的代謝燃料的氧化來生成。如肌肉之氧化性組織中，ATP的大部分是由進入檸檬酸循環之乙醯CoA所產生。乙醯CoA是以糖解路徑並藉由葡萄糖之氧化或游離脂肪酸之β氧化來生成。完成調節由葡萄糖產生乙醯CoA之總司令功能的酵素為丙酮酸去氫酶(以下簡稱為PDH)。PDH在自丙酮酸氧化成乙醯CoA及二氧化碳的同時，也作為將菸鹼醯胺腺嘌呤二核甘酸(NAD)還原成NADH之觸媒(例如非專利文獻1、2)。
PDH是由局部存在於粒線體基質之3種酵素成分(E1、E2及E3)與幾個次單元所構成之多重酵素複合體。E1、E2及E3分別藉由丙酮酸之去碳酸、乙醯CoA之生成及NAD之還原來進行NADH之生成。
PDH上有鍵結具有調節性功能之2種酵素。一個是PDHK，是對PDH表現特異性之蛋白激酶。其功能為將PDH複合體之E1α次單元磷酸化並惰性化。另一個是PDH磷酸酶，是介隔著E1α次單元的去磷酸化將PDH活性化之特異性蛋白磷酸酶。活性(去磷酸化)狀態之PDH的比例是由激酶活性與磷酸酶活性之平衡來決定。激酶活性會藉由代謝基質之相對濃度而受到調節。例如激酶活性會因為NADH/NAD、乙醯CoA/CoA及ATP/腺核苷二磷酸(ADP)之各比率上升而活性化，並受到丙酮酸阻礙(例如非專利文獻3)。
哺乳類之組織中，4種PDHK異構酶已被鑑定。其中， PDHK2會在包含關係到糖代謝之肝臓、骨格肌、脂肪組織之廣泛範圍的組織內表現。進而，已揭示PDHK2對因NADH/NAD或乙醯CoA/CoA之上升而被活性化及因丙酮酸而被阻礙之感受性比較高，會關係到短期性的糖代謝調節(例如非專利文獻4)。
且，PDHK1多數表現在心肌、骨格肌、胰臟β細胞等中。進而，PDHK1在缺血狀態中，會介由缺氧誘導因子(HIF)1的活性化而被誘導表現，因此與缺血性疾病或癌性疾病有關(例如非專利文獻5)。
胰島素依賴性(1型)糖尿病及非胰島素依賴性(2型)糖尿病等之疾病中，脂質之氧化會亢進，同時葡萄糖的利用會降低。此葡萄糖利用降低是呈現高血糖的原因之一。如第1型及第2型糖尿病、肥胖之氧化的葡萄糖代謝降低之狀態下，PDH活性會降低，因此第1型及第2型糖尿病中葡萄糖利用的降低會與PDH活性的降低有關(例如非專利文獻6、7)。
且，第1型及第2型糖尿病中，肝臓之糖新生會亢進，這一點也是呈現高血糖的原因之一。PDH活性的降低會使丙酮酸上升，其結果，作為肝臓中之糖新生基質的乳酸利用能會增加。因此，第1型及第2型糖尿病中之糖新生的亢進可能與PDH活性的降低有關(例如非專利文獻8、9)。
本案發明人認為因PDHK阻礙而將PDH活性化後，葡萄糖氧化速度會增加。其結果，生物體之葡萄糖利用會亢進，且肝臓中之糖新生會被抑制，因此期待能夠改善第1型及第2型糖尿病之高血糖(例如非專利文獻10、11、12)。
與糖尿病有關之另一個因子為胰島素分泌障礙，對此與胰臟β細胞之PDH活性的降低或PDHK1、2及4之誘導有關(例如非專利文獻13、14)。
且，糖尿病造成的持續性高血糖會引起糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症等合併症。硫胺酸或α-硫辛會作為補酵素會對PDH之活性化有影響。這些或硫胺酸衍生物或α-硫辛衍生物對糖尿病合併症之治療顯示具有期望之效果。因此，PDH之活性化期待能夠改善糖尿病合併症(例如非專利文獻15、16)。
缺血狀態下，氧供給被限制，葡萄糖及脂肪酸雙方的氧化降低，組織中藉由氧化性磷酸化所產生的ATP量減少。沒有充分氧之狀態下，為了要維持ATP程度，厭氧糖解會亢進。其結果，會引起乳酸之增加及細胞內pH的下降。細胞會消耗能量並維持離子之恆定性，但異常低的ATP程度及細胞浸透性崩解之結果，會引起細胞凋亡。另外，因缺血狀態而被活性化脂腺核苷一磷酸活性化激酶會藉由將乙醯CoA羧基酶磷酸化而惰性化。由於組織之丙二醯基CoA程度降低，肉鹼棕櫚醯基轉移酶-I (Carnitine palmitoyltransferase-I)活性會上升，促進醯基CoA往粒腺體內之輸送，因此脂肪酸酸化比葡萄糖酸化更有利。葡萄糖之氧化比脂肪酸之氧化所消耗的每氧1分子之ATP產生量還高。因此認為在缺血狀態下，藉由將PDH活性化使能量代謝移至葡萄糖氧化優位時，維持ATP程度之能力會提高(例如非專利文獻17)。
且，將PDH活性化後，經由糖解生成之丙酮酸會被氧化，乳酸產生會降低，因此會引起缺血組織中質子負荷之正位的降低。故，PDHK阻礙所造成之PDH的活性化在缺血性疾病，例如心肌缺氧中，期待具有保護性作用(例如非專利文獻18、19)。
藉由PDHK阻礙將PDH活性化之藥劑藉由使丙酮酸代謝亢進，能夠使乳酸產生減少。因此，對如粒線體病、粒線體腦肌病或敗血症之高乳酸血症之治療較有用(例如非專利文獻20)。
癌細胞中，PDHK1或2之表現會上升。且，癌細胞中，粒腺體之氧化性磷酸化造成之ATP產生會降低，介著細胞質中厭氧糖解系之ATP產生會增加。藉由PDHK阻礙將PDH活性化的話，在粒腺體內的氧化性磷酸化會亢進，活性氧之產生會提高，因此期待癌細胞之細胞凋零被誘導。因此認為PDHK阻礙造成之PDH的活性化對癌性疾病治療會有用(例如非專利文獻21)。
且，肺高血壓症是一種藉由肺動脈之細胞增殖亢進，肺動脈會部分地縮小，而使血壓變高的疾病。將肺高血壓症之肺動脈細胞之PDH活性化後，粒腺體內之氧化性磷酸化會亢進，活性氧之產生會提高，藉此期待能夠誘導肺動脈細胞的細胞凋零。因此認為PDHK阻礙所造成之PDH之活性化對肺高血壓症，例如肺動脈性肺高血壓症之治療來說會有用(例如非專利文獻22)。
阿茲海默症中，大腦中能量產生及葡萄糖代謝會降低，且PDH活性也會降低。PDH活性降低的話，乙醯CoA之產生會降低。乙醯CoA是介由檸檬酸循環並以電子傳達系利用於ATP的產生。且，乙醯CoA是合成神經傳導物質之一的乙醯膽鹼之原料。因此，阿茲海默症中腦PDH活性的降低是因為ATP產生的降低而引起神經細胞死亡。且，膽鹼動作性神經中，其傳達物質之乙醯膽鹼合成會被抑制，會引起記憶力的減低等。阿茲海默症中，若將腦的PDH活性化，能夠期待能量產生及乙醯膽鹼合成之亢進。因此認為PDHK阻礙造成之PDH的活性化對阿茲海默症之治療來說會有用(例如非專利文獻23、24)。
已有揭示具有PDH活性化作用之藥劑的二氯乙酸期望對糖尿病、心肌缺氧、心肌梗塞、狹心症、心臟衰竭、高乳酸血症、腦部缺血症、中風、末梢動脈疾病、慢性閉鎖性肺疾病、癌性疾病、肺高血壓症之治療有效果(例如非專利文獻10、18、20、22、25、26、27)。
由此等之知識來說，認為PDHK阻礙劑對與葡萄糖利用障礙有關之疾病，例如糖尿病(第1型糖尿病、第2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症、白內障等)之治療或預防會有益。且認為PDHK阻礙劑對組織供給能量基質受到制限之疾病，例如心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症及中風之治療或預防會有益。進而認為PDHK阻礙劑對粒線體病、粒線體腦肌病、癌、肺高血壓症等之治療或預防會有益。
因此認為PDHK阻礙劑對糖尿病(第1型糖尿病、第2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症、白內障等)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌、肺高血壓症或阿茲海默症之治療或預防會有益。
[先前技術文獻]
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[非專利文獻27] Flavin DF. Non-Hodgkin’s Lymphoma Reversal with Dichloroacetate. J Oncol. Hindawi Publishing Corporation Journal of Oncology Volume 2010, Article ID 414726, 4 pages doi: 10.1155/2010/414726.
本發明如以下所述。
[1] 一種式[I-a]或式[II]之化合物，或其製藥上容許之鹽：
[式中，
虛線之鍵結為單鍵或雙鍵，
X1
為碳原子、氮原子或氧原子，
X2
為碳原子或氮原子，
R1a
為C1-4
烷基或C1-4
烷基羰基，
R2
為鹵素、氰基或C1-4
烷基，
m為0或1，
n為0、1或2，n為2時，各R2
亦可相同或相異，
A1
、A2
、A3
、A4
、A5
、A6
及A7
分別獨立選自碳原子、氮原子及氧原子，A8
選自碳原子及氮原子，且部分結構式：
中包含之氮原子及氧原子之總數為0、1、2或3，
t為0或1，
r為0、1或2，且t與r之總和為1或2，
w為0或1，
R3
及R4
分別獨立為氫或C1-4
烷基，
Cy1
為
(1) (i)C4-6
環烷基或(ii)具有1個氮原子且為4至6員之飽和或部分飽和雜環基，該C4-6
環烷基及該飽和或部分飽和雜環基亦可經獨立選自C1-4
烷基及氧基所成群中1個取代基所取代，或
(2) (i)苯基或(ii)具有獨立選自氮原子及氧原子所成群中1、2或3個雜原子且為5或6員之雜芳基，該苯基及該雜芳基亦可經獨立選自鹵素、氰基、羧基、C1-4
烷基、鹵
C1-4
烷基及C3-6
環烷基所成群中1或2個取代基所取代，
Cy2
為
(1) (i)C3-6
環烷基或(ii)具有獨立選自氮原子及氧原子所成群中1個或2個雜原子且為4至6員之飽和雜環基，該C3-6
環烷基及該飽和雜環基亦可經獨立選自鹵素、羥基及C1-4烷基所成群中1或2個取代基所取代，或
(2) (i)苯基或(ii)具有1、2、3或4個氮原子且為5或6員之雜芳基，該苯基及該雜芳基亦可經獨立選自鹵素、氰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基及C1-4
烷基磺醯基所成群中1或2個取代基所取代，
v為0或1。]。
[2] 如[1]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，X1
為碳原子，X2
為氮原子。
[3] 如[1]或[2]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式[I-a]中，部分構造式：
(式中，各記號之定義與[1]相同)
中包含之氮原子及氧原子之總數為2。
[4] 如[1]至[3]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽，其係式[I-b]之化合物或其製藥上容許之鹽，
(式中，各記號之定義與[1]相同)。
[5] 如[1]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，v為0。
[6] 如[1]或[5]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，Cy1
為具有獨立選自氮原子及氧原子所成群中1、2或3個雜原子且為5或6員之雜芳基，該雜芳基亦可經獨立選自鹵素、氰基、C1-4
烷基、鹵C1-4
烷基及C3-6
環烷基所成群中1或2個取代基所取代。
[7] 如[1]、[5]或[6]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，Cy2
為
(1)亦可經獨立選自鹵素、羥基及C1-4
烷基所成群中1或2個取代基所取代之C3-6
環烷基，或
(2)亦可經獨立選自鹵素、氰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基及C1-4
烷基磺醯基所成群中1或2個取代基所取代之苯基。
[8] 一種選自下述式之化合物或其製藥上容許之鹽，
[9] 一種選自下述式之化合物，
[11] 一種PDHK阻礙劑，其係包含如[1]至[9]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[12] 一種PDHK1阻礙劑，其係包含如[1]至[9]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[13] 一種PDHK2阻礙劑，其係包含如[1]至[9]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[14] 一種糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌或肺高血壓症之治療或預防劑，其係包含如[1]至[9]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[15] 如[14]之治療或預防劑，其中，糖尿病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
[16] 如[14]之治療或預防劑，其中，糖尿病合併症為選自糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及白內障所成之群。
[17] 如[14]之治療或預防劑，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[18] 如[14]之治療或預防劑，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[19] 一種阻礙PDHK之方法，其係包含對哺乳動物投予治療上有效量之如[1]至[9]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[20] 一種治療或預防選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成群中之疾病之方法，其係包含對哺乳動物投予治療上有效量之如[1]至[9]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[21] 如[20]之方法，其中，糖尿病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
[22] 如[20]之方法，其中，糖尿病合併症為選自糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及白內障所成之群。
[23] 如[20]之方法，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[24] 如[20]之方法，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[25] 一種如[1]至[9]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽之使用，其係用於製造PDHK阻礙劑。
[26] 一種如[1]至[9]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽之使用，其係用於製造選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成群之疾病之治療或預防劑。
[27] 如[26]之使用，其中，糖尿病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
[28] 如[26]之使用，其中，糖尿病合併症為選自糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及白內障所成之群。
[29] 如[26]之使用，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[30] 如[26]之使用，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[31] 如[1]至[9]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽，其係使用於選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成之群中之疾病之治療或預防。
[32] 如[31]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，糖尿病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
[33] 如[31]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，糖尿病合併症為選自糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及白內障所成之群。
[34] 如[31]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[35] 如[31]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[36] 一種商業包裝，其係包含如[10]之醫藥組成物，與有記載能夠將該醫藥組成物使用於選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成群之疾病之治療或預防之該醫藥組成物相關之記載物。
[37] 一種試劑，其係包含如[10]之醫藥組成物，與有記載能夠將該醫藥組成物使用於選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成之群之疾病之治療或預防之該醫藥組成物相關之記載物。
[38] 一種式[I]之化合物，或其製藥上容許之鹽：
[式中，
R1
為C1-4
烷基，
R2
為鹵素、氰基或C1-4
烷基，
m為0或1，
n為0、1或2，n為2時，各R2
亦可相同或相異，
A1
、A2
、A3
、A4
、A5
、A6
及A7
分別獨立選自碳原子、氮原子及氧原子，A8
選自碳原子及氮原子，且部分結構式：
中包含之氮原子及氧原子之總數為0、1或2，
虛線之鍵結為單鍵或雙鍵，
t為0或1，
u為0或1，且t與u之總和為1或2，
w為0或1。]
[39] 如[38]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，部分構造式：
(式中，各記號之定義與[38]同義)
中包含之氮原子及氧原子之總數為2。
[40] 如[38]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，部分構造式：
(式中，各記號之定義與[38]同義)
為式：
(式中，各記號之定義與[38]同義)。
[41] 一種選自下述式之化合物或其製藥上容許之鹽，
[42] 一種醫藥組成物，其係包含如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽、及製藥上容許之載體。
[43] 一種PDHK阻礙劑，其係包含如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[44] 一種PDHK1阻礙劑，其係包含如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[45] 一種PDHK2阻礙劑，其係包含如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[46] 乳酸降低劑，其係包含如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[47] 一種糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌或肺高血壓症之治療或預防劑，其係包含如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[48] 如[47]之治療或預防劑，其中，糖尿病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
[49] 如[47]之治療或預防劑，其中，糖尿病合併症係選自糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及白內障所成之群。
[50] 如[47]之治療或預防劑，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[51] 如[47]之治療或預防劑，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[52] 一種阻礙PDHK之方法，其係包含對哺乳動物投予治療上有效量之如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[53] 一種治療或預防選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成群之疾病之方法，其係包含對哺乳動物投予治療上有效量之如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
[54] 一種如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽之使用，其係用於製造PDHK阻礙劑。
[55] 一種如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽之使用，其係用於製造選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成群之疾病之治療或預防劑。
[56] 如[38]至[41]中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽，其係使用於選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成群之疾病之治療或預防。
[57] 如[56]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，糖尿病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
[58] 如[56]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，糖尿病合併症為選自糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及白內障所成之群。
[59] 如[56]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[60] 如[56]之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[61] 一種商業包裝，其係包含如[42]之醫藥組成物，與有記載能夠將該醫藥組成物使用於選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成群之疾病之治療或預防之該醫藥組成物相關之記載物。
[62] 一種試劑，其係包含如[42]之醫藥組成物，與有記載能夠將該醫藥組成物使用於選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成群之疾病之治療或預防之該醫藥組成物相關之記載物。
[實施發明之形態]
本發明中使用之用語的定義如以下所述。
下述式[I-a]：
(式中，各記號與前述式[I-a]同義)
中，R1a
意指鍵結於A1
、A2
或A3
，R2
意指鍵結於A4
、A5
、A6
或A7
。n為2時，兩個R2
亦可鍵結於選自A4
、A5
、A6
及A7
中之同個原子，亦可鍵結於相異原子。
部分構造中以下：
之波浪線表示鍵結點。
部分構造式：
(式中，各記號與前述式[I-a]同義)
中，「虛線之鍵結為單鍵或雙鍵」意指上述式之縮合的兩個環分別為飽和環、部分飽和環或芳香環。
式[I-a]中，作為部分構造式：
所表示之基，有舉例如以下基。
下述式[I]：
(式中，各記號與前述式[I]同義)
中，R1
意指鍵結於A1
、A2
或A3
，R2
意指鍵結於A4
、A5
、A6
或A7
。n為2時，兩個R2
亦可鍵結於選自A4
、A5
、A6
及A7
之同個原子，亦可鍵結於相異原子。
部分構造式：
(式中，各記號與前述式[I]同義)
中，「虛線之鍵結為單鍵或雙鍵」意指上述式之縮合的兩個環分別為飽和環、部分飽和環或芳香環。
作為部分構造式：
(式中，各記號與前述式[I]同義)
所表示之基，有舉例如以下基。
式[II]中，部分構造式：
(式中，各記號與前述式[II]同義)
意指Cy1
與Cy2
互相以單鍵連結之基。作為此部分構造式所表示之基，有舉例如以下基。
「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。作為「鹵素」，為氟或氯較佳。
「C1-4
烷基」意指碳數1至4之直鏈或分枝鏈狀之烷基，有舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、sec-丁基及tert-丁基。作為「C1-4
烷基」，為甲基較佳。
「鹵C1-4
烷基」意指經1至5個上述定義之「鹵素」所取代，且碳數為1至4之直鏈或分枝鏈狀之烷基。烷基經複數個鹵素所取代時，鹵素亦可互相相同，亦可相異。作為「鹵C1-4
烷基」，有舉出氟甲基、三氟甲基等。作為「鹵C1-4
烷基」，為經1至3個氟所取代之C1-4
烷基較佳。
「C1-4
烷氧基」意指烷基部分為上述定義之「C1-4
烷基」之烷基-氧基，有舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基及tert-丁氧基。作為「C1-4
烷氧基」，為甲氧基較佳。
「C1-4
烷基羰基」意指烷基部分為上述定義之「C1-4
烷基」之烷基-羰基，有舉出乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基及2,2-二甲基丙醯基。作為「C1-4
烷基羰基」，為乙醯基較佳。
「C1-4
烷基磺醯基」意指烷基部分為上述定義之「C1-4
烷基」之烷基-磺醯基，有舉出甲烷磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、sec-丁基磺醯基及tert-丁基磺醯基。作為「C1-4
烷基磺醯基」，為甲烷磺醯基較佳。
「C3-6
環烷基」意指3至6員之單環式烴環基，有舉出環丙基、環丁基、環戊基及環己基。作為「C3-6
環烷基」，為環丙基較佳。
「C4-6
環烷基」意指4至6員之單環式烴環基，有舉出環丁基、環戊基及環己基。
「具有1個氮原子且為4至6員之飽和或部分飽和雜環基」意指環內具有1個二級或三級胺之單環式雜環基，且該雜環基為飽和或部分飽和。作為該雜環基，有舉出三亞甲亞胺、吡咯啶基、六氫哌啶基、1,2-二氫基-砒啶基等，較佳為三亞甲亞胺、吡咯啶基或1,2-二氫基-砒啶基。
「具有獨立選自氮原子及氧原子所成群之1、2或3個雜原子之5或6員雜芳基」意指除了碳原子以外，具有1、2或3個獨立選自氮原子及氧原子所成群之雜原子且為5或6員之單環式雜芳基。作為該雜芳基，有舉出喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑、異噁唑基、噁二唑基、砒啶基、嘧啶基、吡
基、三基等。作為該雜芳基，較佳為吡唑基、噁唑、異噁唑基、噁二唑基、砒啶基或嘧啶基，再較佳為吡唑基或砒啶基。
「具有獨立選自氮原子及氧原子所成群之1個或2個雜原子且為4至6員之飽和雜環基」意指除了碳原子以外，具有獨立選自氮原子及氧原子所成群之1個或2個雜原子且為4至6員之單環式飽和雜環基。作為該雜環基，有舉出一氧四環基、四氫喃基、四氫哌喃基、三亞甲亞胺、吡咯啶基、六氫哌啶基、哌基、嗎咻基等，較佳為四氫哌喃基、六氫哌啶基或哌基。
「具有1、2、3或4個氮原子且為5或6員之雜芳基」意指除了碳原子以外具有1、2、3或4個氮原子且為5或6員之單環式雜芳基。作為該雜芳基，有舉出吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、砒啶基、嘧啶基、吡基、三基等，較佳為吡唑基、四唑基或砒啶基。
以下說明式[I-a]或式[II]之化合物之較佳型態。
R1a
之較佳型態為甲基。
R2
之較佳型態為鹵素或氰基。
m之較佳型態為0。
n之較佳型態為1。
t之較佳型態為0。
r之較佳型態為1。
w之較佳型態為1。
X1
及X2
之組合的較佳型態為(X1
、X2
)為(碳原子、氮原子)、(氧原子、碳原子)或(氮原子、氮原子)。
式[I-a]之化合物之較佳型態為具有式[I-c]：
(式中記號與前述式[I-a]之定義同義)
所示之構造之化合物。
式[I-a]之化合物之另一較佳型態為具有式[I-d]：
(式中記號與前述式[I-a]之定義同義)
所示之構造之化合物。
式[I-a]之化合物之另一較佳型態為具有式[I]：
(式中記號與前述式[I]之定義同義)
所示之構造之化合物。
式[I]中，R1
較佳為C1-4
烷基，部分構造式：
中所包含之氮原子及氧原子之總數較佳為0、1或2，再較佳為2，u較佳為0或1。
式[I]中，部分構造式：
之較佳型態為式：
(式中，A1
、A2
及A3
分別獨立選自碳原子、氮原子及氧原子，且上述式中所包含之氮原子及氧原子之總數為0、1或2，
虛線之鍵結為單鍵或雙鍵，
t為0或1，
u為0或1，且t與u之總和為1或2)。
式[II]之化合物之較佳型態為具有式[II-a]：
(式中，R5
為鹵素或C1-4
烷基；
x為0或1，
環Cy2-a
為(i)苯基或(ii)具有1、2、3或4個氮原子且為5或6員之雜芳基，該苯基及該雜芳基亦可經獨立選自鹵素、氰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基及C1-4
烷基磺醯基所成群中1或2個取代基所取代；
另一記號與前述式[II]之定義同義)
所示之構造之化合物。
式[II]之化合物之另一較佳型態為具有式[II-b]：
(式中，R6
為鹵素、C1-4
烷基或環丙基；
y為0、1或2，y為2時，各R6
為獨立選擇；
另一記號與前述式[II]之定義同義)
所示之構造之化合物。
式[II]之化合物之另一較佳型態為具有式[II-g]：
(式中之記號與前述式[II]之定義同義)
所示之構造之化合物。
式[II]之化合物之另一較佳型態為具有式[II-h]：
(式中之記號與前述式[II]之定義同義)
所示之構造之化合物。
式[II]之化合物之另一較佳型態為具有式[II-i]：
(式中之記號與前述式[II]之定義同義)
所示之構造之化合物。
式[II-g]、式[II-h]及式[II-i]中，v之較佳型態為0。
「製藥上容許之鹽」意指只要是當技術領域所熟知且不伴隨過度毒性之鹽，即可為任何鹽。具體來說，有舉出與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼基之鹽、與有機鹼基之鹽等。各種形態之製藥上容許之鹽在該領域為周知且記載於例如以下之參考文獻：
(a) Berge等, J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977)、
(b) Stahl等, 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、
(c) Paulekuhn等, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
根據自體公知之方法，藉由使式[I-a]或式[II]之化合物與無機酸、有機酸、無機鹼基或有機鹼基反應，能夠得到各式其製藥上容許之鹽。式[I-a]或式[II]之化合物之製藥上容許之鹽對於式[I-a]或式[II]之化合物1分子，亦可與2分之1分子、1分子或2分子以上之酸或鹼基形成。
作為與無機酸之鹽，有例示與氟化氫酸、氯化氫酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硝酸、磷酸或硫酸之鹽。
作為與有機酸之鹽，有例示與乙酸、己二酸、海藻酸、4-胺基柳酸、去水亞甲基檸檬酸、安息香酸、苯磺酸、乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二基硫酸、乙烷磺酸、丁烯二酸、葡萄庚酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、羥乙醯基胺基苯砷酸、己基雷鎖酸、羥基-萘甲酸、2-羥基-1-乙烷磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、馬來酸、杏仁酸、甲烷磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亞甲基雙(水楊酸)、半乳糖二酸、萘基-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘基二磺酸、油酸、草酸、撲酸、泛酸、果膠酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、硫辛酸、硫氰酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸、十一酸、天冬胺酸或麩胺酸之鹽。
作為與無機鹼基之鹽，有例示與鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋁、鋅、鉍或銨之鹽。
作為與有機鹼基之鹽，有例示與檳榔鹼、甜菜鹼、膽鹼、克立咪唑、伸乙基二胺、N-甲基葡萄胺、N-苄基苯乙基胺、參(羥基甲基)甲基胺、精胺酸或離胺酸之鹽。
「製藥上容許之鹽」之較佳型態為以下所述。
作為與無機酸之鹽，有例示與氯化氫酸、硝酸、硫酸、磷酸或溴化氫酸之鹽。
作為與有機酸之鹽，有例示與草酸、馬來酸、檸檬酸、丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、安息香酸、葡萄糖醛酸、油酸、撲酸、甲烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸或2-羥基-1-乙烷磺酸之鹽。
作為與無機鹼基之鹽，有例示與鈉、鉀、鈣、鎂或鋅之鹽。
作為與有機鹼基之鹽，有例示與參(羥基甲基)甲基胺、N-甲基葡萄胺或離胺酸之鹽。
式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽有時作為溶媒和物存在。「溶媒和物」意指式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽上配位溶媒之分子者，亦包含水合物。溶媒和物為製藥上容許之溶媒和物較佳，式[I-a]或式[II]之化合物或其醫藥上容許之鹽之水合物，有舉出乙醇和物、二甲基亞碸和物等。
具體來說，有舉出式[I-a]或式[II]之化合物之半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇和物，或式[I-a] 或式[II]之化合物之鹽酸鹽之1水合物或鹽酸鹽之2水合物等。根據公知方法，能夠得到其溶媒和物。
式[I-a]或式[II]之化合物有作為順/反異構物之立體異構物而存在。此時，式[I-a]或式[II]之化合物能夠作為順體、反體或順體與反體之混合物而存在。
式[I-a]或式[II]之化合物有時作為互變異構物而存在。此時，式[I-a]或式[II]之化合物能夠作為個別之互變異構物或互變異構物之混合物而存在。
式[I-a]或式[II]之化合物有時具有1個或1個以上不對稱碳。此時，式[I-a]或式[II]之化合物有時作為單一鏡像異構物、單一非鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物而存在。
式[I-a]或式[II]之化合物有時作為構型異構而存在。此時，式[I-a]或式[II]之化合物能夠作為個別之構型異構或構型異構之混合物而存在。
式[I-a]或式[II]之化合物有時同時包含複數產生上述異構物之構造上的特徵。且，式[I-a]或式[II]之化合物能夠以所有比例含有上述異構物。
本說明書中沒有特定立體化學來表記之式、化學構造或化合物名只要沒有其他註釋等敘述，包含能夠所有存在之上述異構物。
非鏡像異構物混合物能夠藉由層析法或結晶化等慣用方法，分離出各種非鏡像異構物。且，藉由使用立體化學為單一之出發物質，或使用立體選擇反應之合成方法，能夠製作各種非鏡像異構物。
自鏡像異構物之混合物分離出各種單一鏡像異構物時，能夠以該領域所熟知之方法來進行。
例如，使鏡像異構物之混合物，與實質上較純之鏡像異構物且作為光學輔助劑(chiral auxiliary)所熟知之化合物反應，自所形成之非鏡像異構物混合物，以分別結晶化或層析法之標準方法，能夠分離出異構物比率提高或實質上較純之單一非鏡像異構物。藉由將加成之光學輔助劑以開裂去除，能夠將經分離之非鏡像異構物變換成目的之鏡像異構物。
且，藉由該領域所熟知且使用光學固定相之層析法，能夠直接分離鏡像異構物之混合物。或，能夠藉由使用實質上較純之光學活性出發原料，或藉由對前掌性(prochiral)之中間產物使用光學輔助劑或不對稱觸媒進行立體選擇性合成(不對稱衍生)，來得到任一者鏡像異構物。
絕對立體配置能夠藉由結晶性之生成物或中間產物之X線結晶解析來決定。此時，亦可因應必要，使用經立體配置為已知之具有不對稱中心之試藥所衍生化之結晶性之生成物或中間產物。
式[I-a]或式[II]之化合物亦可以同位素元素(2
H、3
H、14
C、35
S等)來標識。
式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽為實質上經純化之式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽較佳。更較佳為純化至80%以上之純度之式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽。
本發明之醫藥組成物亦能夠根據醫藥製劑之技術領域所公知之方法，能夠藉由將式[I-a] 或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽與至少1種以上之製藥上容許之載體等以適當、適量混合等來製造。該醫藥組成物中之式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽之含量因劑形、投予量等而異，但有例如自組成物全體之0.1至100重量%。
式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽之劑形有舉出錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、片劑、糖漿劑、乳劑、懸濁劑等之經口劑，或外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等之非經口劑。
作為「製藥上容許之載體」，有舉出作為製劑素材之慣用各種有機或無機載體物質，有舉出固形製劑之賦形劑、崩解劑、鍵結劑、流動化劑、潤滑劑等、液狀製劑之溶劑、溶解補助劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等及半固形製劑之基劑、乳化劑、濕潤劑、安定劑、安定化劑、分散劑、可塑劑、pH調節劑、吸收促進劑、膠化劑、防腐劑、充填劑、溶解劑、溶解補助劑、懸濁化劑等。進一步因應必要，亦可使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。
作為「賦形劑」，有舉出乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、阿拉伯膠等。
作為「崩解劑」，有舉出羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。
作為「鍵結劑」，有舉出羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚維酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。
作為「流動化劑」，有舉出輕質矽酸酐、硬脂酸鎂等。
作為「潤滑劑」，有舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。
作為「溶劑」，有舉出純化水、乙醇、丙二醇、聚乙烯二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
作為「溶解補助劑」，有舉出丙二醇、D-甘露醇、安息香酸苄基、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
作為「懸濁化劑」，有舉出氯化苄二甲烴銨、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、單硬脂酸丙三醇等。
作為「等張化劑」，有舉出葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、D-甘露醇等。
作為「緩衝劑」，有舉出磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
作為「無痛化劑」，有舉出苄基乙醇等。
作為「基劑」，有舉出水、動植物油(橄欖油、玉米油、落花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低級醇類(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等)、高級脂肪酸及其酯、蠟類、高級醇、多元醇、烴類(白色凡士林、流動石臘、石臘等)、親水凡士林、純化羊毛脂、吸水軟膏、加水羊毛脂、親水軟膏、澱粉、支鏈澱粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、葡聚糖、纖維素衍生物(甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等)、合成高分子(羧基乙烯聚合物、聚丙烯酸酯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮等)、丙二醇、聚乙烯二醇(聚乙烯二醇200~ 600等)、及此等之2種以上的組合。
作為「保存劑」，有舉出對氧基安息香酸乙酯、氯丁醇、苄基醇、去氫乙酸鈉、山梨酸等。
作為「抗氧化劑」，有舉出亞硫酸鈉、抗壞血酸等。
作為「著色劑」，有舉出食用色素(食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。
作為「甜味劑」，有舉出糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。
本發明之醫藥組成物也能夠對人類以外之哺乳動物(老鼠、白鼠、倉鼠、天竺鼠、兔子、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴等)及人類以經口或非經口(局部、直腸、靜脈投予、肌肉內、皮下等)來投予。投予量因投予對象、疾病、症狀、劑形、投予途徑等而異，但例如對成人患者經口投予時之投予量，作為有效成分之式[I-a]或式[II]之化合物，每一天通常約0.01mg至1g之範圍。此等量能夠分成1次至數次來投予。
式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽由於具有PDHK阻礙作用，對藉由PDHK活性之調節而期待改善之各種疾病或狀態之治療及/或預防來說，為有用。作為藉由PDHK活性之調節而期待改善之各種疾病或狀態，有舉例如糖尿病(第1型糖尿病、第2型糖尿病)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症、白內障)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌、肺高血壓症(肺動脈性肺高血壓症)、阿茲海默症等疾病。
「阻礙PDHK」意指藉由阻礙PDHK機能，來使其活性消失或減弱，例如基於後述試驗例1之條件來阻礙PDHK機能。作為「阻礙PDHK」，較佳為「阻礙人類PDHK」。且作為「阻礙PDHK」，較佳為「阻礙PDHK1及PDHK2」。
「PDHK阻礙劑」意指鍵結於PDHK來阻礙PDHK之機能之物質。作為「PDHK阻礙劑」，較佳為「人類PDHK阻礙劑」。且作為「PDHK阻礙劑」較佳為「PDHK1及2之阻礙劑」。
本說明書中，「治療」意指症狀之改善、重症化之防止、緩解之維持、再燃之防止，進一步亦包含復發之防止。
本說明書中，「預防」意指抑制症狀之發作。
將本發明之醫藥組成物能夠以醫藥領域中一般所進行的方法與1個或複數個其他藥劑(以下亦稱作併用藥劑)組合來使用(以下亦稱作併用)。
包含式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽之藥劑及併用藥劑之投予時期並無限定，亦可將此對投予對象作為配合劑來投予，亦可將兩製劑同時或以一定間隔來投予。且，亦可作為以本發明醫藥組成物及併用藥劑而成之試劑為特徵之醫藥來使用。併用藥劑之投予量亦可根據臨床上使用之投予量，亦可根據投予對象、疾病、症狀、劑形、投予途徑、投予時間、組合等來適當地選擇。併用藥劑之投予形態並無特限定，只要組合包含式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽之藥劑與併用藥劑即可。
作為併用藥劑，有舉例如糖尿病(第1型糖尿病、第2型糖尿病)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症、白內障)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌、肺高血壓症或阿茲海默症之治療劑及/或預防劑等，此等中，能夠組合1劑至複數劑與式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽來使用。
本說明書中，本發明化合物、方法、使用及組成物之較佳型態及選項之提示只要此等能夠組合且沒有矛盾，亦包含該較佳型態及選項之組合之提示。
式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽之製造方法如以下說明。然而，式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽之製造方法並不限定於此等之製造方法。
各步驟所得之化合物，能夠因應必要以蒸餾、再結晶、管柱層析法等公知方法來分離或純化，有時候也可不分離或純化直接進入下個步驟。各步驟進行之反應為無水反應時，於氬或氮等惰性氣體環境下進行較佳。
[製造方法1]
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽，能夠藉由以下流程所示之製造方法1所得。
步驟1-1
能夠自tert-丁基 (S)-(1-胺基丙烷-2-基)胺基甲酸鹽(化合物A1)之胺基之苄基化得到tert-丁基 (S)-(1-(苄基胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸鹽(化合物A2)。例如將化合物A1於溶媒中自室溫至80℃與苯甲醛反應後，藉由在冰鎮下與還原劑反應，能夠得到化合物A2。且，將化合物A1與苯甲醛反應後，於鉑觸媒存在下，於室溫且氫環境下，藉由接觸還原能夠得到化合物A2。
作為還原劑，有舉出氫化硼鈉。
作為鉑觸媒，有舉出鉑化碳。
作為溶媒，有舉出乙醇、四氫呋喃及甲苯。
步驟1-2
藉由將化合物A2與2-氯乙醯基氯反應，能夠得到tert-丁基 (S)-(1-(N-苄基-2-氯乙醯胺)丙烷-2-基)胺基甲酸鹽(化合物A3)。例如藉由將化合物A2於溶媒中且鹼之存在下，自冰鎮至室溫與2-氯乙醯基氯反應，能夠得到化合物A3。
作為鹼，有舉出碳酸氫鈉及三乙基胺。
作為溶媒，有舉出乙酸乙酯、四氫呋喃及甲苯。
步驟1-3
藉由化合物A3之分子內環化反應，能夠得到tert-丁基 (S)-4-苄基-2-甲基-5-氧基哌-1-羧酸酯(化合物A4)。例如藉由將化合物A3於溶媒中，自冰鎮至室溫，並以鹼處理，能夠得到化合物A4。
作為鹼，有舉出氫化鈉及鉀tert-丁氧化物。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃、二甲基甲醯胺及環戊基甲基醚。
步驟1-4
藉由化合物A4與苄基氯甲基醚之烷基化，能夠得到tert-丁基 (2S,6S)-4-苄基-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲基-3-氧基哌-1-羧酸酯(化合物A5)。例如藉由將化合物A4於溶媒中且鹼之存在下，自-78℃至-40℃與苄基氯甲基醚反應，能夠得到化合物A5。
作為鹼，有舉出鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺、鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺及鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃及二乙基醚。
化合物A4之2位之甲基會成為立體障礙，並非鏡像選擇性地進行反應。由此反應機構可以推測化合物A5之立體配置。
步驟1-5
藉由去除化合物A5之tert-丁氧基羰基，能夠得到(3S,5S)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)-5-甲基哌-2-酮(化合物A6)。例如藉由將化合物A5於溶媒中，自冰鎮至室溫以酸處理，能夠得到化合物A6。
作為酸，有舉出鹽酸及三氟乙酸。
作為溶媒，有舉出乙酸乙酯、氯仿、甲醇及1,4-二氧雜環。
步驟1-6
藉由將化合物A6之氧基以還原去除，能夠得到(3R,5S)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)-5-甲基哌(化合物A7)。例如藉由將化合物A6於溶媒中，自40℃至70℃與還原劑反應，能夠得到化合物A7。
作為還原劑，有舉出氫化鋁鋰、氫化異丁基鋁、硼烷及鋁烷。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃及二乙基醚。
步驟1-7
藉由化合物A7與氯化乙醯氧基乙醯基之醯基化，能夠得到2-((2R,6S)-4-苄基-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲基哌-1-基)-2-氧基乙基 乙酸酯(化合物A8)。例如藉由將化合物A7於溶媒中且鹼之存在下，自冰鎮至室溫與氯化乙醯氧基乙醯反應，能夠得到化合物A8。
作為鹼，有舉出三乙基胺及碳酸氫鈉。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃、乙酸乙酯及甲苯。
步驟1-8
藉由化合物A8之2個苄基的去除並接著保護哌環之氮，能夠得到tert-丁基(3R,5S)-4-(2-乙醯氧基乙醯基)-3-(羥基甲基)-5-甲基哌-1-羧酸酯(化合物A9)。例如藉由將化合物A8於溶媒中，在氫環境且鈀觸媒及二碳酸二-tert-丁酯之存在下，於室溫進行接觸還原，能夠得到化合物A9。
作為鈀觸媒，有舉出羥化鈀碳。
作為溶媒，有舉出乙醇、甲醇及乙酸乙酯。
步驟1-9
藉由化合物A9之羥基的氧化，能夠得到tert-丁基 (3R,5S)-4-(2-乙醯氧基乙醯基)-3-甲醯基-5-甲基哌-1-羧酸酯(化合物A10)。例如藉由將化合物A9於溶媒中，自冰鎮至室溫與氧化劑反應，能夠得到化合物A10。
作為氧化劑，有舉出2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(TEMPO)及二乙醯氧基碘化苯之組合，三氧化硫吡啶錯體以及戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)。
作為溶媒，有舉出氯仿、二氯甲烷、乙腈及二甲基亞碸。
步驟1-10
藉由使用化合物A10與氨試藥之環化反應，得到tert-丁基 (S)-3-(1-乙醯氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(化合物A11)。例如藉由將化合物A10與氨試藥於溶媒中，自70℃加熱至110℃，能夠得到化合物A11。
作為氨試藥，有舉出乙酸銨。
作為溶媒，有舉出乙酸、甲苯及環戊基甲基醚。
步驟1-11
藉由化合物A11之乙醯基之去除，能夠得到tert-丁基 (S)-3-(1-羥基甲基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(化合物A12)。例如藉由將化合物A11於溶媒中，自冰鎮至室溫、以鹼處理，能夠得到化合物A12。
作為鹼，有舉出碳酸鉀及羥化鈉。
作為溶媒，有舉出甲醇及四氫呋喃以及此等與水之混合溶媒。
步驟1-12
藉由化合物A12之羥基之氧化，能夠得到tert-丁基 (S)-3-甲醯基-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(化合物A13)。例如藉由將化合物A12於溶媒中，於室溫至80℃與氧化劑反應，能夠得到化合物A13。
作為氧化劑，有舉出二氧化錳及戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃及氯仿。
步驟1-13
藉由化合物A13與甲基鹵化鎂之反應，能夠得到tert-丁基 (5S)-3-(1-羥基乙基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(化合物A14)。例如藉由將化合物A13於溶媒中，於冰冷下至室溫使其與甲基鹵化鎂反應，能夠得到化合物A14。
作為甲基鹵化鎂，有舉出溴化甲基鎂。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃及二乙基醚。
步驟1-14
藉由化合物A14之羥基之氧化，能夠得到tert-丁基 (S)-3-乙醯基-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(化合物A15)。例如藉由將化合物A14於溶媒中，於室溫至90℃與氧化劑反應，能夠得到化合物A15。
作為氧化劑，有舉出二氧化錳及戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃及氯仿。
步驟1-15
藉由化合物A15與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，能夠得到tert-丁基 (S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(化合物A16)。例如藉由將化合物A15於溶媒中，在添加劑之存在下，於冰冷下至室溫使其與(三氟甲基)三甲基矽烷反應，能夠得到化合物A16。
作為添加劑，有舉出氟化四-n-丁基銨、乙酸鋰、碳酸鉀及氟化銫。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃、二甲基甲醯胺及甲醇。
化合物A15之5位之甲基會成為立體障礙，並非鏡像選擇性地進行反應。由此反應機構可以推測化合物A16之立體配置。
步驟1-16
藉由將化合物A16之tert-丁氧基羰基以酸去除，能夠得到(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇。例如藉由將化合物A16於溶媒中，於冰冷下至室溫以鹽酸處理，能夠得到(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇 二鹽酸鹽(化合物A17)。
作為酸，有舉出鹽酸及三氟乙酸。
作為溶媒，有舉出氯仿、1,4-二氧雜環、甲醇及乙酸乙酯。
化合物A17以鹼處理，能夠得到自由體。
[製造方法2]
式[I]之化合物能夠藉由以下流程所示之製造方法2所得。
(式中，各記號與前述式[I]同義。)
步驟2-1
藉由化合物A17與化合物[31]之醯胺化反應，能夠得到化合物[I]。例如藉由將化合物A17於溶媒中，在鹼及縮合劑之存在下，自冰鎮至室溫使其與化合物[31]反應，能夠得到化合物[I]。
作為鹼，有舉出二異丙基乙基胺及三乙基胺。
作為縮合劑，有舉出1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(WSC•HCl)及1-羥基苯并三唑(HOBt)之組合、以及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
作為溶媒，有舉出二甲基甲醯胺、乙腈及氯仿。
化合物[31]亦可為市售品，或亦可為將市售品適當地以同領域技術者所熟知的方法變換所得者。
步驟2-2
藉由化合物[31]之羧基之氯化，能夠得到化合物[32]。例如藉由將化合物[31]於溶媒中，於冰冷下至60℃使其與氯化劑反應，能夠得到化合物[32]。於反應中亦可添加觸媒量之二甲基甲醯胺作為添加劑。
作為氯化劑，有舉出草醯氯及亞硫醯氯。
作為溶媒，有舉出氯仿及四氫呋喃。
步驟2-3
藉由化合物A17與化合物[32]之醯胺化反應，能夠得到化合物[I]。例如藉由將化合物A17於於溶媒中且鹼之存在下，自冰鎮至室溫使其與化合物[32]反應，能夠得到化合物[I]。
作為鹼，有舉出三乙基胺。
作為溶媒，有舉出氯仿。
[製造方法3]
式[I-a]或式[II]之化合物能夠藉由以下流程所示之製造方法3所得。
(式中，各記號與前述式[I-a]或式[II]同義。)
步驟3-A
藉由化合物[17]與化合物[2]之醯胺化反應，能夠得到化合物[I-a]。例如藉由將化合物[17]於溶媒中，在鹼及縮合劑之存在下，自冰鎮至室溫使其與化合物[2]反應，能夠得到化合物[I-a]。
作為鹼，有舉出二異丙基乙基胺及三乙基胺。
作為縮合劑，有舉出1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(WSC•HCl)及1-羥基苯并三唑(HOBt)之組合以及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
作為溶媒，有舉出二甲基甲醯胺、乙腈及氯仿。
化合物[17]亦可為鹽酸鹽或二鹽酸鹽等鹽。化合物[17]能夠由後述記載之製造例1、12或13或同領域技術者孰知的方法所得。
化合物[2]亦可為市售品，或亦可為將市售品適當地以同領域技術者所熟知的方法變換所得者。
步驟3-B
藉由化合物[2]之羧基之氯化，能夠得到化合物[3]。例如藉由將化合物[2]於溶媒中，於冰冷下至60℃使其與氯化劑反應，能夠得到化合物[3]。於反應中亦可添加觸媒量之二甲基甲醯胺作為添加劑。
作為氯化劑，有舉出草醯氯及亞硫醯氯。
作為溶媒，有舉出氯仿及四氫呋喃。
步驟3-C
藉由化合物[17]與化合物[3]之醯胺化反應，能夠得到化合物[I-a]。例如藉由將化合物[17]於溶媒中且鹼之存在下，自冰鎮至室溫使其與化合物[3]反應，能夠得到化合物[I-a]。
作為鹼，有舉出二異丙基乙基胺及三乙基胺。
作為溶媒，有舉出二氯甲烷及氯仿。
步驟3-D
藉由化合物[17]與化合物[4]之醯胺化反應，能夠得到化合物[II]。例如根據步驟3-A，藉由使化合物[17]與化合物[4]反應，能夠得到化合物[II]。
化合物[4]亦可為市售品，或亦可為將市售品適當地以同領域技術者所熟知的方法變換所得者。
步驟3-E
藉由化合物[4]之羧基之氯化，能夠得到化合物[5]。例如根據步驟3-B，藉由使化合物[4]與氯化劑反應，能夠得到化合物[5]。
步驟3-F
藉由化合物[17]與化合物[5]之醯胺化反應，能夠得到化合物[II]。例如根據步驟3-C，藉由使化合物[17]與化合物[5]反應，能夠得到化合物[II]。
製造方法3中，化合物[17]為式：
所示之化合物A17時，化合物A17能夠藉由前述製造方法1所得。
[製造方法4]
製造方法3中，化合物[17]為式：
所示之化合物B17時，化合物B17能夠藉由以下流程所示之製造方法4所得。
步驟4-A
藉由(S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(化合物B1)與苯甲醛之環化反應，能夠得到(3R,7aS)-3-苯基四氫基-3H,5H-吡
[1,2-c]噁唑-5-酮(化合物B2)。例如藉由將化合物B1於溶媒中，在酸之存在下，於80℃至150℃使其與苯甲醛反應，能夠得到化合物B2。
作為酸，有舉出對甲苯磺酸。
作為溶媒，有舉出甲苯及苯。
步驟4-B
藉由化合物B2之甲基化，能夠得到(3R,6S,7aS)-6-甲基-3-苯基四氫基-3H,5H-吡[1,2-c]噁唑-5-酮(化合物B3)。例如藉由將化合物B2於溶媒中，在鹼基之存在下，於-78℃至-50℃，使其與甲基化劑反應，能夠得到化合物B3。
作為鹼，有舉出鋰二異丙基醯胺及鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺。
作為甲基化劑，有舉出碘化甲酯。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃。
步驟4-C
藉由化合物B3之異性化，能夠得到(3R,6R,7aS)-6-甲基-3-苯基四氫基-3H,5H-吡[1,2-c]噁唑-5-酮(化合物B4)。例如藉由將化合物B3於溶媒中，於-78℃至-50℃，使其與鹼基反應，於-20℃至10℃使其與水反應，能夠得到化合物B4。
作為鹼，有舉出鋰二異丙基醯胺及鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃。
步驟4-D
藉由化合物B4之還原，能夠得到((2S，4R)-1-苄基-4-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(化合物B5)。例如藉由將化合物B4於溶媒中，於冰冷下至80℃與還原劑反應，能夠得到化合物B5。
作為還原劑，有舉出氫化鋁鋰及硼烷-四氫呋喃錯體。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃。
步驟4-E
藉由化合物B5之羥基變換成脫離基，接著分子內環化，之後的開環反應，能夠得到(3R,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-醇(化合物B6)。
變換成脫離基能夠藉由例如將化合物B5於-78℃至室溫，與三氟乙酸酐反應來進行。分子內環化能夠例如藉由將前述反應之生成物於溶媒中，在鹼存在下，自50℃加熱至90℃來進行。開環反應能夠例如藉由將前述環化反應之生成物於溶媒中，於冰冷下至室溫使其與鹼反應來進行。
作為鹼，有舉出三乙基胺。
作為鹼，有舉出羥化鈉。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃及四氫呋喃與水之混合溶媒。
步驟4-F
藉由化合物B6之羥基之氧化，能夠得到(R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-酮(化合物B7)。例如藉由將化合物B6於溶媒中，在鹼存在下，於-78℃至室溫，與氧化劑反應，能更得到化合物B7。
作為氧化劑，有舉出草醯氯及二甲基亞碸之組合，以及三氧化硫吡啶錯體及二甲基亞碸之組合。
作為鹼，有舉出三乙基胺。
作為溶媒，有舉出二氯甲烷及氯仿。
步驟4-G
藉由化合物B7與氯(羥基亞胺基)乙酸乙酯之環化反應，能夠得到(4R)-6-苄基-7a-羥基-4-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氫異
唑[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙基酯(化合物B8)。例如藉由於溶媒中，於-78℃至室溫，使以鹼處理之化合物B7與以鹼處理之氯(羥基亞胺基)乙酸乙酯反應，能夠得到化合物B8。
作為鹼，有舉出鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺、鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺及鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃。
步驟4-H
藉由化合物B8之羥基變換成脫離基，接著脫離反應，能夠得到(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙基酯(化合物B9)。脫離基為甲磺醯氧基時，將化合物B8於溶媒中且鹼之存在下，於冰冷下使其與甲烷磺醯基氯反應，能夠得到化合物B9。
作為鹼，有舉出三乙基胺。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃及甲苯。
步驟4-I
藉由化合物B9之酯的水解，能夠得到(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-羧酸(化合物B10)。例如藉由將化合物B9於溶媒中，於冰冷下至室溫使其與鹼反應，能夠得到化合物B10。
作為鹼，有舉出羥化鈉、碳酸鉀及羥化鋰。
作為溶媒，有舉出甲醇及四氫呋喃，以及此等與水之混合溶媒。
步驟4-J
藉由化合物B10與N,O-二甲基羥基胺之醯胺化反應，能夠得到(R)-6-苄基-N-甲氧基-N,4-二甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-甲醯胺(化合物B11)。例如藉由將化合物B10於溶媒中，在鹼及縮合劑之存在下，於冰冷下至室溫使其與N,O-二甲基羥基胺反應，能夠得到化合物B11。
作為鹼，有舉出二異丙基乙基胺及三乙基胺。
作為縮合劑，有舉出HATU。
作為溶媒，有舉出二甲基甲醯胺。
步驟4-K
藉由化合物B11與甲基鹵化鎂之反應，能夠得到(R)-1-(6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-基)乙烷-1-酮(化合物B12)。例如藉由將化合物B11於溶媒中，於0℃至室溫使其與甲基鹵化鎂反應，能夠得到化合物B12。
作為甲基鹵化鎂，有舉出溴化甲基鎂。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃及二乙基醚。
步驟4-L
藉由化合物B12與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，能夠得到(R)-2-((R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(化合物B13)。例如藉由將化合物B12於溶媒中，在添加劑之存在下，於-78℃至室溫使其與(三氟甲基)三甲基矽烷反應，能夠得到化合物B13。
作為添加劑，有舉出氟化四-n-丁基銨、乙酸鋰、碳酸鉀及氟化銫。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃、二甲基甲醯胺及甲醇。
化合物B12之4位之甲基會成為立體障礙，並非鏡像選擇性地進行反應。由此反應機構，能夠推測化合物B13之立體配置。
步驟4-M
藉由化合物B13與氯甲酸9-茀基甲酯反應，能夠得到(9H-茀-9-基)甲基 (R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,7-二氫異唑[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯(化合物B14)。例如藉由將化合物B13於溶媒中，於冰冷下，至室溫使其與氯甲酸9-茀基甲酯反應，能夠得到化合物B14。
作為溶媒，有舉出氯仿及甲苯。
步驟4-N
藉由化合物B14之脫保護，能夠得到(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(化合物B17)。例如藉由將化合物B14於溶媒中，於冰冷下至室溫使其與二級胺反應，能夠得到化合物B17。
作為二級胺，有舉出二乙基胺及哌啶。
作為溶媒，有舉出乙腈及二甲基甲醯胺。
[製造方法5]
製造方法3中，化合物[17]為式：
所示之化合物C17時，化合物C17能夠藉由以下流程所示之製造方法5所得。
步驟5-A
藉由使(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙烷酸(化合物C1)與胺甲酸tert-丁酯反應，能夠得到tert-丁基 (R)-2-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)聯胺-1-羧酸酯(化合物C2)。例如藉由將化合物C1於溶媒中，在縮合劑之存在下，於冰冷下至室溫使其與胺甲酸tert-丁酯反應，能夠得到化合物C2。
作為縮合劑，有舉出WSC•HCl及HOBt之組合以及HATU。
作為溶媒，有舉出乙腈及二甲基甲醯胺。
步驟5-B
藉由將化合物C2之tert-丁氧基羰基以酸去除，能夠得到(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙烷醯肼(化合物C3)。例如藉由將化合物C2於溶媒中，於冰冷下至室溫，以酸處理，能夠得到化合物C3。
作為酸，有舉出鹽酸及三氟乙酸。
作為溶媒，有舉出氯仿、1,4-二氧雜環、甲醇及乙酸乙酯。
步驟5-C
藉由tert-丁基 (S)-(1-氧基丙烷-2-基)胺基甲酸鹽(化合物C4)與甘胺酸甲基酯之還原性胺基化反應，能夠得到(S)-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)丙基)甘胺酸甲基酯(化合物C5)。例如藉由將化合物C4於溶媒中，在鹼及還原劑之存在下，於冰冷下至室溫使其與甘胺酸甲基酯反應，能夠得到化合物C5。
作為鹼，有舉出二異丙基乙基胺及乙酸鈉。
作為還原劑，有舉出鈉三乙醯氧基硼氫化物。
作為溶媒，有舉出氯仿及二氯甲烷。
步驟5-D
藉由化合物C5之tert-丁氧基羰基之去除，分子內環化及胺基之保護，能夠得到tert-丁基 (S)-3-甲基-5-氧基哌-1-羧酸酯(化合物C6)。
tert-丁氧基羰基之去除，能夠例如藉由將化合物C5於溶媒中，於冰冷下至室溫使其與酸反應來進行。作為酸，有舉出鹽酸及三氟乙酸。作為溶媒，有舉出氯仿、1,4-二氧雜環、甲醇及乙酸乙酯。
分子內環化能夠例如藉由將前述脫保護反應之生成物於溶媒中，在鹼之存在下，於室溫至80℃加熱來進行。作為鹼，有舉出乙酸鈉。作為溶媒，有舉出甲醇。
胺基之保護能夠藉由例如保護基為tert-丁氧基羰基時，將前述環化反應之生成物於溶媒中且鹼之存在下，自冰鎮至室溫使其與二碳酸二tert-丁酯反應來進行。作為鹼，有舉出三乙基胺。作為溶媒，有舉出氯仿。
步驟5-E
藉由將化合物C6之氧基變換成硫基，能夠得到tert-丁基 (S)-3-甲基-5-硫基哌-1-羧酸酯(化合物C7)。例如藉由將化合物C6於溶媒中，於50℃至80℃使其與硫化劑反應，能夠得到化合物C7。
作為硫化劑，有舉出勞森試藥(Lawesson試劑)。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃。
步驟5-F
藉由化合物C7之甲基化，能夠得到tert-丁基 (S)-3-甲基-5-(甲基硫基)-3,6-二氫吡-1(2H)-羧酸酯(化合物C8)。例如藉由將化合物C7於溶媒中，於冰冷下至50℃使其與甲基化劑反應，能夠得到化合物C8。
作為甲基化劑，有舉出碘化甲烷。
作為溶媒，有舉出丙酮及乙腈。
化合物C8能夠作為鹽所得。例如藉由化合物C7與碘化甲烷之反應，能夠得到化合物C8之碘化氫酸鹽。
步驟5-G
藉由化合物C3與化合物C8之環化反應，能夠得到tert-丁基 (S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫基-[1,2,4]三唑併[4,3-a]吡-7(8H)-羧酸酯(化合物C9)。例如藉由將化合物C3於溶媒中，在酸存在下，使其與化合物C8反應，能夠得到化合物C9。
作為酸，有舉出乙酸。
作為溶媒，有舉出水及異丙醇以及此等之混合溶媒。
步驟5-H
藉由化合物C9之tert-丁氧基羰基以酸去除，能夠得到(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑併[4,3-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(化合物C17)。例如藉由將化合物C9於溶媒中，於冰冷下至70℃，以酸處理，能夠得到化合物C17。
作為酸，有舉出鹽酸及三氟乙酸。
作為溶媒，有舉出氯仿、1,4-二氧雜環、甲醇及乙酸乙酯。
化合物C17以鹼處理，能夠得到自由體。
[製造方法6-1]
式[II]之化合物為式：
(式中，R11
為C1-4
烷基；
R12
為氫或C1-4
烷基；
另一記號與前述式[II]同義)
所示之化合物[II-d]時，化合物[II-d]能夠藉由以下流程所示之製造方法6-1所得。
(式中，R13
為C1-4
烷基；
另一記號與前述式[II-d]同義)
步驟6-1-A
藉由使用化合物[6]之吡唑環化反應，能夠得到化合物[7]。例如藉由將化合物[6]於溶媒中，在鹼及乙醇之存在下，於冰冷至50℃使其與草酸二烷酯R13
O2
CCO2
R13
反應後，在酸之存在下，於冰冷至50℃使其與聯胺反應，能夠得到化合物[7]。將藉由與草酸二烷酯之反應所產生之中間產物分離後，亦可進行其中間產物與聯胺之反應。
作為草酸二烷酯，有舉出草酸二乙酯。
作為鹼，有舉出乙氧化鈉、氫化鈉及鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺。
作為溶媒，有舉出四氫呋喃。
作為酸，有舉出乙酸。
化合物[6]亦可為市售品，或亦可為將市售品適當地以同領域技術者所熟知的方法變換所得者。
步驟6-1-B
藉由化合物[7]之吡唑環之烷基化，能夠得到化合物[8-d]及[8-e]之混合物。例如藉由將化合物[7]於溶媒中且鹼之存在下，自冰鎮至室溫使其與C1-4
烷基鹵反應，能夠得到化合物[8-d]及[8-e]。
作為鹼，有舉出氫化鈉及碳酸鉀。
作為溶媒，有舉出二甲基甲醯胺。
作為C1-4
烷基鹵，有舉出碘化甲烷。
吡唑環之烷基位置能夠以例如下述文獻所揭示之化合物的NMR數據來推定。Schmidt, Andreas, et al. "New pyrazolium-carboxylates as structural analogues of the pseudo-cross-conjugated betainic alkaloid Nigellicine." The Journal of Organic Chemistry 68.15 (2003): 5977-5982.
步驟6-1-C
藉由化合物[8-d]之酯基的水解，能夠得到化合物[9]。例如藉由將化合物[8-d]於溶媒中，冰冷至60℃，以鹼處理，能夠得到化合物[9]。
作為鹼，有舉出羥化鈉、碳酸鉀及羥化鋰。
作為溶媒，有舉出甲醇及四氫呋喃以及此等與水之混合溶媒。
步驟6-1-D
藉由製造方法3之化合物[17]與化合物[9]之醯胺化反應，能夠得到化合物[II-d]。例如根據製造方法3之步驟3-A，藉由使化合物[17]與化合物[9]反應，能夠得到化合物[II-d]。
[製造方法6-2]
藉由將製造方法6-1之步驟6-1-B所得之化合物[8-e]賦予至步驟6-1-C及步驟6-1-D之反應，能夠得到式[II]之化合物具有式：
(式中，各記號與前述之定義同義)
所示之構造之化合物[II-e]。
[製造方法7]
式[II]之化合物為式：
(式中，環Cy2-a
為(i)苯基或(ii)具有1、2、3或4個氮原子且為5或6員之雜芳基，該苯基及該雜芳基亦可經獨立選自鹵素、氰基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基及C1-4
烷基磺醯基所成群中1或2個取代基所取代；
其他各記號與前述式[II]同義)
所示之化合物[II-f]時，化合物[II-f]能夠藉由以下流程所示之製造方法7所得。
(式中，Hal為氯、溴或碘；
R14
為C1-4
烷基；
R15
獨立為氫或C1-4
烷基，一個R15
亦能夠與另一個R15
鍵結形成環；
另一記號與前述式[II]或[II-f]同義。)
步驟7-A
藉由化合物[10]與化合物[11]之鈴木式偶合，能夠得到化合物[12]。例如藉由將化合物[10]於溶媒中，在鹼及鈀觸媒之存在下，於室溫至70℃使其與化合物[11]反應，能夠得到化合物[12]。
作為鹼，有舉出碳酸鉀及磷酸三鉀。
作為鈀觸媒，有舉出雙(二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)。
作為溶媒，有舉出二甲基乙醯胺、甲苯及甲醇。
化合物[10]亦可為市售品，或亦可為將市售品適當地以同領域技術者所熟知的方法變換所得者。
化合物[11]亦可為市售品，或亦可為將市售品適當地以同領域技術者所熟知的方法變換所得者。
步驟7-B
藉由化合物[12]之酯基的水解，能夠得到化合物[13]。例如藉由將化合物[12]於溶媒中，於冰冷至60℃，並以鹼處理，能夠得到化合物[13]。
作為鹼，有舉出羥化鈉、碳酸鉀及羥化鋰。
作為溶媒，有舉出甲醇及四氫呋喃以及此等與水之混合溶媒。
步驟7-C
藉由製造方法3之化合物[17]與化合物[13]之醯胺化反應，能夠得到化合物[II-f]。例如根據製造方法3之步驟3-A，藉由使化合物[17]與化合物[13]反應，能夠得到化合物[II-f]。
[實施例]
接著，以下述製造例具體說明本發明式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽之製造方法。然而，式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽之製造方法並不限定於此等之製造例。
%只要沒有特別限制，即表示重量%。混合溶媒中所示之比只要沒有特別限制，即表示容量比。
實施例中，簡稱如下所述。
DMSO：二甲基亞碸
M：mol/L
N：規定
HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽1
H-NMR之測定結果之表記使用以下簡稱。
s：單譜(singlet)、d：雙譜(doublet)、dd：雙雙譜(double doublet)、dt：雙三譜(double triplet)、t：三譜(triplet)、q：四譜(quartet)、dq：雙四譜(double quartet)、m：多譜(multiplet)、brs：寬單譜(broad singlet)、brm：寬多譜(broad multiplet)、J：偶合定數(coupling constant)、Hz：赫茲(Hertz)1
H-NMR光譜為CDCl3
或DMSO-D6
中，將四甲基矽烷作為內部標準來測定，將全δ值以ppm表示。
製造例1
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽之合成
第1步驟
tert-丁基 (S)-(1-(苄基胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸鹽
將tert-丁基 (S)-(1-胺基丙烷-2-基)胺基甲酸鹽(3.60g)及苯甲醛(2.64mL)混合於乙醇(50mL)。將此混合物於60℃下攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物中添加氫化硼鈉(1.51g)，於室溫下攪拌15分鐘。於冰冷下，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，接著添加1N 鹽酸使pH值成為9為止。將反應混合物減壓濃縮。於所得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1至氯仿：甲醇=25：1)來純化，得到標題化合物(4.47g)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.01 (d, J=6.45Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.99 (brs, 1H), 2.36 - 2.48 (m, 2H), 3.54 - 3.57 (brm, 1H), 3.66 (s, 2H), 6.57 (brs, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 5H)
第2步驟
tert-丁基 (S)-(1-(N-苄基-2-氯乙醯胺)丙烷-2-基)胺基甲酸鹽
將tert-丁基 (S)-(1-(苄基胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸鹽(6.75g)混合於飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)及乙酸乙酯(60mL)。於冰冷下，於此混合物中添加2-氯乙醯基氯(4.06mL)，攪拌50分鐘。將有機層進行分液，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾後，藉由將濾液減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(9.41g)。
第3步驟
tert-丁基 (S)-4-苄基-2-甲基-5-氧基哌-1-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-(1-(N-苄基-2-氯乙醯胺)丙烷-2-基)胺基甲酸鹽之粗生成物(9.4g)混合於四氫呋喃(45mL)及二甲基甲醯胺(45mL)。於冰冷下，添加60w/w%氫化鈉(2.6g)。將此混合物於室溫下攪拌30分鐘。於冰冷下，於反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1至3：2)來純化，得到標題化合物(7.07g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.06 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.92 (dd, J=12.25, 1.85Hz, 1H), 3.50 (dd, J=12.25, 4.39Hz, 1H), 3.84 (d, J=18.50Hz, 1H), 4.34 - 4.38 (m, 3H), 4.83 (d, J=14.57Hz, 1H), 7.15 - 7.34 (m, 5H)
第4步驟
tert-丁基 (2S,6S)-4-苄基-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲基-3-氧基哌-1-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-4-苄基-2-甲基-5-氧基哌-1-羧酸酯(6.46g)混合於四氫呋喃(85mL)。於氬環境下，在-78℃下於混合物滴入1.1M 鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺/四氫呋喃溶液(21.2mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時後，滴入苄基氯甲基醚(7.3mL)。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時。於反應混合物在-20℃下添加1N 鹽酸(20mL)後，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1至3：1)來純化，得到標題化合物(6.80g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.01 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.61 (t, J=5.90Hz, 1H), 2.77 (d, J=12.48Hz, 1H), 3.86 - 3.91 (m, 2H), 4.40 (brs, 1H), 4.50 - 4.53 (m, 2H), 4.69 (d, J=5.78Hz, 2H), 4.78 - 4.81 (m, 1H), 7.19 - 7.36 (m, 10H)
第5步驟
(3S,5S)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)-5-甲基哌-2-酮
將前步驟所得之tert-丁基 (2S,6S)-4-苄基-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲基-3-氧基哌-1-羧酸酯(6.80g)混合於乙酸乙酯(70mL)。於冰冷下，於此混合物添加4N 鹽酸/乙酸乙酯溶液(35mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。於所得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=10：1)來純化，得到標題化合物(4.99g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.05 (d, J=6.47Hz, 3H), 2.95 (dd, J=11.56, 8.79Hz, 1H), 3.07 (dd, J=11.68, 3.81Hz, 1H), 3.27 - 3.29 (m, 1H), 3.78 - 3.95 (m, 3H), 4.40 (d, J=14.80Hz, 1H), 4.57 (q, J=11.71Hz, 2H), 4.74 (d, J=14.57Hz, 1H), 7.15 - 7.36 (m, 10H)
第6步驟
(3R,5S)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)-5-甲基哌
將氫化鋁鋰(1.75g)混合於四氫呋喃(100mL)。於冰冷下，於此混合物滴入前步驟所得之(3S, 5S)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)-5-甲基哌-2-酮(4.99g)之四氫呋喃(60mL)溶液。將反應混合物於70℃攪拌1.5小時。於冰冷下，於反應混合物依序滴入水(1.75mL)、4N 羥化鈉水溶液(1.75mL)及水(5.25mL)。於反應混合物添加硫酸鈉，於室溫攪拌1小時。將反應混合物以矽藻土過濾。藉由將濾液減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(6.31g)。
第7步驟
2-((2R,6S)-4-苄基-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲基哌-1-基)-2-氧基乙基 乙酸酯
混合前步驟所得之(3R,5S)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)-5-甲基哌之粗生成物(6.3g)、四氫呋喃(50mL)及三乙基胺(4.3mL)。於冰冷下，於此混合物滴入氯化乙醯氧基乙醯基(1.82mL)。將反應混合物於室溫攪拌50分鐘。於冰冷下，於反應混合物滴入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1至3：2)來純化，得到標題化合物(5.71g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.43 (d, J=6.36Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (brs, 1H), 2.61 - 2.63 (m, 3H), 3.40 (d, J=13.20Hz, 1H), 3.56 (d, J=13.20Hz, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 4H), 4.50 (dd, J=21.64, 11.86Hz, 2H), 4.71 (d, J=14.18Hz, 1H), 4.80 (d, J=14.43Hz, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 10H)
第8步驟
tert-丁基 (3R,5S)-4-(2-乙醯氧基乙醯基)-3-(羥基甲基)-5-甲基哌-1-羧酸酯
混合前步驟所得之2-((2R,6S)-4-苄基-2-((苄基氧基)甲基)-6-甲基哌-1-基)-2-氧基乙基 乙酸酯(5.71g)、乙醇(60mL)及二碳酸二-tert-丁基(3.35g)。於此混合物添加20w/w%羥化鈀碳(2.9g)，氫環境下，於室溫攪拌整夜。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1至己烷：丙酮=1：1)來純化，得到標題化合物(4.40g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.35 (d, J=10.64Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.83 (brs, 1H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.55 (dd, J=13.69, 3.91Hz, 1H), 3.74 - 3.79 (m, 4H), 4.11 - 4.13 (m, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 2H)
第9步驟
tert-丁基 (3R,5S)-4-(2-乙醯氧基乙醯基)-3-甲醯基-5-甲基哌-1-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (3R,5S)-4-(2-乙醯氧基乙醯基)-3-(羥基甲基)-5-甲基哌-1-羧酸酯(4.40g)混合於氯仿(44mL)。於冰冷下，於此混合物添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(7.4g)。將反應混合物於於室溫攪拌40分鐘。於冰冷下，於反應混合物添加飽和硫代硫酸鈉水溶液。將反應混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，藉由將濾液減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(4.97g)。
第10步驟
tert-丁基 (S)-3-(1-乙醯氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯
混合前步驟所得之tert-丁基 (3R,5S)-4-(2-乙醯氧基乙醯基)-3-甲醯基-5-甲基哌-1-羧酸酯之粗生成物(4.97g)、乙酸(53mL)及乙酸銨(4.11g)。將反應混合物於90℃攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，以甲苯共沸。於所得之殘渣中於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1至己烷：丙酮=1：1)來純化，得到標題化合物(2.98g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.38 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 3.26, (brs, 1H), 4.26 - 4.45 (m, 3H), 5.09 - 5.17 (m, 3H), 6.83 (s, 1H)
第11步驟
tert-丁基 (S)-3-(1-羥基甲基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-3-(1-乙醯氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(2.98g)混合於甲醇(30mL)。於冰冷下，於此混合物中添加碳酸鉀(0.133g)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=1：2至氯仿：甲醇=15：1)來純化，得到標題化合物(2.60g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.43 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.15 - 3.39 (m, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 4.53 (brs, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.81 - 5.13 (m, 1H), 6.67 (s, 1H)
第12步驟
tert-丁基 (S)-3-甲醯基-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-3-(1-羥基甲基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(2.40g)混合於四氫呋喃(40mL)。於此混合物中於室溫添加二氧化錳(3.0g)，於70℃攪拌2個半小時。將反應混合物以矽藻土過濾，藉由將濾液減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(2.34g)。
第13步驟
tert-丁基 (5S)-3-(1-羥基乙基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-3-甲醯基-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯之粗生成物(2.34g)混合於四氫呋喃(30mL)。於氬環境下，於此混合物於0℃滴入3.0M 溴化甲基鎂/二乙基醚溶液(4.1mL)。將反應混合物於室溫攪拌50分鐘。於反應混合物中於冰冷下添加飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液。將反應混合物以氯仿：甲醇=20：1萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1至氯仿：甲醇=15：1)來純化，得到標題化合物(2.40g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.44 (d, J=6.24Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.63 (d, J=4.62Hz, 3H), 3.12 - 3.36 (m, 1H), 4.02 - 4.73 (m, 3H), 4.77 - 5.07 (m, 2H), 6.74 (s, 1H)
第14步驟
tert-丁基 (S)-3-乙醯基-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (5S)-3-(1-羥基乙基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(2.40g)及二氧化錳(2.4g)混合於四氫呋喃(35mL)。將反應混合物於80℃攪拌3.5小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1至2：3)來純化，得到標題化合物(1.84g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.40 (d, J=6.36Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 3.25 - 3.27 (m, 1H), 4.10 - 4.30 (m, 2H), 5.05 - 5.21 (m, 2H), 6.99 (s, 1H)
第15步驟
tert-丁基 (S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-3-乙醯基-5-甲基-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(1.84g)及氟化銫(0.15g)混合於四氫呋喃(25mL)。於冰冷下，於此混合物添加(三氟甲基)三甲基矽烷(1.95mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物添加甲醇(8mL)及1.5M 碳酸鉀水溶液(13mL)。將反應混合物於60℃下攪拌1小時。於反應混合物添加乙酸乙酯及水，再分液。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。於所得之殘渣中添加乙酸乙酯：己烷=1：2，於室溫攪拌1小時。藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(1.65g)。分析使用掌性管柱所得之化合物後，所得之標題化合物之保持時間為13.4分鐘，此時光學純度＞99.9%。使用掌性管柱之分析條件如以下所示。
測定機器；HPLC系統 島津製作所 高速液相層析儀 prominence
管柱；Daicel CHIRALPAK IC 4.6mmφ×250mm
管柱溫度；40℃
移動相；己烷：乙醇=19：1
流速；0.5mL/min
檢出；UV(220nm)1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.41 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 3.23 (dd, J=37.78, 13.08Hz, 1H), 3.47 (d, J=22.99Hz, 1H), 4.10 (dd, J=43.53, 17.06Hz, 1H), 4.51 (d, J=16.14Hz, 1H), 4.75 (t, J=17.85Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 6.85 (s, 1H)
第16步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-羧酸酯(1.60g)混合於甲醇(6mL)。於冰冷下，於此混合物添加4N 鹽酸/乙酸乙酯溶液(11.8mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。於所得之殘渣中添加乙酸乙酯及二乙基醚，於室溫攪拌1小時。藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(1.49g)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.56 (d, J=7.63Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 3.28 (brs, 1H), 3.56 (d, J=13.18Hz, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 2H), 5.19 (brs, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.77 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H)
製造例2
(2,3-二氫基-1H-茚基-2-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮(實施例3之化合物)之合成
第1步驟
2,3-二氫基-1H-茚基-2-羰基氯
將2,3-二氫基-1H-茚基-2-羧酸(6.4mg)混合於氯仿(0.5mL)。於冰冷下，添加草醯氯(15.2μL)及觸媒量之二甲基甲醯胺。於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，藉由以甲苯共沸，得到作為粗生成物之標題化合物。
第2步驟
(2,3-二氫基-1H-茚基-2-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮
將(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(13.3mg)及前步驟所得之2,3-二氫基-1H-茚基-2-羰基氯之粗生成物混合於氯仿(0.5mL)。於此混合物於室溫添加三乙基胺(15.2μL)，攪拌1.5小時。於冰冷下，於反應混合物添加少量甲醇，使反應停止。藉由將反應混合物以薄層矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)來純化，得到標題化合物(13.9mg)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.41 - 1.50 (m, 3H), 1.96 - 1.97 (m, 3H), 3.12 - 3.65 (m, 7H), 3.99 - 5.08 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 4H)
製造例3
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛(實施例4之化合物)及其鹽及此等之水合物，以及1-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-1H-吲唑-6-碳化睛(實施例5之化合物)之合成
第1步驟
6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯及6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯
將6-氰基-2H-吲唑-3-羧酸(100mg)及碳酸鉀(220mg)混合於二甲基甲醯胺(3mL)。於冰冷下，於此混合物添加碘化甲烷(82.5μL)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1至1：1)來純化，得到作為低極性化合物之6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯(42.9mg)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.05 (s, 3H), 4.55 (s, 3H), 7.41 (dd, J=8.79, 0.92Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)
且，得到作為高極性化合物之6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯(46.1mg)。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 4.05 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 7.53 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.32Hz, 1H)
各異構物之構造決定藉由比較構造已知之類似物與各異構物之1
H-NMR光譜來進行。
第2-1步驟
6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸
將前步驟所得之6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯(42.9mg)混合於四氫呋喃(2mL)及甲醇(1mL)。於冰冷下，於此混合物中添加2N 羥化鈉水溶液(150μL)。將反應混合物於室溫攪拌3小時。追加2N 羥化鈉水溶液(50μL)，於室溫進而攪拌30分鐘。於冰冷下，於反應混合物添加1N 鹽酸(800μL)及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(37.8mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.47 (s, 3H), 7.52 (dd, J=8.67, 1.27Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.79, 0.92Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 13.96 (brs, 1H)
第3-1步驟
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛
將(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(35.4mg)及前步驟所得之6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸(21.7mg)混合於二甲基甲醯胺(1mL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(54.9μL)及HATU(41.1mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以薄層矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)來純化，得到標題化合物(29.5mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.25 - 1.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.26 - 3.37 (m, 1H), 3.67 (brs, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.76 - 5.16 (m, 3H), 6.62 - 6.89 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H)
第4-1步驟
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛鹽酸鹽二水合物、鹽酸鹽、硫酸鹽、0.5硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽，及酒石酸鹽之合成
將2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛(50.0mg)混合於tert-丁基乙醇(0.5mL)及水(0.05mL)。於此混合物添加濃鹽酸(0.023mL)，於室溫攪拌整夜。藉由將析出之固體過濾取出，得到2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛鹽酸鹽二水合物(36.9mg)。所得之化合物為一鹽酸鹽是由離子層析法而得之氯化物離子之測定所推定。且，所得之化合物為二水合物是由TG-DTA(熱重量•示差熱分析)中溫度上升時對於自由體為2當量之水所相當之重量減少所測定，及粉末X線回析法而得之結晶構造解析之結果所推定。
同樣地，藉由將前步驟所得之2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛根據常法來處理，分別得到鹽酸鹽、硫酸鹽、0.5硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽、及酒石酸鹽。
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛鹽酸鹽二水合物1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.34 - 1.55 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.51 - 3.79 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.68 - 5.29 (m, 4H), 7.30 - 7.45 (m, 2H), 7.89 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛鹽酸鹽1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.34 - 1.55 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.48 - 3.78 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.70 - 4.89 (m, 2H), 5.09 - 5.19 (m, 2H), 7.22 - 7.45 (m, 2H), 7.89 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛硫酸鹽1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.33 - 1.55 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 3.50 - 3.79 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.85 - 4.89 (m, 1H), 5.10 - 5.20 (m, 2H), 7.26 - 7.68 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.46 (s, 1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛0.5硫酸鹽
(400 MHz, DMSO-d6
) 1.29 - 1.51 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.47 - 3.75 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.88 - 5.15 (m, 4H), 7.04 - 7.34 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 1H), 8.45 (s, 1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛對甲苯磺酸鹽
(400 MHz, DMSO-d6
) 1.33 - 1.54 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.50 - 3.80 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.90 - 5.18 (m, 4H), 7.10 (dd, J=8.44, 0.58Hz, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 4H), 8.03 - 8.31 (m, 3H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛甲烷磺酸鹽1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.33 - 1.54 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.50 - 3.78 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.70 - 4.88 (m, 2H), 5.05 - 5.26 (m, 2H), 7.20 - 7.54 (m, 2H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛磷酸鹽1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.26 - 1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.36 - 3.65 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.63 - 4.77 (m, 2H), 4.88 - 5.16 (m, 2H), 6.62 - 6.89 (m, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)
2-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-2H-吲唑-6-碳化睛酒石酸鹽1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) 1.26 - 1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.40 - 3.69 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.76 - 5.16 (m, 5H), 6.62 - 6.89 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.64 (brs, 2H)
第2-2步驟
6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸
將第1步驟所得之6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯(46.1mg)混合於四氫呋喃(5mL)及甲醇(2mL)。於冰冷下，於此混合物中添加2N 羥化鈉水溶液(160μL)。將反應混合物於室溫攪拌3小時。追加2N 羥化鈉水溶液(160μL)，於室溫進而攪拌30分鐘。於冰冷下，於反應混合物添加1N 鹽酸(1.3mL)及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(41.8mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.21 (s, 3H), 7.63 (dd, J=8.44, 1.27Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.55Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 13.29 (s, 1H)
第3-2步驟
1-甲基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-1H-吲唑-6-碳化睛
將(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(35.4mg)及前步驟所得之6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(21.7mg)混合於二甲基甲醯胺(1mL)。於冰冷下，於此混合物中添加二異丙基乙基胺(54.9μL)及HATU(41.1mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以薄層矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)來純化，得到標題化合物(32.3mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.37 - 1.42 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.26 - 3.63 (m, 1H), 4.21 - 4.24 (m, 3H), 4.84 - 5.39 (m, 4H), 6.77 - 6.87 (m, 1H), 7.08 - 7.09 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.37Hz, 1H), 8.52 - 8.54 (m, 1H)
製造例4
(5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮及(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮(實施例9及10之化合物)之合成
第1步驟
5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯及5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯
將5,6-二氟-2H-吲唑-3-羧酸(500mg)及碳酸鉀(1046mg)混合於二甲基甲醯胺(5mL)。於冰冷下，於此混合物中添加碘化甲烷(394μL)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1至3：2)來純化，得到作為低極性化合物之5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯(202mg)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.04 (s, 3H), 4.48 (s, 3H), 7.48 (dd, J=10.02, 7.03Hz, 1H), 7.73 (dd, J=10.16, 7.77Hz, 1H)
且，得到作為高極性化合物之5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯(259mg)。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 4.03 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 7.24 (dd, J=9.42, 6.13Hz, 1H), 7.98 (dd, J=9.72, 7.62Hz, 1H)
各異構物之構造決定藉由比較構造已知之類似物與各異構物之1
H-NMR光譜來進行。
第2-1步驟
5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸
將前步驟所得之5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸 甲基酯(202mg)混合於四氫呋喃(2mL)及甲醇(2mL)。於室溫，於此混合物添加2N 羥化鈉水溶液(671μL)。將反應混合物於室溫攪拌3小時。於冰冷下，於反應混合物添加1N 鹽酸(1.8mL)及水。於室溫攪拌30分鐘，藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(171mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.39 (s, 3H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 13.88 (brs, 1H)
(5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮
將(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(70.0mg)及前步驟所得之5,6-二氟-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸(53.3mg)混合於二甲基甲醯胺(675μL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(146μL)及HATU(96mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以SCX管柱層析法(甲醇至1N 氨/甲醇溶液)來純化。藉由將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=5：1至1：4)來純化，得到標題化合物(69.0mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.24 - 1.45 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.29 - 3.35 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.72 - 5.16 (m, 3H), 6.64 - 6.88 (m, 1H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 2H)
第2-2步驟
5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸
將第1步驟所得之5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯(259mg)混合於四氫呋喃(4mL)及甲醇(4mL)。於室溫，於此混合物添加2N 羥化鈉水溶液(857μL)。將反應混合物於室溫攪拌4小時。於冰冷下，於反應混合物添加1N 鹽酸(2.3mL)及水。於室溫攪拌30分鐘，藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(238mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.12 (d, J=6.47Hz, 3H), 7.89 (dd, J=10.06, 7.74Hz, 1H), 8.00 (dd, J=10.63, 6.70Hz, 1H), 13.18 (s, 1H)
第3-2步驟
(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮
將(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(70.0mg)及前步驟所得之5,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(53.3mg)混合於二甲基甲醯胺(675μL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(146μL)及HATU(96mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以SCX管柱層析法(甲醇至1N 氨/甲醇溶液)來純化。藉由將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=5：1至1：4)來純化，得到標題化合物(78.2mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.35 - 1.39 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.25 - 3.57 (m, 1H), 4.11 - 4.14 (m, 3H), 4.90 - 5.35 (m, 4H), 6.77 - 6.84 (m, 1H), 7.06 - 7.07 (m, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 2H)
製造例5
(2,2-二氟苯併[d][1,3]二氧呃-5-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮(實施例11之化合物)之合成
將2,2-二氟苯併[d][1,3]二氧呃-5-羧酸(55.0mg)、二異丙基乙基胺(146μL)及HATU(96.0mg)混合於二甲基甲醯胺(1mL)。於冰冷下，於此混合物添加(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(70.0mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=9：1至1：4)來純化，得到標題化合物(80.7mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.26 - 1.40 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.15 - 5.04 (m, 5H), 6.65 - 6.84 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.57 (brs, 1H)
製造例6
6-(1-甲基-5-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈(實施例73之化合物)之合成
第1步驟
6-乙醯基菸鹼甲腈
將2-氯-5-氰基吡啶(1.5g)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(760mg)混合於甲苯(15mL)。於氬環境下，於室溫於此混合物添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(4.4mL)。將反應混合物於130℃攪拌2小時。於冰冷下，於反應混合物添加6N 鹽酸(4mL)，於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物添加4N 羥化鈉水溶液(4mL)，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將pH值設為9。於冰冷下，於反應混合物添加氟化鉀水溶液，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以氟化鉀水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1至3：2)來純化，得到標題化合物(1.3g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 2.73 (s, 3H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 8.94 (s, 1H)
第2步驟
乙基 3-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
將前步驟所得之6-乙醯基菸鹼甲腈(731mg)混合於四氫呋喃(7mL)中。於冰冷下，於此混合物添加草酸二乙酯(812μL)、乙醇(29.2μL)及60w/w%氫化鈉(220mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於冰冷下，於反應混合物添加聯胺一水合物(267μL)及乙酸(630μL)，於室溫攪拌5小時。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)來純化，得到標題化合物(182mg)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.43 (t, J=7.17Hz, 3H), 4.44 (q, J=7.08Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.88 (d, J=1.49Hz, 1H)
第3步驟
3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
將前步驟所得之乙基 3-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(182mg)混合於二甲基甲醯胺(2mL)。於冰冷下，於此混合物添加60w/w%氫化鈉(36mg)及碘化甲烷(140μL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物添加乙酸(51.5μL)。藉由將反應混合物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1至3：2)來純化，得到標題化合物(86.2mg)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.39 (t, J=7.17Hz, 3H), 4.26 (s, 3H), 4.37 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.95 - 8.07 (m, 2H), 8.86 (d, J=2.08Hz, 1H)
第4步驟
3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
將前步驟所得之3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(86.2mg)混合於四氫呋喃(1.6mL)及水(0.4mL)。於冰冷下，於此混合物添加羥化鋰一水合物(16.9mg)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。於冰冷下，於反應混合物添加1N 鹽酸(403μL)及水(10mL)，於室溫攪拌1小時。藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(70.5mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.19 (d, J=0.60Hz, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.37Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.37, 2.09Hz, 1H), 9.04 - 9.54 (m, 1H), 13.64 (brs, 1H)
第5步驟
6-(1-甲基-5-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈
將(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(60.0mg)及前步驟所得之3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(41.1mg)混合於二甲基甲醯胺(0.5mL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(91.4μL)及HATU(68.4mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。於所得之殘渣中添加乙酸乙酯：己烷=1：1，於室溫攪拌1小時。藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(70.9mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.32, 1.42 (d, J=6.47, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.21 - 3.68 (m, 1H), 3.97 - 5.09 (m, 7H), 6.72 - 7.36 (m, 3H), 8.09 (d, J=8.20Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.20, 1.85Hz, 1H), 9.02 (s, 1H)
製造例7
(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮(實施例16之化合物)及其鹽酸鹽之合成
將(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(60mg)及3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(46.5mg)混合於二甲基甲醯胺(0.4mL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(107μL)及HATU(80.2mg)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。於反應混合物中於室溫添加乙酸乙酯。將反應混合物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以薄層矽膠層析法(乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(76.2mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.31 - 1.47 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.19 - 3.69 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.03 - 4.56 (m, 1H), 4.68 - 5.16 (m, 3H), 6.74, 6.87 (s, 1H), 7.01 - 7.31 (m, 4H), 7.82 - 7.91 (m, 2H)
(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮鹽酸鹽
藉由將前步驟所得之(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮根據常法來處理，得到鹽酸鹽。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.43 - 1.50 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.37 - 3.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.13 - 5.30 (m, 4H), 7.00 - 7.54 (m, 4H), 7.84 - 8.00 (m, 3H)
製造例8
4-(1-環丙基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯併腈(實施例53之化合物)之合成
第1步驟
(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-氧基丁烯-2-乙酸乙基酯
將4-乙醯基苯併腈(1.00g)及草酸二乙酯(1.21mL)混合於乙腈(8mL)。於冰冷下，於此混合物添加鈉 tert-丁氧化物(1.32g)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加水，以二乙基醚洗淨2次。於冰冷下，於水層添加1N 鹽酸使pH值成為4左右為止。將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，藉由將濾液減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(1.02g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.41 (t, J=7.17Hz, 4H), 4.40 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 2H), 8.06 - 8.08 (m, 2H)
第2步驟
5-(4-氰基苯基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
將前步驟所得之(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-氧基丁烯-2-乙酸乙基酯(400mg)及環丙基聯胺鹽酸鹽(177mg)混合於乙醇(8mL)。將反應混合物於室溫攪拌1.5小時後，於60℃攪拌6小時。於冰冷下，於反應混合物添加環丙基聯胺鹽酸鹽(177mg)，於60℃下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，於所得之殘渣中添加乙酸乙酯。將反應混合物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)及薄層矽膠層析法(氯仿：甲醇=20：1)來純化，得到標題化合物(213mg)。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.04 - 1.05 (m, 2H), 1.20 - 1.20 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.05Hz, 3H), 3.60 - 3.64 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.17Hz, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.70 - 7.71 (m, 2H), 7.76 - 7.77 (m, 2H)
第3步驟
5-(4-氰基苯基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-羧酸
將前步驟所得之5-(4-氰基苯基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(38.5mg)混合於四氫呋喃(400μL)及甲醇(400μL)。於冰冷下，於此混合物添加2N 羥化鈉水溶液(137μL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於冰冷下，於反應混合物添加6N 鹽酸(46μL)。將反應混合物減壓濃縮，藉由以甲苯共沸，得到作為粗生成物之標題化合物(43.9mg)。
第4步驟
4-(1-環丙基-3-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯併腈
將前步驟所得之5-(4-氰基苯基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-羧酸(43.9mg)混合於二甲基甲醯胺(0.4mL)。於冰冷下，於此混合物中添加二異丙基乙基胺(88.4μL)、HATU(51.9mg)及(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(48.8mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以薄層矽膠層析法(氯仿：甲醇=10：1)來純化，得到標題化合物(55.9mg)。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 0.98 - 1.24 (m, 4H), 1.46 - 1.47 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.26 - 3.66 (m, 2H), 3.98 - 5.61 (m, 5H), 6.81 - 6.90 (m, 1H), 7.67 - 7.80 (m, 4H)
製造例9
4-(4-氯-1-甲基-5-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-1H-吡唑-3-基)苯併腈(實施例40之化合物)之合成
第1步驟
3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
將(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-氧基丁烯-2-乙酸乙基酯(600mg)及聯胺一水合物(119μL)混合於乙醇(9mL)。於冰冷下，於此混合物添加乙酸(140μL)。將反應混合物於室溫攪拌整夜後，於50℃攪拌4.5小時。將反應混合物減壓濃縮，於所得之殘渣中添加乙醇及己烷，於室溫攪拌1小時。藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(462mg)。
第2步驟
3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
將前步驟所得之3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(241mg)混合於二甲基甲醯胺(2.5mL)。於冰冷下，於此混合物添加60w/w%氫化鈉(44mg)及碘化甲烷(187μL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：7)來純化，得到標題化合物(201mg)。
第3步驟
4-氯-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
將前步驟所得之3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(50.0mg)混合於乙腈(750μL)。於冰冷下，於此混合物中添加N-氯琥珀醯亞胺(52.3mg)及三氟乙酸(33.0μL)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。於反應混合物於室溫添加氯仿(750μL)，於室溫攪拌整夜後，於70℃攪拌6小時。將反應混合物減壓濃縮，於所得之殘渣中添加乙酸乙酯。將反應混合物依序以飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(61.8mg)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.45 (t, J=7.03Hz, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.45 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.67Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.97Hz, 2H)
第4步驟
4-氯-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
將前步驟所得之4-氯-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(38.5mg)混合於四氫呋喃(400μL)及甲醇(400μL)。於冰冷下，於此混合物加2N 羥化鈉水溶液(137μL)。將反應混合物於室溫攪拌6小時。於冰冷下，於反應混合物添加6N 鹽酸(46μL)。將反應混合物減壓濃縮，藉由以甲苯共沸，得到作為粗生成物之標題化合物(49.3mg)。
第5步驟
4-(4-氯-1-甲基-5-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)-1H-吡唑-3-基)苯併腈
將前步驟所得之4-氯-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸之粗生成物(42.1mg)混合於二甲基甲醯胺(400μL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(86.5μL)、HATU(51.9mg)及(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(48.8mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以薄層矽膠層析法(氯仿：甲醇=12：1)來純化，得到標題化合物(46.4mg)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.33 - 1.57 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.38 - 3.96 (m, 6H), 4.61 - 5.29 (m, 3H), 6.80, 6.94 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.55Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.32Hz, 2H)
製造例10
(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮(實施例48之化合物)及其鹽酸鹽之合成
第1步驟
2-(4-氟苯基)異菸鹼醯基氯
將2-(4-氟苯基)異菸鹼酸(34mg)混合於氯仿(1.2mL)。於冰冷下，添加草醯氯(26μL)及觸媒量之二甲基甲醯胺。於反應混合物添加四氫呋喃(1mL)，於50℃攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，藉由以甲苯共沸，得到作為粗生成物之標題化合物。
第2步驟
(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮
將前步驟所得之2-(4-氟苯基)異菸鹼醯基氯之粗生成物混合於氯仿(1.0mL)。於冰冷下，於此混合物添加(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(39mg)及三乙基胺(67μL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物添加乙酸乙酯，依序以飽和氯化銨水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以薄層矽膠層析法(氯仿：甲醇=10：1)來純化，得到標題化合物(14.3mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.28 - 1.46 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.19 - 5.11 (m, 5H), 6.65 - 6.87 (m, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m,1H), 8.01 - 8.02 (m, 1H), 8.18 - 8.21 (m, 2H), 8.75 - 8.76 (m, 1H)
第3步驟
(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮鹽酸鹽
藉由將前步驟所得之(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲酮根據常法來處理，得到鹽酸鹽。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.41, 1.55 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.34 - 5.28 (m, 5H), 7.31 - 7.66 (m, 4H), 8.03, 8.10 (s, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 3H), 8.79 - 8.80 (m, 1H)
製造例11
4-(5-氟-4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)吡啶-2-基)苯併腈(實施例68之化合物)之合成
第1步驟
2-溴-5-氟異菸鹼酸甲基酯
將2-溴-5-氟異菸鹼酸(1.1g)混合於甲苯(15mL)及甲醇(5mL)。於此混合物於室溫添加2M 三甲基矽烷基雙氮基甲烷/己烷溶液。將反應混合物於室溫攪拌1小時。藉由將反應混合物減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(1.17g)。
第2步驟
2-(4-氰基苯基)-5-氟異菸鹼酸甲基酯
將前步驟所得之2-溴-5-氟異菸鹼酸甲基酯之粗生成物(234mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯併腈(229mg)、雙(二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(14mg)及碳酸鉀(415mg)混合於甲苯(3mL)及甲醇(2mL)。將反應混合物於65℃攪拌2小時。於冰冷下，於反應混合物添加1N 鹽酸，將pH值設為7。於反應混合物添加乙酸乙酯，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1至5：1)來純化。濃縮溶出液，於所得之殘渣中添加己烷。藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(152mg)。
第3步驟
2-(4-氰基苯基)-5-氟異菸鹼酸
將前步驟所得之2-(4-氰基苯基)-5-氟異菸鹼酸甲基酯(43mg)混合於四氫呋喃(1mL)及甲醇(0.3mL)。於此混合物於室溫添加2N 羥化鈉水溶液(140μL)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加6N 鹽酸(47μL)。將反應混合物減壓濃縮，藉由以甲苯共沸，得到作為粗生成物之標題化合物。
第4步驟
4-(5-氟-4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-7-羰基)吡啶-2-基)苯併腈
將(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(45mg)及前步驟所得之2-(4-氰基苯基)-5-氟異菸鹼酸之粗生成物混合於二甲基甲醯胺(1mL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(96μL)及HATU(64mg)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。於反應混合物於室溫添加乙酸乙酯。將反應混合物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。藉由將所得之殘渣以薄層矽膠層析法(氯仿：甲醇=9：1)來純化，得到標題化合物(59.4mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.29 - 1.44 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.23 - 5.12 (m, 5H), 6.64 - 6.88 (m, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.96 - 7.99 (m, 2H), 8.25 - 8.32 (m, 3H), 8.85 - 8.86 (m, 1H)
製造例12
(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,7-二氫異唑[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)甲酮(實施例111之化合物)之合成
第1步驟
(3R,7aS)-3-苯基四氫基-3H,5H-吡[1,2-c]噁唑-5-酮
將(S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(50g)、苯甲醛(69.1g)及對甲苯磺酸水合物混合於甲苯(300mL)。一邊以Dean-Stark管去除水，一邊將反應混合物於130℃攪拌整夜。將反應混合物減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1至1：1)來純化，得到標題化合物(45.8g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.92 - 1.95 (m, 1H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 2.80 (dt, J=18.34, 8.67Hz, 1H), 3.48 (t, J=7.98Hz, 1H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 4.22 (dd, J=7.86, 6.24Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 3H), 7.42 - 7.44 (m, 2H)
第2步驟
(3R,6S,7aS)-6-甲基-3-苯基四氫基-3H,5H-吡[1,2-c]噁唑-5-酮
將二異丙基胺(13.2mL)混合於四氫呋喃(50mL)。於此溶液於冰冷下滴入1.6M 正丁基鋰/己烷溶液(57.8mL)。將反應混合物冷卻至-78℃，滴入前步驟所得之(3R,7aS)-3-苯基四氫基-3H,5H-吡[1,2-c]噁唑-5-酮(17.4g)之四氫呋喃(50mL)溶液。將反應混合物於-78℃攪拌30分鐘後，於-78℃滴入碘化甲烷(5.86mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時後，滴入飽和氯化銨水溶液及水。將反應混合物以乙酸乙酯萃取2次，將混合之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾後，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)來純化，得到標題化合物(11.3g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) 1.23 (d, J=6.01Hz, 3H), 1.50 - 1.53 (m, 1H), 2.58 - 2.62 (m, 1H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.51 (d, J=7.74Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.22 (dd, J=8.21, 6.36Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.42 - 7.44 (m, 2H)
第3步驟
(3R,6R,7aS)-6-甲基-3-苯基四氫基-3H,5H-吡[1,2-c]噁唑-5-酮
將2.0M 鋰二異丙基醯胺/四氫呋喃/庚烷/乙基苯溶液(97.9mL)混合於四氫呋喃(180mL)。於-78℃於此混合物滴入(3R,6S,7aS)-6-甲基-3-苯基四氫基-3H,5H-吡[1,2-c]噁唑-5-酮(30.4g)之四氫呋喃(120mL)溶液。於-78℃攪拌30分鐘後，添加四氫呋喃/水(60mL/30mL)。於反應混合物於0℃添加水(200mL)，以乙酸乙酯萃取2次。將混合之有機層依序以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾後，藉由將濾液減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(34.8g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.34 (d, J=7.40Hz, 3H), 1.94 - 2.01 (m, 1H), 2.15 - 2.22 (m, 1H), 2.70 - 2.74 (m, 1H), 3.41 (t, J=8.32Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.21 (t, J=7.17Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.43 - 7.44 (m, 2H)
第4步驟
((2S，4R)-1-苄基-4-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
於2.5M 氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液(73.6mL)於冰冷下滴入前步驟所得之(3R,6R,7aS)-6-甲基-3-苯基四氫基-3H,5H-吡[1,2-c]噁唑-5-酮之粗生成物(30.8g)之四氫呋喃(110mL)溶液。將此反應混合物於80℃攪拌2小時。於反應混合物於冰冷下緩慢滴入水(7mL)、4N 羥化鈉水溶液(7mL)及水(21mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時後，添加硫酸鈉，於於室溫靜置整夜。將此混合物以矽藻土過濾，將固體依序以乙酸乙酯(100mL)及四氫呋喃(400mL)洗淨。將濾液減壓濃縮，藉由以甲苯共沸，得到作為粗生成物之標題化合物(32.5g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) 0.94 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.50 - 1.55 (m, 1H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 2.10 - 2.12 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 3.01 (dd, J=7.51, 3.76Hz, 1H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 3.61 (dd, J=10.75, 3.35Hz, 1H), 3.92 (d, J=12.95Hz, 1H), 7.15 - 7.32 (m, 5H)
第5步驟
(3R,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-醇
將前步驟所得之((2S，4R)-1-苄基-4-甲基吡咯啶-2-基)甲醇之粗生成物(32.5g)混合於四氫呋喃(200mL)。於此混合物於-78℃添加三氟乙酸酐(23.6mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物於-78℃添加三乙基胺(78.9mL)。將反應混合物於80℃攪拌6小時。於反應混合物於室溫添加2N 羥化鈉水溶液(234mL)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物添加水，以乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)來純化，得到標題化合物(25.4g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 0.82 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.99 - 1.06 (m, 1H), 1.81 - 1.84 (m, 1H), 1.96 - 2.00 (m, 1H), 2.09 (dd, J=11.21, 1.50Hz, 1H), 2.77 (dt, J=11.02, 2.02Hz, 1H), 2.83 - 2.85 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.85 (brs, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 5H)
第6步驟
(R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-酮
將前步驟所得之(3R,5R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-醇(25.2g)、三乙基胺(49.8g)及二甲基亞碸(48.0g)混合於氯仿(180mL)。於反應混合物於冰冷下添加三氧化硫吡啶錯體(43.1g)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物添加水(150mL)，以氯仿萃取。於水層添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取4次。將混合之有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=6：1)來純化，得到標題化合物(20.6g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 0.97 (d, J=6.24Hz, 3H), 1.95 (dd, J=15.14, 9.83Hz, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 2.76 (d, J=14.33Hz, 1H), 2.85 - 2.86 (m, 1H), 3.15 (dt, J=14.33, 1.50Hz, 1H), 3.57 (d, J=5.45Hz, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 5H)
第7步驟
(4R)-6-苄基-7a-羥基-4-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氫異唑[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙基酯
將2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(16.4g)混合於四氫呋喃(150mL)。於此溶液於-78℃滴入1.1M 鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺/四氫呋喃溶液(108mL)，調製氧化睛溶液。於另一反應容器中添加1.1M 鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺/四氫呋喃溶液(90.0mL)。於此溶液於-78℃滴入前步驟所得之(R)-1-苄基-5-甲基哌啶-3-酮(18.3g)之四氫呋喃(140mL)溶液。將此反應混合物通過套管，滴入冷卻至-78℃之前述氧化睛溶液。將此反應混合物於-78℃攪拌30分鐘後，以1個半小時的時間升溫至10℃。於反應混合物於
-20℃滴入2N 鹽酸(150mL)。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，將pH值調整為約8。將此混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)來純化，得到標題化合物(22.4g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.09 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.59 - 1.66 (m, 1H), 1.79 (t, J=11.44Hz, 1H), 2.37 - 2.40 (brm, 1H), 2.71 - 2.76 (m, 3H), 3.33 (dd, J=12.60, 1.50Hz, 1H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.36 (ddd, J=14.28, 7.11, 1.10Hz, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 5H)
第8步驟
(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙基酯
將前步驟所得之(4R)-6-苄基-7a-羥基-4-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氫異唑[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙基酯(22.4g)及三乙基胺(39.2mL)混合於四氫呋喃(200mL)。於冰冷下，於此混合物滴入甲烷磺醯基氯(10.9mL)，攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1)來純化，得到標題化合物(19.0g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.26 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.40 (t, J=7.17Hz, 3H), 2.61 (m, 2H), 3.03 (brs, 1H), 3.40 (d, J=15.72Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 3H), 4.42 (q, J=7.09Hz, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 5H)
第9步驟
(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-羧酸
將前步驟所得之(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-羧酸乙基酯(19.0g)混合於四氫呋喃(95mL)及甲醇(95mL)。於冰冷下，於此混合物滴入2N 羥化鈉水溶液(44.9mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於冰冷下，於反應混合物滴入6N 鹽酸(15.0mL)。藉由將此反應混合物減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物。
第10步驟
(R)-6-苄基-N-甲氧基-N,4-二甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將前步驟所得之(R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-羧酸之粗生成物、N,O-二甲基羥基ﾙ胺鹽酸鹽(9.39g)混合於二甲基甲醯胺(190mL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(33.5mL)及HATU (29.3g)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1)來純化，得到標題化合物(19.3g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.14 (d, J=6.70Hz, 3H), 2.39 (dd, J=11.56, 6.01Hz, 1H), 2.78 (dd, J=11.79, 4.62Hz, 1H), 2.99 (brs, 1H), 3.37 (brs, 3H), 3.55 - 3.63 (m, 2H), 3.70 - 3.73 (m, 5H), 7.29 - 7.32 (m, 5H)
第11步驟
(R)-1-(6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-基)乙烷-1-酮
將前步驟所得之(R)-6-苄基-N-甲氧基-N,4-二甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-甲醯胺(19.3g)混合於四氫呋喃(100mL)。於冰冷下，於此混合物滴入3.0M 溴化甲基鎂/二乙基醚溶液(30.6mL)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物緩慢添加飽和氯化銨水溶液(100mL)。於此反應混合物添加水(100mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)來純化，得到標題化合物(15.7g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.23 (d, J=5.66Hz, 3H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.03 (d, J=6.47Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.26Hz, 1H), 3.68 - 3.77 (m, 3H), 7.26 - 7.39 (m, 5H)
第12步驟
(R)-2-((R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
將前步驟所得之(R)-1-(6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-基)乙烷-1-酮(15.5g)混合於四氫呋喃(150mL)。於冰冷下，於此混合物添加氟化銫(1.71g)，滴入(三氟甲基)三甲基矽烷(12.5mL)。將此反應混合物於冰冷下攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物添加甲醇(150mL)、碳酸鉀(11.7g)，於室溫攪拌1小時。將此反應混合物減壓濃縮。於所得之殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=6：1)來純化，得到標題化合物(10.3g)。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 1.30 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.52 (dd, J=11.56, 3.70Hz, 1H), 2.67 (dd, J=11.68, 2.66Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.89 (brs, 1H), 3.28 (d, J=15.72Hz, 1H), 3.72 (dd, J=15.95, 13.18Hz, 2H), 3.83 (d, J=15.49Hz, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 5H)
第13步驟
(9H-茀-9-基)甲基 (R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,7-二氫異唑[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯
將前步驟所得之(R)-2-((R)-6-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(10.3g)混合於氯仿(150mL)。於冰冷下，於此混合物添加氯甲酸9-茀基甲酯(9.3g)，於室溫攪拌5小時。將此反應混合物減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)來純化，得到標題化合物(9.9g)。1
H-NMR(400 MHz, CDCl3
) δ 0.96, 1.12 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.80 - 2.98 (m, 3H), 3.84 - 4.15 (m, 3H), 4.55 - 4.58 (m, 2H), 4.81 - 5.05 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 4H), 7.56 (d, J=7.40Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.40Hz, 2H)
第14步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-基)丙烷-2-醇
將前步驟所得之(9H-茀-9-基)甲基 (R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,7-二氫異唑[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯(9.9g)混合於乙腈(200mL)。於冰冷下，於此混合物添加二乙基胺(32.3mL)，於室溫攪拌整夜。將反應混合物減壓濃縮，以甲醇共沸。將所得之殘渣以SCX管柱層析法(甲醇至1N 氨/甲醇溶液)來純化，進而以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：2)來純化。於所得之固體添加乙酸乙酯(10mL)及己烷(10mL)，於室溫攪拌1小時。藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(3.91g)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.27 (d, J=6.88Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.91 - 2.93 (m, 3H), 3.93 - 4.01 (m, 2H)
第15步驟
(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,7-二氫異唑[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)甲酮
將前步驟所得之(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫異唑[5,4-c]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(90mg)及3-環丙基-1H-吡唑-5-羧酸(61mg)混合於二甲基甲醯胺(675μL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(87μL)及HATU(151mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。於所得之殘渣中添加氯仿及二乙基醚，於室溫攪拌1小時。藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(119mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 0.68 - 0.72 (m, 2H), 0.90 - 0.97 (m, 2H), 1.11 - 1.17 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 2.95 - 3.10 (m, 1.5H), 3.34 - 3.46 (m, 0.5H), 4.24 - 4.54 (m, 1H), 4.61 - 4.97 (m, 1H), 5.18 - 5.30 (m, 0.5H), 5.76 - 5.91 (m, 0.5H), 6.22 - 6.35 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 13.01 (s, 1H)
製造例13
((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫基-[1,2,4]三唑併[4,3-a]吡-7(8H)-基)(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮(實施例122之化合物)之合成
第1步驟
tert-丁基 (R)-2-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)聯胺-1-羧酸酯
將(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙烷酸(4.74g)、胺甲酸tert-丁基(5.55g)及1-羥基苯并三唑一水合物混合於乙腈(50mL)。於冰冷下，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.75g)，於室溫攪拌整夜。將此混合物減壓濃縮。添加乙酸乙酯及0.5N 鹽酸並分層。將有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，藉由將濾液減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物(9.18g)。
第2步驟
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙烷醯肼
將前步驟所得之tert-丁基 (R)-2-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)聯胺-1-羧酸酯之粗生成物(4.74g)混合於乙酸乙酯(40mL)。於冰冷下，於此混合物添加4N 鹽酸/乙酸乙酯溶液(40mL)，於室溫攪拌整夜。將此混合物減壓濃縮。於所得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=20：1至9：1)來純化，得到標題化合物(4.10g)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.45 (s, 3H), 4.34 (brs, 2H), 6.85 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H)
第3步驟
(S)-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)丙基)甘胺酸甲基酯
將tert-丁基 (S)-(1-氧基丙烷-2-基)胺基甲酸鹽(5.2g)及甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(7.53g)混合於氯仿(100mL)。於冰冷下，添加二異丙基乙基胺(7.75mL)及鈉三乙醯氧基硼氫化物(9.93g)。將此混合物於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液並分層。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1至氯仿：甲醇=20：1)來純化，得到標題化合物(8.44g)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 0.99 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.95 (brs, 1H), 2.39 - 2.48 (m, 2H), 3.48 (brs, 1H), 3.61 - 3.62 (m, 4H), 6.56 (brs, 1H)
第4步驟
tert-丁基 (S)-3-甲基-5-氧基哌-1-羧酸酯
將前步驟所得之(S)-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)丙基)甘胺酸甲基酯(8.4g)混合於甲醇(80mL)。於此混合物於室溫添加4N 鹽酸/1,4-二氧雜環溶液(23mL)，於室溫攪拌整夜。將反應混合物減壓濃縮。於所得之殘渣中添加甲醇(90mL)及乙酸鈉(7.4g)，於70℃攪拌4小時。於室溫將反應混合物過濾，將濾液減壓濃縮。以甲苯共沸，於所得之殘渣中添加氯仿(100mL)、三乙基胺(5.0mL)及二碳酸二-tert-丁酯，於室溫攪拌整夜。於室溫將反應混合物過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1至乙酸乙酯：甲醇=20：1)來純化。於所得之固體添加乙酸乙酯(8mL)及己烷(35mL)，於室溫攪拌1小時。藉由將此混合物過濾取出，得到標題化合物(3.13g)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.04 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 3.00 (brs, 1H), 3.43 (brs, 1H), 3.61 (brs, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 8.03 (brs, 1H)
第5步驟
tert-丁基 (S)-3-甲基-5-硫基哌-1-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-3-甲基-5-氧基哌-1-羧酸酯(3.1g)及勞森試藥(4.14g)混合於四氫呋喃(50mL)。將此混合物於75℃攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1至3：2)來純化，得到標題化合物(2.69g)。1
H-NMR(400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.26 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.98 (brs, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.99 (brs, 1H), 4.34 (d, J=19.88Hz, 1H), 4.67 (d, J=20.11Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H)
第6步驟
tert-丁基 (S)-3-甲基-5-(甲基硫基)-3,6-二氫吡-1(2H)-羧酸酯碘化氫酸鹽
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-3-甲基-5-硫基哌-1-羧酸酯(2.68g)混合於丙酮(50mL)。於此混合物添加碘甲烷(3.63mL)，於45℃攪拌1小時。藉由將反應混合物減壓濃縮，得到作為粗生成物之標題化合物。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.23 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.26 (brs, 1H), 3.67 (dd, J=13.41, 4.16Hz, 1H), 3.87 - 3.89 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H)
第7步驟
tert-丁基 (S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫基-[1,2,4]三唑併[4,3-a]吡-7(8H)-羧酸酯
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-3-甲基-5-(甲基硫基)-3,6-二氫吡-1(2H)-羧酸酯碘化氫酸鹽之粗生成物及第2步驟所得之(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙烷醯肼(2.01g)混合於2-丙醇(80mL)及水(15mL)。於此混合物添加乙酸(1.33mL)，於100℃攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：9至乙酸乙酯)來純化。於所得之固體添加二乙基醚及己烷，於室溫攪拌1小時。藉由將固體過濾取出，得到標題化合物(1.30g)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.32 (d, J=5.78Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.82 (s, 3H), 3.12 - 3.30 (m, 1H), 4.05 (d, J=38.15Hz, 1H), 4.44 (dd, J=43.70, 17.11Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.96 (d, J=16.88Hz, 1H), 7.42 (s, 1H)
第8步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑併[4,3-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽
將前步驟所得之tert-丁基 (S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫基-[1,2,4]三唑併[4,3-a]吡-7(8H)-羧酸酯(1.3g)混合於甲醇(2mL)及乙酸乙酯(2mL)。於冰冷下，於此混合物添加4N 鹽酸/乙酸乙酯溶液(5.0mL)，於室溫攪拌1小時，進而於60℃下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮。於所得之殘渣中添加甲醇、乙酸乙酯及二乙基醚。藉由將析出之固體過濾取出，得到標題化合物(1.08g)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.60 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.42 (dd, J=14.10, 6.94Hz, 1H), 3.57 (d, J=12.48Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.18Hz, 1H), 4.58 (d, J=15.95Hz, 1H), 4.97 - 4.98 (m, 1H), 7.64 (brs, 2H), 9.93 (brs, 1H), 10.81 (brs, 1H)
第9步驟
((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫基-[1,2,4]三唑併[4,3-a]吡-7(8H)-基)(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮
將前步驟所得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑併[4,3-a]吡-3-基)丙烷-2-醇二鹽酸鹽(39mg)及1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(29.1mg)混合於二甲基甲醯胺(0.6mL)。於冰冷下，於此混合物添加二異丙基乙基胺(83μL)及HATU(55mg)，於室溫攪拌整夜。於冰冷下，於反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾，將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1至氯仿：甲醇=20：1)來純化。於所得之固體添加乙酸乙酯及己烷，於室溫攪拌1小時。藉由將固體過濾取出，得到標題化合物(41.7mg)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.34 - 1.46 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 3.26 - 3.38 (m, 0.5H), 3.64 - 3.77 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 4.10 - 4.22 (m, 0.5H), 4.60 - 4.75 (m, 1H), 4.85 - 5.06 (m, 1.5H), 5.18 - 5.32 (m, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 0.5H), 7.19 - 7.27 (m, 0.5H), 7.32 (tt, J=7.40, 1.46Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.63Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H)
藉由與上述製造方法1至製造方法6以及製造例1至13相同之方法，或因應必要使用其他公知方法，得到實施例1至123之化合物。以下表表示實施例化合物之構造式及物性數據。
試驗例1：體外之PDHK活性阻礙作用
PDHK活性阻礙作用在被驗化合物存在下進行PDHK反應，之後。藉由測定殘存之PDH活性來間接性地評價。
(PDHK1活性阻礙作用)
為人類PDHK1(hPDHK1、NCBI Reference Database Accession number NM_002610.3)時，將編碼此蛋白質之1.3kbp片段以聚合脢連鎖反應(PCR)自人類肝臟cDNA分離出。以PCR製作N末端有附加FLAG-Tag序列之變形hPDHK1 cDNA，使其連結於pET-17b載體(Merck MGaA，型號69663-3)之NdeI/EcoRI位置。將重組之構築體轉殖至大腸菌株DH5α(TOYOBO公司，型號DNA-903)內。定序重組殖株，將質體DNA分離，分析DNA序列。選擇具有1個預想核酸序列之殖株作為表現操作用。
為了hPDHK1活性之表現，將包含變形hPDHK1 cDNA之pET17b載體轉殖至大腸菌株BL21 (DE3) (Merck KGaA，型號69450-4)內。在30℃下將大腸菌增殖至光學濃度到達0.6 (600nmol/L)為止。藉由添加500 μmol/L 異丙基-β-硫基半乳哌喃糖苷誘導蛋白質表現。將大腸菌於20℃下培養17~ 18小時後，以離心來採取。
將採取後之大腸菌以懸浮用溶液(20 mmol/L N-(2-羥基乙基)哌-N’-2-乙烷磺酸-羥化鈉(HEPES-NaOH)、500 mmol/L 氯化鈉、1% 乙二醇、0.1% 聚氧基伸乙基-聚氧基伸丙基嵌段共聚物(Pluronic F-68)、cOmplete、EDTA-free(pH8.0))再懸浮後，以微流化裝置M-110H (Mitsuho工業股份公司)或超音波來打碎。以離心將沉澱去除後，將上清添加於DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL (MBL公司，型號3329)。以洗淨用溶液(20 mmol/L HEPES-NaOH、500 mmol/L 氯化鈉、1% 乙二醇、0.1% Pluronic F-68(pH8.0))洗淨DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL後，以溶出用溶液1(20 mmol/L HEPES-NaOH、100 μg/mL 胜肽(胺基酸序列DYKDDDDK) (序列號碼1)、500 mmol/L 氯化鈉、1% 乙二醇、0.1% Pluronic F-68 (pH8.0))將鍵結蛋白質溶出。
將含有附加FLAG-Tag之蛋白質之溶出區分匯集，以限外濾過法濃縮後，添加於膠體濾過管柱(HiLoad 26/60 Superdex 200(GE Health care公司，型號17-1070-01))，以溶出用溶液2(20 mmol/L HEPES-NaOH、150 mmol/L 氯化鈉、0.5 mmol/L 伸乙基二胺四乙酸(EDTA)、1% 乙二醇、0.1% Pluronic F-68(pH8.0))溶出。將溶出區分匯集，保存於-80℃。
於化驗溶液(50 mmol/L 3-嗎啉基丙烷磺酸(pH7.0)、20 mmol/L 磷酸氫二鉀、60 mmol/L 氯化鉀、2 mmol/L 氯化鎂、0.4 mmol/L EDTA、0.2% 泊洛沙姆(Poloxamer)、2 mmol/L 二硫蘇糖醇)中，混合0.025U/mL PDH(豬心臟PDH複合物，Sigma公司 P7032)及0.5 μg/mL hPDHK1，於4℃下培養一晩，調製PDH/hPDHK1複合物溶液。化驗溶液中混合0.025U/mL PDH，於4℃下培養一晩，調製PDH溶液。
被驗化合物以二甲基亞碸(DMSO)來稀釋。為了要測定PDH/hPDHK1複合物溶液中被驗化合物對PDHK活性的阻礙作用，於384孔微盤(Greiner Bio-One公司 781801)中添加PDH/hPDHK1複合物溶液20μL、被驗化合物1.5μL及0.353μmol/L ATP(以化驗溶液稀釋)8.5μL，於室溫下進行PDHK反應45分鐘(被驗化合物孔盤)。對照孔盤中添加DMSO1.5μL取代被驗化合物。且，空白孔盤中添加DMSO1.5μL取代被驗化合物，並添加PDH溶液取代PDH/hPDHK1複合物溶液。為了測定PDH溶液內在之被驗化合物對PDHK活性的阻礙作用，空白+被驗化合物孔盤中添加被驗化合物，並添加PDH溶液取代PDH/hPDHK1複合物溶液。
接著，添加基質(5 mmol/L 丙酮酸鈉、5 mmol/L 輔酶A、12 mmol/L NAD、5 mmol/L 硫胺焦磷酸，以化驗溶液稀釋)10μL，藉由於室溫培養90分鐘，測定殘存PDH活性。
藉由以微盤分析儀測定各孔盤在340nm之吸光度，測出由PDH反應所產生之NADH。從PDH反應前後之吸光度變化算出各孔盤中PDH活性。被驗化合物處置樣品之PDH活性是由式{被驗化合物孔盤之PDH活性-(空白+被驗化合物孔盤之PDH活性-空白孔盤之PDH活性)}來算出。被驗化合物之hPDHK1阻礙率(%)是由式[{(被驗化合物處置樣品之PDH活性-對照孔盤之PDH活性)/(空白孔盤之PDH活性-對照孔盤之PDH活性)}×100]來算出。IC50
值是基於被驗化合物濃度及hPDHK1阻礙率(%)並以羅吉斯迴歸分析法來算出。
(PDHK2活性阻礙作用)
人類PDHK2(hPDHK2、NCBI Reference Database Accession number NM_002611.4)時，基於hPDHK2 cDNA殖株(pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia公司)以PCR製作在N末端有附加FLAG-Tag序列之變形hPDHK2 cDNA，使其連結於pET-17b載體之NdeI/EcoRI位置。將重組之構築體轉殖至大腸菌株DH5α內。定序重組殖株，將質體DNA分離，分析DNA序列。選擇具有1個預想核酸序列之殖株作為表現操作用。
為了hPDHK2活性表現，將包含變形hPDHK2 cDNA之pET17b載體轉殖至大腸菌株BL21(DE3)內。在30℃下將大腸菌增殖至光學濃度到達0.6(600nmol/L)為止。藉由添加500μmol/L 異丙基-β-硫基半乳哌喃糖苷，誘導蛋白質表現。將大腸菌於20℃下培養17~18小時後，以離心來採取。將採取後之大腸菌以懸浮用溶液(20 mmol/L HEPES-NaOH、500 mmol/L 氯化鈉、1% 乙二醇、0.1% Pluronic F-68(pH8.0)、cOmplete、EDTA-free(pH8.0))再懸浮後，以微流化裝置來打破。以離心將沉澱去除後，將上清添加於DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL。以洗淨用溶液(20 mmol/L HEPES-NaOH、500 mmol/L 氯化鈉、1% 乙二醇、0.1% Pluronic F-68(pH8.0))洗淨DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL後，以溶出用溶液1(20 mmol/L HEPES-NaOH、100 μg/mL 胜肽(胺基酸序列DYKDDDDK)(序列號碼1)、500 mmol/L 氯化鈉、1% 乙二醇、0.1% Pluronic F-68(pH8.0))將鍵結蛋白質溶出。將含有附加FLAG-Tag之蛋白質之溶出區分匯集，以限外濾過法濃縮後，添加於膠體濾過管柱(HiLoad 26/60 Superdex 200)，以溶出用溶液2(20 mmol/L HEPES-NaOH、150 mmol/L 氯化鈉、0.5 mmol/L 伸乙基二胺四乙酸(EDTA)、1% 乙二醇、0.1% Pluronic F-68(pH8.0))溶出。將溶出區分匯集，保存於-80℃。
化驗溶液(50 mmol/L 3-嗎啉基丙烷磺酸(pH7.0)、20 mmol/L 磷酸氫二鉀、60 mmol/L 氯化鉀、2 mmol/L 氯化鎂、0.4 mmol/L EDTA、0.2% 泊洛沙姆、2 mmol/L 二硫蘇糖醇)中混合0.025U/mL PDH及0.5 μg/mL hPDHK2，於4℃下培養一晩，調製PDH/hPDHK2複合物溶液。化驗溶液中混合0.025U/mL PDH，於4℃下培養一晩，調製PDH溶液。
被驗化合物以DMSO稀釋。為了測定PDH/hPDHK2複合物溶液中被驗化合物對PDHK活性之阻礙作用，於384孔微盤添加PDH/hPDHK2複合物溶液20μL、被驗化合物1.5μL及1.06μmol/L ATP(以化驗溶液稀釋)8.5μL，於室溫下進行PDHK反應45分鐘(被驗化合物孔盤)。對照孔盤中添加DMSO1.5μL取代被驗化合物。且，空白孔盤中添加DMSO1.5μL取代被驗化合物，添加PDH溶液取代PDH/hPDHK2複合物溶液。為了測定PDH溶液內在之被驗化合物對PDHK活性的阻礙作用，空白+被驗化合物孔盤中添加被驗化合物，並添加PDH溶液取代PDH/hPDHK2複合物溶液。
接著，添加基質(5 mmol/L 丙酮酸鈉、5 mmol/L 輔酶A、12 mmol/L NAD、5 mmol/L 硫胺焦磷酸，以化驗溶液稀釋)10μL，藉由於室溫培養90分鐘，測定殘存PDH活性。
藉由以微盤分析儀測定各孔盤在340nm之吸光度，測出由PDH反應所產生之NADH。從PDH反應前後之吸光度變化算出各孔盤中PDH活性。被驗化合物處置樣品之PDH活性是由式{被驗化合物孔盤之PDH活性-(空白+被驗化合物孔盤之PDH活性-空白孔盤之PDH活性)}來算出。被驗化合物之hPDHK2阻礙率(%)是由式[{(被驗化合物處置樣品之PDH活性-對照孔盤之PDH活性)/(空白孔盤之PDH活性-對照孔盤之PDH活性)}×100]來算出。IC50
值是基於被驗化合物濃度及hPDHK2阻礙率(%)並以羅吉斯迴歸分析法來算出。
將結果表示於以下之表中。無法算出IC50
值的表示其化驗中被驗化合物之最低濃度下的阻礙率。例如為實施例5之化合物時，以3nmol/L表示55%之hPDHK1阻礙率。
作為本發明之製劑例有舉出下述製劑。然而，本發明不限定於此等製劑例。
製劑例1：膠囊之製造
1) 實施例1之化合物 30 mg
2) 微結晶纖維素 10 mg
3) 乳糖 19 mg
4) 硬脂酸鎂 1 mg
混合1)、2)、3)及4)，填充於明膠膠囊。
製劑例2：錠劑之製造
1) 實施例1之化合物 10 g
2) 乳糖 50 g
3) 玉米澱粉 15 g
4) 羧甲基纖維素鈣 44 g
5) 硬脂酸鎂 1 g
將1)、2)及3)之全量及30 g之4)以水混合，真空乾燥後進行整粒。於此整粒末混合14 g之4)及1 g之5)，以打錠機來打錠。藉此得到每1錠中含有實施例1之化合物10 mg之錠劑1000錠。
製劑例3：注射劑之製造
1) 實施例1之化合物 5 mg
2) D-甘露醇 5 g
3) 蒸餾水 100 mL
將溶解有1)及2)之3)填充於注射劑用之容器，密閉後滅菌。
[產業上之可利用性]
式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽具有PDHK阻礙活性，因此有用於作為糖尿病(第1型糖尿病、第2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症、白內障等)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌、肺高血壓症，或阿茲海默症之治療或預防之醫藥之有效成分。
Claims (41)
- 一種式[I-a]或式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽：
- 如請求項1之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，X1為碳原子，X2為氮原子。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，式[I-a]中，部分構造式
- 如請求項1之化合物或其製藥上容許之鹽，其係式[I-b]
- 如請求項1之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，v為0。
- 如請求項1或5之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，Cy1為具有獨立選自氮原子及氧原子所成群中1、2或3個雜原子且為5或6員之雜芳基，且該雜芳基亦可經獨立選自鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵C1-4烷基及C3-6環烷基所成群中1或2個取代基所取代。
- 如請求項1之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，Cy2為(1)亦可經獨立選自鹵素、羥基及C1-4烷基所成群中1或2個取代基所取代之C3-6環烷基，或(2)亦可經獨立選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及 C1-4烷基磺醯基所成群中1或2個取代基所取代之苯基。
- 一種下述式所示之化合物或其製藥上容許之鹽，
- 一種下述式所示之化合物或其製藥上容許之鹽，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物或其製藥上容許之鹽，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物或其製藥上容許之鹽，
- 一種下述式所示之化合物或其製藥上容許之鹽，
- 一種下述式所示之化合物或其製藥上容許之鹽，
- 一種下述式所示之化合物或其製藥上容許之鹽，
- 一種下述式所示之化合物，
- 一種下述式所示之化合物或其製藥上容許之鹽，
- 一種醫藥組成物，其係包含如請求項1至25中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽及製藥上容許之載體。
- 一種糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌或肺高血壓症之治療或預防劑，其係包含如請求項1至25中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽。
- 如請求項27之治療或預防劑，其中，糖尿病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
- 如請求項27之治療或預防劑，其中，糖尿病合併症為選自糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及白內障所成之群。
- 如請求項27之治療或預防劑，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
- 如請求項27之治療或預防劑，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
- 一種如請求項1至25中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽之使用，其係用於製造選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成群中之疾病的治療或預防劑。
- 如請求項32之使用，其中，糖尿病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
- 如請求項32之使用，其中，糖尿病合併症為選自糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及白內障所成之群。
- 如請求項32之使用，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭 或慢性心臟衰竭。
- 如請求項32之使用，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
- 如請求項1及8至25中任一項之化合物或其製藥上容許之鹽，其係使用於選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心臟病變、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、血脂異常症、動脈粥瘤性硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性閉鎖性肺疾病、腦部缺血症、中風、粒線體病、粒線體腦肌病、癌及肺高血壓症所成之群之疾病的治療或預防。
- 如請求項37之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，糖尿病為第1型糖尿病或第2型糖尿病。
- 如請求項37之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，糖尿病合併症為選自糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎症及白內障所成之群。
- 如請求項37之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
- 如請求項37之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
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