EA030410B1 - Замещенные конденсированные гетероциклы в качестве модуляторов gpr119 для лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений - Google Patents

Замещенные конденсированные гетероциклы в качестве модуляторов gpr119 для лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений Download PDF

Info

Publication number
EA030410B1
EA030410B1 EA201692008A EA201692008A EA030410B1 EA 030410 B1 EA030410 B1 EA 030410B1 EA 201692008 A EA201692008 A EA 201692008A EA 201692008 A EA201692008 A EA 201692008A EA 030410 B1 EA030410 B1 EA 030410B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxy
pyridyl
cyclopropylmethoxy
oxopyrrolidin
pyridin
Prior art date
Application number
EA201692008A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692008A1 (ru
Inventor
Лотар Швинк
Кристиан Бунинг
Хайнер Гломбик
Маттиас Госсель
Дитер Кадерайт
Нис Халланн
Маттиас Ломанн
Кристоф Пеферляйн
Курт Риттер
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201692008A1 publication Critical patent/EA201692008A1/ru
Publication of EA030410B1 publication Critical patent/EA030410B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным сконденсированным гетероциклическим соединениям формулы (I). Замещенные сконденсированные гетероциклические соединения представляют собой модуляторы GPR119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Изобретение также относится к применению замещенных сконденсированных гетероциклических соединений в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах и фармацевтических композиций, содержащих их.

Description

Изобретение относится к замещенным сконденсированным гетероциклическим соединениям формулы (I). Замещенные сконденсированные гетероциклические соединения представляют собой модуляторы ОРК119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Изобретение также относится к применению замещенных сконденсированных гетероциклических соединений в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах и фармацевтических композиций, содержащих их.
030410
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы I
в которой К1а, К1Ь, К1с, К2а, К2Ь, К2с, КЗ, К4, К30, А, В, Е, С, Υ и Ζ определены как указано ниже. Конденсированные гетероциклические соединения I представляют собой модуляторы СРК119 и пригодны для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений. Настоящее изобретение также относится к применению конденсированных гетероциклических соединений формулы I в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах и фармацевтических композиций, содержащих их.
СРК119 представляет собой сопряженный с С-белком рецептор, который экспрессируется главным образом в бета-клетках поджелудочной железы и в К- и Ь-клетках кишечника. Исследования т уйго показали, что агонисты СРК119 путем активации сигнального пути сАМР в полученных из кишечника и поджелудочной железы клеточных линиях содействует секреции СЕР-1 и инсулина соответственно. Это подтверждает гипотезу о том, что модуляторы СРК119, в частности агонисты, могут быть полезными для лечения диабета и связанных нарушений путем увеличения секреции инсулина и гормонов желудочнокишечного тракта, таких как С1Р, СЕР-1 и РΥΥ. Поскольку было обнаружено, что секреция инсулина является строго глюкозозависимой, можно в значительной степени избежать провоцирования гипогликемических приступов. Кроме того, положительные эффекты, такие как уменьшенное потребление пищи, можно ожидать из-за выделения пептидов желудочно-кишечного тракта. Стимуляция бета-клеток посредством активации СРК119 может также улучшать работу бета-клеток и бета-клеточной массы. Исследования агонистов СРК119 у грызунов показали предполагаемые эффекты снижения уровня глюкозы. В некоторых таких исследованиях на грызунах отмечали уменьшенное потребление пищи и потерю веса. Недавние клинические исследования с агонистами СРК119 добавили доказательств положительного влияния на характеристики липидов, т.е. оценку ΗΌΕ наряду со снижением ΕΌΕ и триглицеридов у людей. В АО 2013/070463А2 раскрыто, что агонисты СРК119 можно использовать для лечения нарушений, связанных с липидами крови. В общем, модуляторы СРК119, в частности агонисты, могут иметь терапевтическую пользу при предупреждении и/или лечении нарушений обмена веществ у млекопитающих и, в частности у человека. Примеры таких нарушений и заболеваний включают сахарный диабет типа 2, сахарный диабет типа 1, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, нарушение функции бета-клеток, гипергликемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, синдром X, метаболический синдром, ожирение, жировую инфильтрацию печени, стеатоз, стеатогепатит, цирроз, микро- и макрососудистые нарушения, высокое кровяное давление, хроническое воспаление низкой интенсивности, ретинопатию, невропатию, нефропатию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, эндотелиальную дисфункцию и связанные с костями заболевания, такие как остеопороз, ревматоидный артрит или остеоартрит.
Некоторые модуляторы СРК119 известны. Например, в АО 2011146335 и АО 2012037393 описаны замещенные пиперидинилом лактамы в качестве модуляторов СРК119. В АО 2010048149 описаны гетероциклические модуляторы СРК119 для лечения заболевания и их получение. В АО 2004110994 описано получение пиперазиниларилокси- и пиперазинилгетероарилокси-Х-ариллактамов в качестве лигандов 5-НТ1В.
Целью настоящего изобретения было обеспечение новых соединений в качестве активных ингредиентов для фармацевтических препаратов.
Другой целью настоящего изобретения было обеспечение новых соединений, которые будут снижать содержание глюкозы в крови у млекопитающих и которые являются подходящими для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений.
Еще одной целью было обеспечение новых модуляторов СРК119, в частности агонистов, которые можно использовать терапевтически для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений.
в которой А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
С представляет собой Ν, ССН3 или СН;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или С представляет собой Ν;
- 1 030410
К30 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, СООСН3 или К32; η равно 0, 1, 2 или 3;
К32 представляет собой СН2СООК13, СН2СОКК14К15 или СН2ЗО2К16;
К13 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
К14, К15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный ОН, или (С3-С6)циклоалкил;
К16 представляет собой (С1-С6)алкил;
К1а представляет собой Н или Р,
К1Ь, К1с представляют собой Н;
К2а, К2Ь, К2с представляют собой Н;
Υ представляет собой N или СН;
Ζ представляет собой О или С=О;
К3 представляет собой (СК7К7’)Р; р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
К7, К7’ независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С6)алкил;
К4 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или фенил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления 3-положение центрального пирролидинонового кольца характеризуется (К)-конфигурацией.
В другой группе вариантов осуществления Υ представляет собой N.
В другой группе вариантов осуществления Ζ представляет собой О.
В другой группе вариантов осуществления К3 представляет собой СН2. В другой группе вариантов осуществления К4 представляет собой (С3-С6)циклоалкил.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а
в которой А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
О представляет собой N или ССН3, СН;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или О
представляет собой N К30 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или К32; η равно 0, 1, 2 или 3;
К32 представляет собой СН2СООК13, СН2СОNΚ14Κ15 или СН28О2К16;
К13 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
К14, К15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный ОН, или (С3-С6)циклоалкил;
К16 представляет собой (С1-С6)алкил;
К1а представляет собой Н или Р,
К1с представляет собой Н;
К2а представляет собой Н;
К3 представляет собой (СК7К7’)Р; р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
К7, К7’ независимо друг от друга представляют собой Н или (СгС6)алкил;
К4 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или фенил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
О представляет собой N ССН3 или СН;
- 2 030410
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или О представляет собой Ν;
К30 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или К32; η равно 0, 1 или 2;
К32 представляет собой СН2СООК13, СН2СО1УК14К15 или СН28О2К16;
К13 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
К14, К15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный ОН, или (С3-С6)циклоалкил;
К16 представляет собой (С1-С6)алкил;
К1а представляет собой Н или Р,
К1с представляет собой Н;
К2а представляет собой Н;
КЗ представляет собой СН2;
К4 представляет собой (С3-С8)циклоалкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
О представляет собой Ν, ССН3 или СН;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или О представляет собой Ν;
К30 представляет собой (СК11К12)П-К32;
К11, К12 независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С6)алкил; η равно 0, 1 или 2;
К32 представляет собой СН2СООК13 или СН2СОNК14К15;
К13 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
К14, К15 независимо друг от друга представляют собой Н, (/-СДалкил, (/-СДалкил, замещенный ОН, или (С3-С6)циклоалкил;
К16 представляет собой (С1-С6)алкил;
К1а представляет собой Н или Р;
К1с представляет собой Н;
К2а представляет собой Н;
КЗ представляет собой СН2;
К4 представляет собой (С3-С8)циклоалкил;
причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
В другой группе вариантов осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а, в которой
А представляет собой N или С;
В представляет собой СО, N или СН;
Е представляет собой N или С;
О представляет собой N или СК30;
где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или О представляет собой N
К32 представляет собой СН2сОNК14К15;
К14, К15 независимо друг от друга представляют собой Н, (/-СДалкил, (/-СДалкил, замещенный ОН или (С3-С6)циклоалкил;
К1а представляет собой Н или Р;
К1с представляет собой Н;
К2а представляет собой Н;
К3 представляет собой СН2;
К4 представляет собой (С3-С8)циклоалкил;
в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
Пунктирные линии между Е и В или В и А в формулах I и 1а показывают, что в этих положениях
может находиться двойная связь в зависимости от определений Е, В и А (см., например, пример 1-01 для
последовательности С=^Х пример 1-03 для последовательности С=С-Х пример 1-04 для последовательности ^СО-Х пример 1-05 для последовательности и пример 1-15 для последовательности
- 3 030410
N-N=0).
В случае, когда Е и В соединены двойной связью, а Е представляет собой Ν, группы К30 нет в формуле I или Та.
В другом варианте осуществления охвачены соединения формулы I, выбранные из примеров 1-011-30 и 2-01-2-05.
В другом варианте осуществления охвачены соединения, выбранные из следующего списка:
(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-(2циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)пирролидин-2-она,
(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1( [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)пирролидин-2-она,
(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1имидазо[1,2-а]пиридин-6-илпирролидин-2-она,
метил-2-[6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-З-оксоимидазо[1,5а]пиридин-2-ил]ацетата,
(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1( [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пирролидин-2-она,
2- [ 6- [ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]уксусной кислоты,
метил-2-[6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил]ацетата,
метил-6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2карбоксилата,
2- [ 6-[ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]Ν,Ν-диметилацетамида,
8-фтор-6-[(ЗН)-3-[[6-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-она,
2 - [ 6- [ (ЗН)-3-[[6-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]Ν,Ν-диметилацетамида,
- 4 030410
2- [ 6- [ (ЗН)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]Ν,Ν-диметилацетамида,
2- [ 6- [ (ЗН)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-2-ил]-Ν,Ν-диметилацетамида,
6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-она,
метил-2-[6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]индазол-2-ил]ацетата,
2- [ 6- [ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]индазол-2-ил]уксусной кислоты,
2- [5- [ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2-ил]уксусной кислоты,
метил-2-[5-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2-ил]ацетата,
2- [ 6- [ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]уксусной кислоты,
метил-2-[6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-у1]имидазо[1,2-а]пиридин-2ил]ацетата,
(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-(2метилбензотриазол-5-ил)пирролидин-2-она,
2- [ 6- [ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-4-фторбензотриазол-2-ил]-Ν,Νдиметилацетамида,
6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3она,
2- [ 6- [ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2ил]уксусной кислоты,
6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-2Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3она,
метил-2-[6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3- 5 030410
пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3— а]пиридин-2-ил]ацетата,
6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3-она,
метил-2-[6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетата,
(Н)-2-(6-(3-((6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)окси)-2оксопирролидин-1-ил)-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-2(ЗН)-ил)уксусной кислоты,
2-[6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-2-ил]-Ν,Ν-диметилацетамида,
Ы-циклопропил-2-[6-[(ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-З-оксо[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетамида,
2-[5- [ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-бензотриазол-2-ил]-Ν,Ν-диметилацетамида,
2-[5- [ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2-ил]-Ν-(2гидроксиэтил)ацетамида,
2- [5- [ (ЗН)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2оксопирролидин-1-ил]-бензотриазол-2-ил]ацетамида,
6-[(ЗН)-3-[[6-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(метилсульфонилметил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3-она,
6-[(ЗН)-3-[4-(циклопропанкарбонил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(метилсульфонилметил)-[1,2,4]триазоло[4,3— а]пиридин-3-она,
2-( метилсульфонилметил)-6- [ (ЗН)-2-оксо-З-[[6-(2,2,2трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил][1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3-она и
Ν,Ν-диметил-2-[5-[(ЗН)-2-оксо-З-[[6-(2,2,2-трифторэтокси)3-пиридил]окси]пирролидин-1-ил]индазол-2-ил]ацетамида
или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления соединение представляет собой 2-[6-[(3К)-3-[[6-(4фторфенокси)-3 -пиридил] окси] -2 -оксопирролидин-1 -ил] -3 -оксо-[ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин-2-ил] Ν,Ν-диметилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления соединение представляет собой 2-[6-[(3К)-3-[[6(циклопропилметокси)-3 -пиридил] окси] -2-оксопирролидин-1 -ил] -8-фтор-3 -оксо-[1,2,4]триазоло [4,3 а]пиридин-2-ил]-Ы,Ы-диметилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления соединение представляет собой Ы-циклопропил-2-[6-[(3К)-3-[[6(циклопропилметокси)-3 -пиридил] окси] -2-оксопирролидин-1 -ил] -8-фтор-3 -оксо-[1,2,4]триазоло [4,3 а]пиридин-2-ил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Структурные элементы, такие как группы, заместители, гетерокольцевые члены, числа или другие признаки, например алкильные группы, группы типа К5, К5', К7, К7' и пр., которые могут несколько раз встречаться в соединениях формулы I, могут все независимо друг от друга иметь в каждом случае любое из указанных значений и могут в каждом случае быть одинаковыми или отличными друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем документе выражения "включающий" и "содержащий" используются в их открытом, неограничивающем смысле. При использовании в настоящем документе выражения "(С1-С6)" и т.д. отно- 6 030410
сятся к фрагментам с 1-6 атомами углерода и т.д. соответственно. В составных выражениях, таких как
"гидрокси(Со-С4)алкил", переменная "(Со)алкил" относится к связи (т.е. в этом случае прямо присоединенной гидроксигруппе), или в случае незамещенного "(С0)алкила" она относится к водороду.
Выражение "алкил" при использовании в настоящем документе относится к насыщенным, одновалентным углеводородным радикалам. Выражение "алкенил" при использовании в настоящем документе относятся к одновалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, причем каждая двойная связь может характеризоваться Е- или Ζконфигурацией. Выражение "алкинил" при использовании в настоящем документе относятся к одновалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. прямоцепочечными, или разветвленными. Это также относится к случаю, когда они являются частью других групп, например алкилоксигрупп (= алкоксигрупп, О-алкильных групп), алкилоксикарбонильных групп или алкилзамещенных аминогрупп, или когда они замещены. В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или 1, 2, 3 или 4. Примеры алкила представляют собой метил, этил, пропил в том числе н-пропил и изопропил, бутил, в том числе нбутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, в том числе н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексил, в том числе н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах, соответственно, могут находиться в любых положениях. Примерами алкенила и алкинила являются этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (= аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (= пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут быть замещенными в любых положениях при условии, что соответствующее соединение достаточно стабильно и подходит для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества. Необходимое условие, что конкретная группа и соединение формулы I достаточно стабильны и подходят для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества, относится в основном к определениям всех групп в соединениях формулы I.
Независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, циклоалкильные группы и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены одним или несколькими фтористыми заместителями, которые могут располагаться в любых положениях, т.е. указанные группы могут не быть замещены фтористыми заместителями или могут быть замещены фтористыми заместителями, например 1, 2 или 3, 1 или 2 или 1 незамещенными фтористым заместителем. Примерами фторзамещенных указанных групп являются трифторметил, дифторметил и фторметил.
Выражение "алкандиил" или "алкилен", используемое в настоящем документе, относится к насыщенным, двухвалентным углеводородным радикалам. Выражение "алкендиил", используемое в настоящем документе, относится к двухвалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, причем каждая двойная связь может характеризоваться Еили Ζ-конфигурацией. Выражение "алкиндиил", используемое в настоящем документе, относится к двухвалентным углеводородным радикалам, которые содержат по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь. Насколько это возможно, предыдущие пояснения касательно алкильных, алкенильных и алкинильных групп относятся соответственно к алкандиильным, алкендиильным и алкиндиильным группам, которые, таким образом, могут аналогично быть линейными и разветвленными. Примеры двухвалентных алкильных групп представляют собой -СН2- (= метилен), -СН2-СН2-, -СН2-СН2СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН(СНэ)-, -С(СНэ)2-, -СН(СНэ)-СН2-, -СН2-СЩСН3)-, -С (СНэ)2-СН2- и -СЩС(СНэ)2-.
Выражение "циклоалкил" при использовании в настоящем документе, если иное не указано, относится к одновалентному радикалу насыщенной углеводородной кольцевой системы, которая является моноциклической. В моноциклической циклоалкильной группе число атомов углерода в кольце может составлять, например, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В одном варианте осуществления настоящего изобретения число атомов углерода в кольце в циклоалкильной группе, независимо от числа атомов углерода в кольце в любой другой циклоалкильной группе, составляет 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления 3 или 4, в другом варианте осуществления 3, в другом варианте осуществления 5 или 6, в другом варианте осуществления 5, в другом варианте осуществления 6. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Выражение "гетероцикл", используемое в настоящем документе, если иное не указано, относится к циклоалкилу, определенному выше, в котором 1, 2, 3 или 4 атомов углерода замещены атомами азота или кислорода, при условии, что гетероциклоалкильная система стабильна и подходит в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы в одном варианте осуществления настоящего изобретения число гетероатомов кольца, которые могут находиться в гетероциклической группе, независимо от числа гетероатомов кольца в любой другой гетероциклической группе, составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления 2, в другом варианте осуществления 1, причем гете- 7 030410
роатомы кольца могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена любым атомом углерода в кольце или насыщенным атомом азота в кольце, за исключением спироатома или атома в голове моста.
Типичные моноциклические гетероциклоалкильные группы получают, помимо прочего, из кольцевых систем азетидина, окситана, пирролидина, тетрагидрофурана, 1,3-диоксолана, пиперидина, пиперазина, морфолина, тетрагидропирана или 1,4-диоксана
В одном варианте осуществления моноциклические гетероциклоалкильные группы получают из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина или морфолина
Выражение "арил", используемое в настоящем документе, относится к радикалу, полученному из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такому как фенил.
Выражение "гетероарил", используемое в настоящем документе, относится к радикалу, полученному из полностью ненасыщенной моноциклической кольцевой системы, в которой 1, 2 или 3 атома углерода замещены гетероатомами. Гетероатомы кольца обычно выбирают из Ν, О и 8, причем N включает атомы азота в кольце, которые несут атом водорода или заместитель, а также атомы азота в кольце, которые не несут атом водорода или заместитель. Гетероатомы кольца могут располагаться в любом положении при условии, что гетероциклическая система стабильна и подходит в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества.
Гетероарильные радикалы получают из 5-членных или 6-членных моноциклических колец.
Иллюстративные гетероарильные системы получают, без ограничения, из следующих кольцевых систем: пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол (= [1,3]оксазол), изоксазол (= [1,2]оксазол), тиазол (= [1,3]тиазол), изотиазол (= [1,2]тиазол), [1,2,3]тиазол, [1,2,4]тиазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,2,3]триазин, [1,2,4]триазин или [1,3,5]триазин
Группы, подобные фенилу и остаткам ароматических гетероциклов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, могут быть незамещенными или замещенными, например 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, одинаковыми или различными заместителями, которые могут располагаться в любом положении. Ароматические азотные гетероциклы, которые в исходной кольцевой системе несут атом водорода на кольцевом атоме азота в 5-членном кольце, таком как пиррольное или имидазольное кольцо, например, могут быть замещены на кольцевых атомах углерода и/или на таких кольцевых атомах азота. В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители на таких кольцевом атомах азота выбирают из (С1-С4)алкильных групп, т.е. такие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах несут атом водорода или (С1-С4)алкильный заместитель. Если указано относительно кольцевых атомов азота в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах, что они могут нести атом водорода или заместитель, такие кольцевые атомы азота либо несут атом водорода или заместитель, либо они не несут атом водорода или заместитель. Кольцевые атомы азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце, как присутствующие в пирроле или имидазоле, например, и в неароматическом кольце, в том числе в насыщенном кольце. Кольцевые атомы азота, которые не несут атом водорода или заместитель, если они не присутствуют в положительно заряженном виде, в том числе любые дополнительные кольцевые атомы азота в дополнение к кольцевым атомам азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в ароматическом кольце, как присутствующие в тиазоле, имидазоле или пиридине, например, и в неароматическом кольце, в котором они являются частью двойной связи, и они находятся в форме кольцевых ато- 8 030410
мов азота, посредством которых кольцо связано. Подходящие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как кольцевой атом азота в пиридиновом кольце, могут в общем также находиться в форме Ν-оксида или в форме четвертичной соли, например в форме Ν-(ΟιС4)алкильной соли, такой как Ν-метильная соль, причем в одном варианте осуществления настоящего изобретения противоанион в такой четвертичной соли представляет собой физиологически приемлемый анион, который получен из кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль.
В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен во 2-положении, 3положении или 4-положении. В дизамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положение, 3,4-положении или 3,5-положение. В тризамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в 2,3,4-положении, 2,3,5положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении.
Г етероатомы кольца могут располагаться в любых положениях при условии, что гетероциклическая система известна в данной области, стабильна и подходит в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как применение в качестве лекарственного вещества. В одном варианте осуществления настоящего изобретения два кольцевых атома кислорода не могут находиться в соседних положениях на кольце какого-либо гетероцикла, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца, выбранные из кислорода и серы, не могут находиться в соседних положениях на кольце какоголибо гетероцикла. Заместители на гетероциклических группах могут располагаться в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут располагаться в 3-положении, и/или 4положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в пиридин-3-ильной группе заместитель может располагаться во 2-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в пиридин-4ильной группе заместители могут располагаться во 2-положении, и/или 3-положении, и/или 5положении, и/или 6-положении.
Если оксогруппа соединена с атомом углерода, она замещает два атома водорода на атоме углерода исходной системы. Таким образом, если СН2-группа в цепи или кольце замещена оксо, т.е. соединенным двойной связью атомом кислорода, она становится СО-группой. Очевидно, что оксогруппа не может возникать в качестве заместителя на атоме углерода в ароматическом кольце, таком как в фенильной группе, например.
Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их солей. Относительно каждого хирального центра, независимо от любого другого хирального центра, соединения формулы I могут находиться в δ-конфигурации или по существу δ-конфигурации, или в Реконфигурации или по существу Р-конфигурации, или в виде смеси δ-изомера и Р-изомера в любом соотношении. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереоизомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, во всех соотношениях. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут присутствовать в энантиомерно чистом виде, как в виде левовращающихся, так и правовращающихся антиподов, и в виде смесей двух энантиомеров во всех соотношениях, включая рацематы. В случае Ε/Ζ-изомерии, или цис/транс-изомерии, например, на двойных связях или кольцах, таких как циклоалкильные кольца, настоящее изобретение включает как Е-форму, так и Ζ-форму, или цис-форму и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, которое может находиться в двух или более стереоизомерных формах, является чистым или по существу чистым, отдельным стереоизомером. Получение отдельных стереоизомеров можно проводить, например, путем разделения смеси изомеров общепринятыми способами, например, при помощи хроматографии или кристаллизации, при помощи применения стереохимически однородных исходных соединений в синтезе, или при помощи стереоселективного синтеза. Необязательно дериватизацию можно проводить перед разделением стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить на стадии соединения формулы I или на стадии исходного материала или промежуточного соединения при проведении синтеза. Настоящее изобретение также включает все таутометрные формы соединений формулы I и их солей.
В случае, если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, настоящее изобретение также включает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, т.е. нетоксичные соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить животным, в частности млекопитающим, в том числе людей, как самих по себе лекарственных средств, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Введение можно проводить перорально, например в форме таблеток, покрытых пленкой таблеток, покрытых сахаром таблеток, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, в том числе водных, спиртовых и масляных растворов, соков, капель, сиропов, эмульсий или суспензий, ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций или инфузий, в частности водных растворов.
Подходящие фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме от- 9 030410
дельных элементов, например капсул, саше, пастилок или таблеток, каждая из которых содержит определенное количество соединения формулы I; в форме порошков или гранул; в форме раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в форме эмульсии "масло в воде" или "вода в масле". Эти композиции можно, как уже указано, получать любым подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой активный ингредиент и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных ингредиентов) приводят в контакт. Композиции обычно получают однородным и гомогенным смешиванием активного ингредиента с жидким и/или тонкодисперсным твердым носителем, после чего продукт формуют при необходимости. Таким образом, например, таблетку можно получать прессованием или формованием порошка или гранул из соединения, при необходимости с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки можно получать таблетированием соединения в свободнотекущей форме, такой как, например, порошок или гранулы, при необходимости смешанные с связующим, способствующим скольжению веществом, инертным разбавителем и/или одним (или несколькими) поверхностно-активным веществом(веществами)/диспергирующей добавкой(ами) в подходящей машине. Сформованные таблетки можно получать формованием соединения, которое находится в порошкообразной форме и было увлажнено инертным жидким разбавителем, в подходящей машине.
Фармацевтические композиции, которые подходят для перорального (сублингвального) введения, включают пастилки, которые содержат соединение формулы I с ароматизатором, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагакантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Покрытые составы и покрытые составы с медленным высвобождением, в частности устойчивые к кислоте и желудочному соку составы, также находятся в области настоящего изобретения. Подходящие покрытия, устойчивые к действию желудочного сока, включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетата фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметалкрилата.
Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, предпочтительно находятся в форме разовых суппозиториев. Их можно получать смешиванием соединения формулы I с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например какао-маслом, и формованием полученной смеси.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, содержат предпочтительно стерильные водные препараты соединения формулы I, которые предпочтительно изотоничны крови предполагаемого получателя. Эти препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение можно также осуществлять посредством подкожной, внутримышечной или чрезкожной инъекции. Эти препараты можно предпочтительно получать смешиванием соединения с водой и получения готового раствора, стерильного и изотоничного крови. Инъецируемые композиции по настоящему изобретению обычно содержат от 0,1 до 5 мас.% активного соединения.
Другие подходящие формы для введения представляют собой, например, подкожное или местное введение, например, в форме мазей, кремов, настоек, растворов для распыления, порошков или трансдермальных терапевтических систем, или введение путем вдыхания, например в форме назальных растворов для распыления или аэрозольных смесей, или таких форм, как микрокапсулы, импланты или стержни.
Фармацевтические композиции, подходящие для местного использования на коже, предпочтительно находятся в форме мази, крема, лосьона, пасты, раствора для распыления, аэрозоля или масла. Применяемыми носителями могут быть вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или более этих веществ. Активный ингредиент обычно находится в концентрации от 0,1 до 15 мас.% состава, например, от 0,5 до 2%.
Трансдермальное введение также возможно. Фармацевтические композиции, подходящие для трансдермальных применений, могут быть в форме одного пластыря, который подходит для длительного близкого контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри соответственно содержат активный ингредиент в водном растворе, который забуферен при необходимости, растворен и/или диспергирован в связующем веществе или диспергирован в полимере. Подходящая концентрация активного ингредиента составляет от приблизительно 1 до 35%, предпочтительно от приблизительно 3 до 15%. Конкретным вариантом для активного ингредиента является высвобождение при помощи электропереноса или ионтофореза, как описано, например, в РЬагтасеийса1 КекеагсЬ, 2(6): 318 (1986).
Соединения согласно настоящему изобретению можно дополнительно использовать в системах для местной доставки лекарственных средств, например, в стентах с покрытием для профилактики или уменьшения рестеноза в стенте или путем введения их местно посредством катетера. Подходящая форма введения зависит, помимо прочего, от заболевания, которое необходимо лечить, и его серьезности.
Дозирование соединений согласно настоящему изобретению для достижения желаемого терапевтического эффекта зависит от ряда факторов, например конкретного выбранного соединения, предполагаемого использования, режима введения и клинического состояния пациента. Суточная доза обычно находится в диапазоне от 0,3 до 100 мг (обычно от 3 до 50 мг) в сутки и на килограмм массы тела, например
- 10 030410
3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может находиться, например, в диапазоне от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую можно подходящим образом вводить в форме инфузии от 10 до 100 нг на килограмм в минуту. Подходящие растворы инфузий для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 100 мг, обычно от 1 нг до 100 мг, на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного ингредиента. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 до 100 мг, а перорально вводимые разовые дозы составов, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 до 1000 мг, обычно от 10 до 600 мг. Для предупреждения и/или лечения вышеуказанных состояний соединения формулы I сами по себе можно использовать в качестве соединения, но обычно они предпочтительно находятся в совместимом носителе в форме фармацевтической композиции. Носитель должен, конечно, быть приемлемым в то смысле, что он совместим с другими ингредиентами композиции и не вреден для здоровья пациента. Носитель может быть твердым или жидким или обоими вариантами и предпочтительно составлен с соединением в форме разовой дозы, например, в форме таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного ингредиента. Другие фармацевтически активные вещества могут также присутствовать, в том числе другие соединения формулы I. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать одним из известных фармацевтических способов, которые главным образом состоят в смешивании ингредиентов с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными средствами.
Сокращения.
Сокращения в данном документе имеют их обычные значения, если иное не определено в данном документе. Типичный список используемых сокращений можно найти ниже.
Сокращение Значение
Ас ацетил
а.е.м. атомная единица массы
атм. атмосфера (единица давления, 101325 Па)
В5А альбумин бычьей сыворотки
сАМР циклический аденозинмонофосфат
кат. катализатор/катализированный
СР1 карбонилдиимидазол
- 11 030410
бЬа дибензилиденацетон
ОСМ дихлорметан
ϋΕΑϋ диэтилазодикарбоксилат
ϋΙΑϋ диизопропилазодикарбоксилат
ϋΙΡΕΑ диизопропилэтиламин
ϋΜΕΜ модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
ΏΜΕ диметилформамид
ΏΜ3Ο диметилсульфоксид
άρρ£ дифенилфосфиноферроцен
ΕΑ этилацетат
ес50 концентрация, вызывающая 50% максимальной реакции
ΕϋΟΙ этилдиметиламинопропилкарбодиимид
Ε3Ι ионизация электрораспылением
ΕΑ муравьиная кислота
ЕСЗ фетальная телячья сыворотка
6ΡΚ119 сопряженный с 6-белком рецептор 119
ч. час(ы)
На1 галоген (атом)
НАТи гексафторфосфат О- (7-азабензотриазол-1ил) -Ν, Ν, Ν', Ν' -тетраметилурония
ΗΒ33 буферный солевой раствор Хэнка
ΗΕΚ 293 первичная почка человека 293
ΗΕΡΕ3 4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинилэтансульфоновая кислота
НОВО 1-гидрокси-бензотриазол
НРЬС жидкостная хроматография высокого давления
НТНЕ гомогенная флуоресценция с временным разрешением
ΙΒΜΧ 1-метил-З-(2-метилпропил)-7Н-пурин-2,бдион
ЬСМЗ жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией
ЬС уходящая группа
МеСЫ метилцианид (ацетонитрил)
мин. минута(ы)
М3 масс-спектроскопия
МТВЕ трет-бутилметиловый эфир
ΝΜΡ ^метилпирролидин-2-он
ЯМР ядерный магнитный резонанс (спектр)
РВЗ фосфатный буферный солевой раствор
РЕ петролейный эфир
РМВС1 пара-метоксибензилхлорид
% время удерживания
НТ комнатная температура
зсс хроматография на силикагеле
зю2 силикагель (для хроматографии)
ТВАЕ фторид тетра-н-бутиламмония
ТЕА трифторуксусная кислота
ТНЕ тетрагидрофуран
ТМ переходный металл
ТМЗ тетраметилсилан
ТМЗСНЫ2 триме тилсилилдиаз оме т ан
Тз пара-толилсульфонил
УФ ультрафиолет (спектр)
Способы синтеза.
Переменные в формулах на схемах представляют фрагменты, определенные выше, если не дано другое значение.
Подробные описания стандартных процедур, на которые делается ссылка в данном разделе, можно найти в разделе примеров.
Соединения по настоящему изобретению с формулой I можно получать путем объединения известных процедур синтеза. В первом способе 3-гидроксипирролидин-2-он (А') (коммерчески доступный как рацемическая смесь и в обеих энантиомерных формах) сочетают с арилгалогенидами В' (обычно На1 представляет собой Вг или I) с получением промежуточных соединений С. Пример для подходящих условий сочетания (Си1, Н№-диметилэтан-1,2-диамин, карбонат цезия) можно найти в стандартной процедуре 1. Преобразования гидроксигруппы в С в подходящую уходящую группу (ЕС представляет собой, например, Вг, I, ОТ§ или ОРРй3 +) можно осуществлять с различными хорошо известными реагентами (например, РРй3/12, РРй3/СВг4, ΡΡΕ3/ΌΙΑΌ или Τ§Ο/ΝΕΐ3), получая промежуточные соединения I), которые можно выделять или которые могут реагировать без выделения с гидроксиарильными структурными элементами типа Е', используя соответствующее основание (например, №2СО3, К2СО3, С§2СО3 или \а!Г).
- 12 030410
Например, условия в стандартной процедуре 3 можно применять для сочетания промежуточных соединений С и Е с получением соединений I.
Второй способ синтеза соединений I начинается с пирролидин-2-она, замещенного уходящей группой (ЬО) в 3-положении (структуры Е), который можно получать реакцией А' с реагентами, указанными выше. Другие процедуры получения структур Е известны (например, промотированная основанием циклизация 2,4-дибромбутирамида). Промежуточные соединения Е можно выделять или получать ίη зйи для реакции с гидроксиарилами Е' (обычно в присутствии основания, как описано выше) с получением промежуточных соединений О'. На конечной стадии, например, при катализируемом медью сочетании с арилгалогенидами В', получают желаемые соединения I (схема 1).
Арилгалогениды В' являются или коммерчески доступными, или получаемыми известными процедурами синтеза. Например, 6-бром-2Н-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-оны (промежуточные соединения В', в которых На1=Вг; О, Е, Α=Ν; В=СО) можно получать реакцией циклизации в конечном итоге замещенных (5-бромпиридин-2-ил)гидразинов, полученных, например, из 5-бром-2-галогенпиридинов и гидразина, с фосгеном или эквивалентами фосгена, такими как СОЕ Алкилирование, например, с К30-БО, дает доступ к дополнительным промежуточным соединениям В' (На1=Вг; О, Е, Α=Ν; В=СО), как показано на схеме 2.
Некоторые соединения I (Υ=Ν; Ζ=Ο, δ, ΝΚ6) можно получать сочетанием арилгалогенидов В' с гидроксипиридинами Е' (Υ=Ν; Ζ=Ο, δ, ΝΚ6). Указанные гидроксипиридины Е' можно получать заменой галогенида (Е, С1, Вг или I) во 2-положении 5-бром-2-галогенпиридинов, которые замещены К2а, К2Ь и К2с, используя нуклеофилы типа ΗΖ-Κ3-Κ4 (Ζ=Ο, δ, ΝΚ6), с последующим превращением 5бромзаместителя в гидроксигруппу (например, окислением боронатной группы, вводимой при катализируемом палладием сочетании с биспинаколатодибором). См. стандартную процедуру 6 для типичных условий для реакции нуклеофильного замещения, стандартную процедуру 5 - для примера условий боронатного окисления, стандартную процедуру 4 - для примера условий для внедрения боронатной группы и схему 3 для иллюстрации всего способа.
Бензильную группу (К3-К4=СН2-Рй) в соединениях I (Υ=Ν, Ζ=Ο, δ) можно отщеплять, например, гидрогенолизом с получением промежуточных соединений 1, которые могут быть алкилированы БО-К3'К4', К3 ' и К4', определенной как К3 и К4, соответственно, с получением соединений I (Υ=Ν; Ζ=Ο, δ).
Например, структура 1 может представлять собой 2-гидроксипиридин (Ζ=Ο), который может быть алкилирован при условиях Мицунобу (РРИз/ОЮЭ; см., например, стандартную процедуру 3), начиная со спиртов ΗΟ-К3'-К4'. Трифенилфосфин можно вводить в реакцию в качестве полимера. ЭЮЭ можно заменять другими азодикарбоксилатами (например, ОЕАЭ).
- 13 030410
Некоторые другие соединения по настоящему изобретению можно получать реакцией гидроксипирролидинонов С с 6-бромпиридин-3-олами при условиях Мицунобу и последующим катализируемым переходным металлом замещением атома Вг на Ζ-Κ3-Κ4.
Изменения порядка стадий в последовательности синтеза обеспечивает дополнительные способы получения соединений I. Например, промежуточные соединения Р могут реагировать с 6-бромпиридин3-олами, а затем бром-заместитель можно заменять Ζ-Κ3-Κ4 с получением промежуточных соединений О' (Υ=Ν). На последней стадии сочетание с арилгалогенидами В' снова дает соединения I (Υ=Ν), как показано на схеме 4.
Другие соединения формулы I (например, с К30=СН2СООН) можно получать отщеплением сложноэфирной функциональной группы в структурах I (К30=СН2СОО (СцСДалкил). Еще одни соединения I (Ρ30=ίΉ2ίΌΝΒ14Ρ15) получают реакцией указанных кислот с аминами структуры ΗΝΚ14Κ15, используя, например, ΕΌΟ в качестве связующего реагента (см. стандартную процедуру 7 для иллюстративных условий).
Аналитические способы.
Примеры описывались стандартными аналитическими способами. Они включают по меньшей мере два способа (например, выбранные из НРЬС, Μδ, 1Н-ЯМР). В частности, данные Μδ и НРЬС получали путем объединения аналитических НРЬС/Μδ (Ρί'Μδ). Например, использовали следующие способы
- 14 030410
ЬСМ8.
Способ А.
Колонка: \Уа1ег5 ИРЬС ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм, подвижная фаза: (Н2О+0,05% РА): (МеСЫ+0,035% РА) 98:2 (0 мин) до 5:95 (2 мин) до 5:95 (2,6 мин) до 95:5 (2,7 мин) до 95:5 (3 мин); расход: 0,9 мл/мин; температура: 55°С; способ ионизации: Е8+; длина волны УФ-излучения: 220 нм.
Способ В.
Колонка: \Уа1ег5 ИРЬС ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм, подвижная фаза: (Н2О+0,05% РА): (МеСЫ+0,035% РА) 95:5 (0 мин) до 5:95 (2 мин) до 5:95 (2,6 мин) до 95:5 (2,7 мин) до 95:5 (3 мин); расход: 0,9 мл/мин; температура: 55°С; способ ионизации: Е8+; длина волны УФ-излучения: 220 нм.
Способ С.
Колонка: \Уа1ег5 ХВпбде С18 4,6x50 мм, 2,5 мкм, подвижная фаза: (Н2О+0,1% РА): (МеСЫ+0,1% РА) 97:3 (0 мин) до 40:60 (3,5 мин) до 2:98 (4 мин) до 2:98 (5 мин) до 97:3 (5,2 мин) до 97:3 (6,5 мин); расход: 0,9 мл/мин; температура: 55°С; способ ионизации: Е8+; длина волны УФ-излучения: 220 нм.
В общем, данные НРЬС представлены временем удержания (Кд в мин); данные М8 приведены как наблюдаемое массовое число (масса/заряд) иона [М+Н]+ (если есть), а данные 'Н-ЯМР представлены перечнем химических сдвигов 5 (в ррт относительно ТМ8) наблюдаемых сигналов (число атомов водорода определяли при помощи площади под соответствующим сигналом; сложность сигнала характеризовали следующим образом: 8=синглет, б=дуплет, бб=дуплет дуплетов, 1=триплет. ф=дублет триплетов, с|=квартет. т=мультиплет, Ьг=широкий; константы сочетания 1 даны в Герцах (Гц)). Для ЯМРспектроскопии использовали дейтерированные растворители.
Примеры
Следующие примеры представляют собой конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Они частично иллюстрируют объем настоящего изобретения, не ограничивая его.
Сокращения и химические символы имеют свое обычное и общепринятое значение, если иное не указано.
Примеры получали, выделяли и анализировали путем данных процедур и способов. В качестве альтернативы, их можно получать обычными способами синтеза, подробно описанными выше. Дополнительные изменения процедур синтеза могут предлагаться специалистами в данной области.
Когда соединения примера, содержащие основную группу, были очищены подготовительной НРЬС на обратнофазовом материале колонки и, как общепринято, растворителем была градиентная смесь воды и ацетонитрила, содержащая трифторуксусную кислоту (ТРА), они были частично получены в форме их дополнительной соли с ТРА, в зависимости от таких деталей обработки, как условия испарения и лиофилизации. В названиях соединений примеров и их структурных формул содержание ТРА не определено.
Получение примеров 1.
Пример 1-01 (стандартная процедура 1).
В смесь 6-бром-2-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (77 мг), (К)-3-((6(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)окси)пирролидин-2-она (80 мг) и 1,4-диоксана (1 мл) добавляли М,№-диметилэтан-1,2-диамин (243 мкл) и карбонат цезия (262 мг). Смесь продували в течение 5 мин потоком аргона и добавляли Си1 (4,3 мг). Смесь нагревали при 80°С в течение 30 ч. После охлаждения до к.т. нерастворимый материал удаляли фильтрованием, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной НРЬС с получением примера 1-01.
Следуя в общем стандартной процедуре 1, примеры 1 в табл. 1 получали при помощи соответствующих арилбромидов и замещенных в 3-положении пирролидинонов.
- 15 030410
Таблица 1
Пример Структура ЬСМ8 Способ к( [мин.] Ε8Ι+ масса/зар яд [а.е.м.]
1-01 А 1,78 406,4
1-02 ζί>-δ'”χ А 1,51 366,1
1-03 А 1,22 365,1
1-04 ΧςΟ-Ιτ·' 0 ’Ύ*ν А 1,67 467,3
1-05 А 1,42 366,1
- 16 030410
- 17 030410
- 18 030410
О
1-26 о Α 1,56 454,2
1-27 Ту Ζ о Α 1,67 414,2
1-28 Χςίλό'0' о уЧ ХА- Α 1,64 472,1
1-29 уф-Ъ'·· О у Ν Α 1,53 458,1
1-30 О ум В 1,56 495,1
/ ΖΓ О χ Ρ
о
1-31 О /уу В 1.57 514.1
1-32 О 8 О в 1.46 471.1
1-33 О хУ О Ρ в 1.57 502.1
° 0
1-34 I 1/у в 1.61 478.3
Иногда карбоновые кислоты (например, примеры 1-06, 1-16, 1-17, 1-19, 1-24 и 1-29 соответственно) получали в качестве дополнительных продуктов из реакционной смеси вследствие (частичного) гидролиза сложных эфиров (например, в реакции метил-2-(6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)ацетата, метил-6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилата, метил-2-(6-бром-8-фтор-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)ацетата, метил-2-(6-бром-2Н-индазол-2-ил)ацетата, метил-2-(5-бром-2Нбензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)ацетата, этил-2-(6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетата, метил-2-(6бром-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)ацетата и метил-2-(6-бром-8-фтор-3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)ацетата, соответственно, с (К)-3-[6-(2-циклопропилметокси)пиридин-3-илокси]пирролидин-2-оном согласно стандартной процедуре 1). Полученные карбоновые кислоты можно превращать в сложные метиловые эфиры (например, примеры 1-07, 1-08, 1-15, 1-18, 1-20,
1-26 и 1-28 соответственно) путем растворения соответствующей кислоты в Г)СМ (5 мл/ммоль) и метаноле (0,5 мл/ммоль) и добавления ТМ8СНЫ2 (1,5 экв.). После того как выделение газа прекратилось, реакционную смесь выпаривают с получением желаемого сложного метилового эфира (стандартная процедура 2).
Получение 3-замещенных пирролидин-2-онов.
(К)-3-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-илокси]пирролидин-2-он (стандартная процедура 3).
В смесь ТНЕ (200 мл) и Г)СМ (100 мл) в атмосфере аргона добавляли трифенилфосфин (полимер, 1,8 ммоль/г, 20 г). Добавляли ΌΙΑΌ (8,87 г). Через 5 мин добавляли (8)-3-гидроксипирролидин-2-он (3,1 г) и 6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ол (6,0 г). Через 30 мин смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией (8ΐΟ2; БСМ/МеОН 15:1) с получением титульного соединения. М3 Ε8Ι+: масса/заряд=289 [М+Н]+.
6-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ол.
- 19 030410
Смесь 6-бромпиридин-3-ола (8,0 г), 4-фторфенола (15,5 г) и карбоната цезия (30 г) нагревали до 170°С в течение 6 ч. После того как смесь достигала комнатной температуры, ее распределяли между водой и МТВЕ. Органическую фазу сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (δίΟ2; ЕА/гептан 1:1,5) с получением титульного соединения. Μδ ΕδΙ+: масса/заряд=206 [М+Н]+.
(К)-3-[6-(2-Циклопропилметокси)-пиридин-3 -илокси] -пирролидин-2-он.
В смесь ^)-3-гидроксипирролидин-2-она (3,00 г), 6-(2-циклопропилметокси)пиридин-3-ола (4,90 г), трифенилфосфина (полимер, 8,56 г), ЭСМ (30 мл) и ТНР (50 мл) добавляли ΌΙΑΌ (6,60 г), сохраняя температуру реакции ниже 30°С. Через 12 ч смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью δΟС (элюент: ЕА/МеОН 9:1) с получением титульного соединения. Μδ ΕδΙ+: масса/заряд=249 [М+Н]+.
6-Циклопропилметоксипиридин-3-ол (стандартная процедура 4).
Смесь 5-бром-2-циклопропилметоксипиридина (8,00 г), бис(пинаколато)дибора (8,91 г) и 1,4диоксана (53 мл) продували аргоном. Ацетат калия (3,44 г) и Рб(бррГ)С12 (2,57 г) добавляли и смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч микроволновым излучением. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли с помощью ЕА, промывали водой, сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью δΟС (элюент: ЕА/гептан 1:6) с получением неочищенного бороната. Μδ ΕδΙ+: масса/заряд=276 [М+Н]+.
Стандартная процедура 5.
Вышеуказанный боронат растворили в ТНР (60 мл). Водный ΝαΟΗ (5М) добавляли при 0°С. Пероксид водорода (30% в воде, 30 мл) медленно добавляли. Смеси позволяли нагреться до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. Смесь экстрагировали с помощью МТВЕ. Водную фазу доводили до рН 3-4 путем добавления разбавленной НС1 и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу сушили (Να2δΟ4) и концентрировали с получением титульного соединения. Μδ ΕδΙ+: масса/заряд=166 [М+Н]+.
5-Бром-2-циклопропилметоксипиридин (стандартная процедура 6).
В смесь 2-циклопропилметанола (6,15 г) и ΌΜΤ (12 мл) добавляли ΝαΗ (60% в минеральном масле, 1,5 г) при 0°С. После перемешивания в течение 4 ч при к.т. смесь разбавляли с помощью ΌΜΤ (5 мл) и 5бром-2-фторпиридин (6,00 г) медленно добавляли, поддерживая температуру реакции ниже 30°С. Через 30 мин при к.т. смесь нагревали до 130°С в течение 1 ч микроволновым излучением. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли с помощью ЕА и промывали водой (3х). Органическую фазу сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью δΟС с получением титульного соединения. Μδ ΕδΙ+: масса/заряд=228 [М+Н]+.
(К)-3-(4-(2-Циклопропилацетил)фенокси)пирролидин-2-он.
Раствор 2-циклопропил-1-(4-гидроксифенил)этанона (1,1 г), ^)-3-гидроксипирролидин-2-она (947 мг), РРй3 (2,78 г) и ΌΙΑΌ (2,15 г) в ТНР (5 мл) перемешивали при 4°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (200 мл) и промывали водой (100 млх2) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с ^СΜ/ΜеΟН=50:1, с получением титульного соединения. Μδ ΕδΙ+: масса/заряд=2б0 [М+Н]+.
2-Циклопропил-1-(4-гидроксифенил)этанон.
В раствор 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-2-циклопропилэтанона (3,8 г) в ТНР (50 мл) добавляли раствор ТВАР (6,65 г) в ТНР (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 мин при к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕА (100 мл), промывали с помощью НС1 (0,5н., 20 мл), рассола (20 мл) и сушили над Να2δΟ4. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с ^СΜ/ΜеΟН=200:1, с получением титульного соединения. Μδ ΕδΙ+: масса/заряд=177 [М+Н]+.
1- (4-(Трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-2-циклопропилэтанон.
В раствор (4-бромфенокси)(трет-бутил)диметилсилана (3,15 г) в ТНР (20 мл) добавляли раствор 1ВиЫ (6,8 мл, 10,9 ммоль) по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 78°С, а затем медленно добавляли раствор 2-циклопропил-М-метокси-Ы-метилацетамида (1,3 г) в сухом ТНР (5 мл). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕА (50 млх3). Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Να2δΟ4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения. Μδ ΕδΙ+: масса/заряд=291 [М+Н]+.
(4-Бромфенокси)(трет-бутил)диметилсилан.
В раствор 4-бромфенола (5 г) в ΌΜΕ (25 мл) добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (5 г) и имидазол (5 г) порциями при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем выливали в воду (200 мл). Смесь экстрагировали с помощью Εΐ2Ο (80 млх3). Органическую фазу промывали водой (30 млх4), НС1 (1н., 30 мл), насыщенным NаНСΟз (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над Να2δΟ4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения.
2- Циклопропил-М-метокси-Ы-метилацетамид.
- 20 030410
В перемешанный раствор 2-циклопропилуксусной кислоты (1 г) в ЭСМ (30 мл) добавляли СЭ1 (1,86
г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., а затем добавляли гидрохлорид Ο,Ν-диметилгидроксиламина (1,07 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при к.т. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл), а затем экстрагировали ОСМ (30 млх 3). Органическую фазу промывали водой (50 мл), НС1 (1н., 30 мл), насыщенным №НСО3, (30 мл) и сушили над Να2δϋ.1. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения.
(К)-3-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-илокси]пирролидин-2-он.
Следуя стандартной процедуре 3, в ходе реакции 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ола с (8)-3гидроксипирролидин-2-оном получали титульное соединение. М§ Е§1+: масса/заряд=277 [М+Н]+.
6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ол.
Следуя стандартным процедурам 4 и 5 в ходе преобразования 5-бром-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина до бороната и оксиления получали титульное соединение. М§ Е§1+: масса/заряд=194 [М+Н]+.
5- Бром-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин.
Следуя стандартной процедуре 6, реакция 5-бром-2-фторпиридина с 2,2,2-трифторэтанолом давала титульное соединение. М§ Е§1+: масса/заряд=256 [М+Н]+.
Получение арилбромидов.
6- Бром-2-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
Смесь 5-бром-1,2-диаминопиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (3,0 г) и циклопропилкарбонилхлорида (1,6 г) в пиридине (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения растворитель выпаривали и оранжевый остаток растворяли в воде (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над №-ь8О4. После фильтрования и выпаривания растворителя полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, РЕ: ЕА=5: 1) с получением титульного соединения. М§ Е§1+: масса/заряд=238 [М+Н]+.
5-Бром-1,2-диаминопиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат.
Раствор О-мезитилсульфонилгидроксиламина (6,33 г) в СНС13 (200 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли 5-бромпиридин-2-иламин (9,0 г) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После завершения реакции осадок выделяли фильтрованием и сушили под вакуумом.
Метил-2-(6-бром-1 -метил-3 -оксоимидазо [ 1,5-а]пиридин-2(3Н)-ил)ацетат.
В раствор метил-2-(1-(5-бромпиридин-2-ил)этиламино)ацетата (2,9 г) и Ν,Ν-диэтилбензоламина (5,86 г) в толуоле (50 мл) добавляли трифосген (4,72 г) порционно при 0°С. Суспензию нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч, а затем смесь гасили водой (150 мл) и экстрагировали ЕА (50 млх3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над №-ь8О4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с ПСМ/МеОН=99:1, с получением титульного соединения. М§ Е§1+: масса/заряд=299 [М+Н]+.
Метил-2-(1-(5-бромпиридин-2-ил)этиламино)ацетат.
В раствор 1-(5-бромпиридин-2-ил)этанамина (3 г) в ΌΜΡ (20 мл) добавляли К2СО3 (2,1 г) и метил-2бромацетат (2,3 г) при к.т. и суспензию перемешивали в течение 3 ч, а затем смесь выливали в воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (40 млх3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над №-ь8О4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с ОС’М/МеОН=99:1. с получением титульного соединения. М§ Е§1+: масса/заряд=273 [М+Н]+.
1-(5-Бромпиридин-2-ил)этанамин.
В перемешанный раствор 5-бромпиколинонитрила (10 г) в сухом ТНР (150 мл) добавляли метилмагния бромид (20 мл, 3М в ТНР) при -20°С. После добавления смеси дали нагреться до к.т. при перемешивании в течение 30 мин Реакционную смесь затем обрабатывали с помощью МеОН (200 мл) и Ν;·ιΒΠ·ι (4 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч и затем выливали в раствор №ЮН в воде (200 мл, 1М). Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, а водную фазу экстрагировали с помощью ЕА (100 млх3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над №-ь8О4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с ОСМ/МеОН=99:1, с получением титульного соединения. М§ Е§1+: масса/заряд=201 [М+Н]+.
Метил-2-(6-бром-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил)ацетат.
Смесь 5-бром-1,2-диаминопиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (2,8 г) и сложного метилового эфира хлоркарбонилуксусной кислоты (2,2 г) в пиридине (25 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения удаляли летучие вещества. Оранжевый остаток растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над №-ь8О4. После фильтрования и выпаривания растворителя полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, РЕ/ЕА=5:1) с получением титульного соединения. М§ Е§1+: масса/заряд=270 [М+Н]+.
Метил-6-бром-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-карбоксилат.
- 21 030410
В раствор 5-бром-1,2-диаминопиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (3,0 г) в пиридине (30 мл) добавляли сложный метиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (1,9 г). Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли под вакуумом и оранжевый остаток растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх 3). Органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над №-ь5О4. После фильтрования и выпаривания растворителя полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, РЕ/ЕА=4:1) с получением титульного соединения. М8 Ε8Ι+: масса/заряд=256 [М+Н]+.
2-(6-Бром-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)^^-диметилацетамид.
В смесь 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (1,0 г), карбоната цезия (3,0 г) и ΌΜΡ (10 мл) добавляли 2-бром-^^диметилацетамид (776 мг). Через 12 ч реакционную смесь разделяли между водой и ЕА. Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Ν28Ο4 и выпаривали. Остаток суспендировали в метаноле (2 мл) и ацетоне (10 мл). Полученный осадок выделяли фильтрованием с получением титульного соединения. М8 Ε8Ι+: масса/заряд=299 [М+Н]+.
Метил-2-(6-бром-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)ил)ацетат.
В раствор 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (5,5 г), в ΌΜΡ (100 мл) добавляли К2СО3 (7,1 г) при к. т. Суспензию перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли метил-2-бромацетат (5,9 г). Смесь перемешивают в течение 20 мин при к.т. Реакционную смесь разделяли между водой (500 мл) и ЕА (100 мл х3). Объединенные органические фазы промывали водой (50 млх2) и солевым раствором (30 мл) и сушили над №28О4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток промывали н-гексаном. Остаток сушили под высоким вакуумом с получением титульного соединения. М8 Ε8Ι+: масса/заряд=286 [М+Н]+.
6-Бром-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.
В раствор 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (3 г), в ΌΜΡ (50 мл) добавляли К2СО3 (3,87 г) при к. т. Суспензию перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли йодметан (3,98 г). Смесь перемешивали в течение 20 ч при к.т. Реакционную смесь разделяли между водой (300 мл) и ЕА (100 млх
3). Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над №28О4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения. М8 Ε8Ι+: масса/заряд=228 [М+Н]+.
6-Бром[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.
Суспензию 5-бром-2-гидразинилпиридина (6,0 г) и 1,1'-карбонилдиимидазола (5,69 г) в ацетонитриле (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием и промывали ацетонитрилом (25 мл) с получением титульного соединения. М8 Ε8Ι+: масса/заряд=214 [М+Н]+.
5- Бром-2-гидразинилпиридин.
Моногидрат гидразина (10 мл) добавляли в раствор 2,5-дибромпиридина (10 г) в пиридине (100 мл) при к.т. и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. летучие соединения выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гидроксид натрия (100 мл, 0,5 н) и ЭСМ (100 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЭСМ (100 млх4). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением титульного соединения. М8 Ε8Ι+: масса/заряд=188 [М+Н]+.
2-( 6-Бром-8-фтор-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)-^^диметилацетамид.
В смесь 6-бром-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (1,0 г) и ОМЕ (10 мл) при 0°С добавляли NаН (207 мг, 50% в минеральном масле). Через 20 мин добавляли 2-бром^^-диметилацетамид (716 мг). Смеси позволяли нагреться до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали в хлорид аммония (10% водный) и экстрагировали с помощью ЕА (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и выпаривали. Остаток суспендировали в МТВЕ и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием с получением титульного соединения. М8 Ε8Ι+: масса/заряд=317 [М+Н]+.
Метил-2-(6-бром-8-фтор-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)ацетат.
В суспензию 6-бром-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (6,90 г), в ОМЕ (70 мл) добавляли метил-2-хлорацетат (6,48 г) и К2СО3 (8,24 г). После добавления полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (100 мл х3). Объединенные органические слои промывали водой (50 млх3) и солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с НЛ/ОСМ/РН (1:12:6), с получением титульного соединения. М8 Ε8Ι+: масса/заряд=304 [М+Н]+.
6- Бром-8-фтор-2-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.
В суспензию 6-бром-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (3,0 г), в ОМЕ (50 мл) добавляли ΜеI (1,62 г) и К2СО3 (3,60 г). После добавления полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (100 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (50 млх3) и солевым раствором (50 мл), сушили над
- 22 030410
№28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с ЕЛ/ОСМ/РЕ (1:12:6), с получением титульного соединения. Μδ Е§1+: масса/заряд=246 [М+Н]+.
6-Бром-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.
В суспензию 5-бром-3-фтор-2-гидразинилпиридина (53,25 ммоль) в ΜеСN (100 мл) добавляли СШ (10,36 г). После добавления полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл), разрушали ультразвуком и фильтровали. Осадок на фильтре сушили под вакуумом и перекристаллизовывали с ЭСМ и МеОН с получением титульного соединения. Μδ ΕδΙ+: масса/заряд=232 [М+Н]+.
5 -Бром-3 -фтор-2-гидразинилпиридин.
В раствор 5-бром-2,3-дифторпиридина (12,0 г) в ЕЮН (100 мл) добавляли гидрат гидразина (85%, 30 мл). После добавления полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл), разрушали ультразвуком и фильтровали. Осадок на фильтре сушили под вакуумом с получением титульного соединения. Μδ ΕδI+: масса/заряд=206 [М+Н]+.
Метил-2-(6-бром-2Н-индазол-2-ил)ацетат.
В смесь 6-бром-1Н-индазола (2,5 г) и ΌΜΡ (20 мл) добавляли NаН (716 мг, 50% в минеральном масле). Через 10 мин добавляли метилбромацетат (2,16 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над №-/О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с ЕА/гептаном (2:1), с получением титульного соединения. Μδ ΕδI+: масса/заряд=269 [М+Н]+.
Метил-2-(5-бром-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)ацетат.
В смесь 2-(5-бром-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)уксусной кислоты (1,92 г) и метанола (90 мл) добавляли ΤΜδΟΠΧ (6,5 мл, 2М в гексане). Выпаривание смеси дало остаток, который разделяли δОС (ЕА/гептан=1:2-1: 1) с получением титульного соединения. Μδ ΕδI+: масса/заряд=270 [М+Н]+.
2-(5-Бром-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)уксусная кислота.
Смесь №ОН (747 мг) и ЕЮН (20 мл) нагревали до тех пор, пока весь №ЮН не растворялся. При к.т. 5-бром-1Н-бензотриазол (2,65 г) добавляли и смесь нагревали с обратным холодильником.
Хлорацетат натрия (2,22 г) добавляли порциями. Через 12 ч нагревания с обратным холодильником смеси позволяли остыть до к.т. и осадок собирали фильтрованием. Неочищенный материал растворяли в воде (50 мл) и рН доводили до 3 путем добавления конц. НС1. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали водой с получением титульного соединения (смеси региоизомеров). Μδ ΕδI+: масса/заряд=256 [М+Н]+.
2-(6-Бром-4-фтор-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол-2-ил)-Х^диметилацетамид.
В смесь 5-бром-7-фтор-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (1,98 г), карбоната цезия (5,97 г) и ΌΜΡ (30 мл) добавляли 2-бром-Х^диметилацетамид (1,60 г). Через 2 дня смесь фильтровали и летучие соединения выпаривали. Остаток отделяли препаративной НРЬС с получением титульного соединения. Μδ ΕδI+: масса/заряд=301 [М+Н]+.
5-Бром-7-фтор-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
В смесь 5-бром-3-фторбензол-1,2-диамина (650 мг), уксусной кислоты (4,5 мл) и воды (1,5 мл) добавляли при 0°С НС1 (0,2 мл, 35%) и NаNО2 (280 мг в 1,5 мл воды). Через 30 мин смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №-/О4 и концентрировали с получением титульного соединения. Μδ ΕδI+: масса/заряд=216 [М+Н]+.
Этил-2-(6-бромимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)ацетат.
Смеси нейтрального оксида алюминия (14,7 г), этил-4-бромацетоацетата (3,02 г) и 2-амино-4бромпиридина (2,5 г) позволяли отстояться в течение ночи. Добавляли ^СΜ (25 мл) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием через короткую насадку с силикагелем, элюируя ΩΟΜ^^ν Фильтрат концентрировали и очищали препаративной НРЬС с получением титульного соединения. Μδ ΕδI+: масса/заряд=283 [М+Н]+.
Получение примеров 2.
Пример 2-01 (стандартная процедура 7).
В смесь (К)-2-(6-(3-((6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-8-фтор3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)уксусной кислоты (100 мг), Э1РЕА (85 мг) и ΌΜΡ (2 мл) добавляли ЕЭС1 (46 мг) и НОВ! (32 мг). Через 30 мин добавляли диметиламин (120 мкл, 2М в ТНР) и смесь перемешивали в течение 12 ч. Выпаривание реакционной смеси обеспечивало остаток, который очищали препаративной НРЬС с получением примера 2-01.
Следуя в общем данной процедуре, примеры 2 в табл. 2 получали путем сочетания подходящей кислоты с соответствующим амином.
- 23 030410
Таблица 2
Пример Структура ЬСМ8 Способ К4 [мин.] ЕЗГ масса/заряд [а.е.м.]
2-01 хУАтх о ν А 1,68 485,4
2-02 л Χίο ΟΑ4γΝ О о ν А 1,76 497,4
2-03 А 1,63 451,3
2-04 - - А А 1,53 467,3
2-05 А 1,55 423,3
Пригодность в фармакологии.
Биологическую активность соединений настоящего изобретения можно показать известными анализами ΐη уйго. Примеры включают ΐη νίίτο клеточный анализ для рекомбинантного и нерекомбинантного ОРК119, как описано далее.
Функциональные клеточные анализы, измеряющие высвобождение сАМР, опосредованное ОРК119.
Соединения по настоящему изобретению, которые являются агонистами ОРК119, характеризовали функциональными анализами, измеряющими ответ сАМР клеточных линий НЕК-293, устойчиво экспрессирующих рекомбинантный ОРК119 у человека, мыши или крысы, или путем использования клеточной линии ШТ-Т15 хомяка, экпрессирующей ОРК119 эндогенно. Содержание сАМР определяли при помощи набора на основе гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКР) от ΟΐδΜο Согр. (номер по каталогу 62АМ4РЕС). Для получения клетки делили на колбы с культурой Т175 и растили около зоны слияния в среде (ΌΜΕΜ/10% РС8 для клеток НЕК-293 и среда Р-12К/10% лошадиной сыворотки/2,5% РС8 для клеток ШТ-Т15 соответственно). Среду затем удаляли и клетки промывали РВ8, не содержащим ионы кальция и магния с последующей обработкой протеиназы аккутазой (81§та-АШпсй, номер по каталогу А6964). Оторвавшиеся клетки промывали и повторно суспендировали в буфере для анализа (1хНВ88; 20 мМ НЕРЕ8, 0,1% В8А, 2 мМ ШМХ) и определяли плотность клеток. Затем их разбавляли до 400000 клеток/мл и 25 мкл аликвоту вливали в лунки 96-луночных планшетов. Для измерения 25 мкл тестового соединения в буфере для анализа добавляли и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления реагентов НТКЕ, разбавленных в буфере для лизиса, планшеты инкубировали в течение 1 ч, с последующим измерением отношения флуоресценции при 665 относительно 620 нм. Активность агонистов определяли путем определения концентраций, которые вызывали 50% максимального ответа/активации (ЕС50). См. табл. 3 для типичных данных, полученных при использовании клеточной линии, экспрессирующей ОРК119 человека.
Соединения по изобретению показывают значения ЕС50 обычно в диапазоне от приблизительно 0,001 до 100 мкМ, предпочтительно от приблизительно 0,001 до 10 мкМ, более предпочтительно от приблизительно 0,001 до 1 мкМ и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,001 до 0,3 мкМ.
Таблица 3
Пример ЕС50 [мкМ] Пример ЕС50 [мкМ] Пример ЕС50 [мкМ]
1-01 11,300 1-14 0,701 1-27 1,870
- 24 030410
1-02 0,851 1-15 0,924 1-28 0,070
1-03 7,620 1-16 12,000 1-30 0,203
1-04 0,155 1-17 2,110 1-31 0.365
1-05 7,990 1-18 0,034 1-32 0.196
1-06 17,300 1-19 >100 1-33 0.113
1-07 1,580 1-20 9,920 1-34 0.103
1-08 5,540 1-21 2,050 2-01 0,126
1-09 0,191 1-22 0,182 2-02 0,123
1-10 0,658 1-23 4,200 2-03 0,127
1-11 0,206 1-24 6,170 2-04 0,343
1-12 0,269 1-25 0,249 2-05 0,196
1-13 0,179 1-26 0,113 пустой пустой
1-12 0,269 1-24 6,170 пустой пустой
На основании показанной способности соединений по настоящему изобретению активировать СРК119 предполагается, что указанные соединения пригодны для лечения заболеваний и/или предупреждения состояний, которые модулируются СРК119.
В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения связанных с СРК119 заболеваний и/или профилактики опосредованных СРК119 состояний у людей.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения и/или предупреждения.
la) нарушений метаболизма жирных кислот и нарушений поглощения глюкозы,
lb) нарушений, при которых происходит резистентность к инсулину,
2) сахарного диабета, в частности сахарного диабета 2 типа, в том числе для предупреждения осложнений, связанных с ним.
Конкретными аспектами в данном контексте являются:
a) лечение гипергликемии,
b) улучшение резистентности к инсулину,
c) улучшение толерантности к глюкозе, ά) защита панкреатических бета-клеток, е) улучшение работы бета-клеток,
ί) предупреждение микро- и макрососудистых нарушений, таких как:
a. ретинопатия,
b. атеросклероз,
c. нефропатия и микроальбуминурия, ά. невропатия,
д) хроническое воспаление низкой интенсивности,
3) различных других состояний, которые могут быть связаны с метаболическим синдромом или синдромом X, таких как:
a) увеличенный размер брюшной полости,
b) ожирение,
c) нарушения функций печени,
a. жировая инфильтрация печени,
b. стеатоз,
c. стеатогепатит, ά. цирроз,
ά) дислипидемия (например, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия и/или низкий уровень НБЬ),
е) резистентность к инсулину, ί) гиперкоагуляция,
д) гиперурикемия,
Ь) тромбоз, гиперкоагулированные и предтромбозные состояния (артериальные и венозные), ΐ) высокое кровяное давление,
- 25 030410
|) эндотелиальная дисфункция,
к) ишемическая болезнь сердца, например, (без ограничения) после инфаркта миокарда, заболеваний, связанных с повышенным кровяным давлением, или кардиомиопатии,
4) сердечно-сосудистых заболеваний, например (без ограничения) инфаркт миокарда и инсульт,
5) связанные с костями заболевания и нарушения, характеризующиеся сниженной массой костей, такие как:
a) остеопороз,
b) ревматоидный артрит,
c) остеоартрит.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    в которой А представляет собой Ν или С;
    В представляет собой СС), Ν или СН;
    Е представляет собой Ν или С;
    О представляет собой Ν, ССН3 или СН;
    где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или О представляет собой Ν;
    К30 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, СΟΟСΗ3 или К32; η равно 0, 1, 2 или 3;
    К32 представляет собой ^^ΟΟΜ3, СН^МК^КИ или СН^2К16;
    К13 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    К14, К15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный ОН, или (С3-С6)циклоалкил;
    К16 представляет собой (С1-С6)алкил;
    К1а представляет собой Н или Е, К1Ь,
    К1с представляют собой Н;
    К2а, К2Ь, К2с представляют собой Н;
    Υ представляет собой Ν или СН;
    Ζ представляет собой О или С=О;
    К3 представляет собой (СК7К7')Р; р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    К7, К7' независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С6)алкил;
    К4 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или фенил;
    причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
    в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, где положение 3 пирролидинонового кольца характеризуется (К)конфигурацией.
  3. 3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где Υ представляет собой Ν.
  4. 4. Соединение формулы I по любому из пп.1-3, где Ζ представляет собой О.
  5. 5. Соединение формулы I по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой СН2.
  6. 6. Соединение формулы I по любому из пп.1-4, где К4 представляет собой (С3-С8)циклоалкил;
  7. 7. Соединение формулы I по любому из пп.1-4, которое представляет собой соединение формулы Ы
    в которой А представляет собой Ν или С;
    В представляет собой СХ), Ν или СН;
    Е представляет собой Ν или С;
    О представляет собой Ν или ССН3, СН;
    где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или О представляет собой Ν; К30 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или К32; η равно 0, 1, 2 или 3;
    К32 представляет собой ^^ΟΟΜ3, СН^МК^КИ или СН^2К16;
    - 26 030410
    Р13 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    Р14, Р15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный ОН, или (С3-С6)циклоалкил;
    Р16 представляет собой (С1-С6)алкил;
    Р1а представляет собой Н или Р;
    Р1с представляет собой Н;
    Р2а представляет собой Н;
    Р3 представляет собой (СР7Р7')р; р равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    Р7, Р7' независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С6)алкил;
    Р4 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или фенил;
    причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
    в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение формулы I по п.7, где А представляет собой N или С;
    В представляет собой СО, N или СН;
    Е представляет собой N или С;
    С представляет собой Ν, ССН3 или СН;
    где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или С представляет собой Ν;
    Р30 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или Р32; η равно 0, 1 или 2;
    Р32 представляет собой СН2СООР13, СН2СО1УР14Р15 или СН28О2Р16;
    Р13 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    Р14, Р15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный ОН, или (С3-С6)циклоалкил;
    Р16 представляет собой (С1-С6)алкил;
    Р1а представляет собой Н или Р;
    Р1с представляет собой Н;
    Р2а представляет собой Н;
    Р3 представляет собой СН2;
    Р4 представляет собой (С3-С8)циклоалкил;
    причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
    в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение формулы к по п.7 или 8, где А представляет собой Ν или С;
    В представляет собой СО, Ν или СН;
    Е представляет собой Ν или С;
    С представляет собой Ν, ССН3 или СН;
    где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или С представляет собой Ν;
    Р30 представляет собой (СР11Р12)П-Р32;
    Р11, Р12 независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С6)алкил; η равно 0, 1 или 2;
    Р32 представляет собой СН2СООР13 или ί.Ή2ί.ΌΝΡ14Ρ15;
    Р13 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    Р14, Р15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный ОН, или (С3-С6)циклоалкил;
    Р16 представляет собой (С1-С6)алкил;
    Р1а представляет собой Н или Р;
    Р1с представляет собой Н;
    Р2а представляет собой Н;
    Р3 представляет собой СН2;
    Р4 представляет собой (С3-С8)циклоалкил;
    причем в каждом случае атомы водорода алкильных групп могут быть частично или полностью замещены атомами фтора;
    в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение формулы к по пп.7-9, где А представляет собой Ν или С;
    - 27 030410
    В представляет собой СО, N или СН;
    Е представляет собой N или С;
    О представляет собой N или СК30;
    где по меньшей мере одна из групп А, В, Е или О представляет собой Ν;
    К32 представляет собой СН2СОКК.14К.15;
    К14, К15 независимо друг от друга представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный ОН или (С3-С6)циклоалкил;
    К1а представляет собой Н или Р;
    К1с представляет собой Н;
    К2а представляет собой Н;
    К3 представляет собой СН2;
    К4 представляет собой (С3-С8)циклоалкил;
    в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение, выбранное из списка, состоящего из
    (3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-(2-циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)пирролидин-2-она,
    (3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)пирролидин-2-она,
    (3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3 -пиридил]окси]-1-имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-илпирролидин-2она,
    метил-2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-1-метил-3оксоимидазо [1,5-а] пиридин-2-ил] ацетата,
    (3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)пирролидин-2-она,
    2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил][ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]уксусной кислоты,
    метил-2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил][ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] ацетата,
    метил-6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3 -пиридил]окси] -2-оксопирролидин-1 -ил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-карбоксилата,
    2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2-ил] -Ν,Ν-диметилацетамида,
    8-фтор-6-[(3К)-3-[[6-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2Н[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -она,
    2-[6-[(3К)-3-[[6-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2-ил] -Ν,Ν-диметилацетамида,
    2-[6-[(3К)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2-ил] -Ν,Ν-диметилацетамида,
    2-[6-[(3К)-3-[4-(2-(циклопропилацетил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-3-оксо[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2-ил] -Ν,Ν-диметилацетамида,
    6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2Н[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -она,
    метил-2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]индазол-2ил]ацетата,
    2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]индазол-2ил]уксусной кислоты,
    2-[5-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2ил]уксусной кислоты,
    метил-2-[5-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1ил]бензотриазол-2-ил]ацетата,
    2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]имидазо[1,2а]пиридин-2-ил]уксусной кислоты,
    метил-2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1ил] имидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил] ацетата,
    (3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-1-(2-метилбензотриазол-5-ил)пирролидин-2-она,
    2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-4фторбензотриазол-2-ил]-Ы^-диметилацетамида,
    6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -она,
    2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2-ил]уксусной кислоты,
    - 28 030410
    6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-2Н[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -она,
    метил-2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-3-оксо[ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин-2 -ил] ацетата,
    6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-2-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -она,
    метил-2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-3оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2-ил]ацетата,
    (К)-2-(6-(3-((6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-8-фтор-3-оксо[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)уксусной кислоты,
    2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-8-фтор-3-оксо[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2-ил] -Ν,Ν-диметилацетамида,
    Ы-циклопропил-2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]8-фтор-3 -оксо-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2-ил]ацетамида,
    2-[5-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-бензотриазол-2ил] -Ν,Ν-диметилацетамида,
    2-[5-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]бензотриазол-2ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида,
    2-[5-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-бензотриазол-2ил]ацетамида,
    6-[(3К)-3-[[6-(4-фторфенокси)-3-пиридил]окси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(метилсульфонилметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -она,
    6-[(3К)-3-[4-(циклопропанкарбонил)фенокси]-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(метилсульфонилметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -она,
    2-(метилсульфонилметил)-6-[(3К)-2-оксо-3-[[6-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин1 -ил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -она и
    ^Хдиметил-2-[5-[(3К)-2-оксо-3-[[6-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]окси]пирролидин-1ил]индазол-2-ил]ацетамида,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11, которое представляет собой 2-[6-[(3К)-3-[[6-(4-фторфенокси)-3пиридил]окси] -2-оксопирролидин-1 -ил] -3 -оксо-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2-ил] -Ν,Νдиметилацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.11, которое представляет собой 2-[6-[(3К)-3-[[6-(циклопропилметокси)-3пиридил]окси] -2-оксопирролидин-1 -ил] -8-фтор-3 -оксо-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2-ил] -Ν,Νдиметилацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.11, которое представляет собой ^циклопропил-2-[6-[(3К)-3-[[6(циклопропилметокси)-3 -пиридил]окси] -2-оксопирролидин-1-ил] -8-фтор-3 -оксо-[1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-2-ил]ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-14 или физиологически приемлемую соль любого из них для применения в качестве фармацевтического препарата.
  16. 16. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-14 в качестве фармацевтического препарата.
  17. 17. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-14 для предупреждения и/или лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений.
  18. 18. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-14 для предупреждения и/или лечения диабета.
  19. 19. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-14 для предупреждения и/или лечения ожирения.
  20. 20. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-14 для предупреждения и/или лечения дислипидемии.
  21. 21. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-14 для предупреждения и/или лечения заболевания, связанного с СРК119.
  22. 22. Способ лечения диабета, ожирения или дислипидемии у пациента, причем способ включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп.1-14.
EA201692008A 2014-04-04 2015-04-02 Замещенные конденсированные гетероциклы в качестве модуляторов gpr119 для лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений EA030410B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14305494 2014-04-04
PCT/EP2015/057414 WO2015150564A1 (en) 2014-04-04 2015-04-02 Substituted fused heterocycles as gpr119 modulators for the treatment of diabetes, obesity, dyslipidemia and related disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692008A1 EA201692008A1 (ru) 2017-02-28
EA030410B1 true EA030410B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=50513859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692008A EA030410B1 (ru) 2014-04-04 2015-04-02 Замещенные конденсированные гетероциклы в качестве модуляторов gpr119 для лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9758520B2 (ru)
EP (1) EP3126336B1 (ru)
JP (1) JP2017509679A (ru)
KR (1) KR20160132885A (ru)
CN (1) CN106164073A (ru)
AR (1) AR099936A1 (ru)
AU (1) AU2015239021A1 (ru)
CA (1) CA2942753A1 (ru)
CL (1) CL2016002497A1 (ru)
CR (1) CR20160460A (ru)
DO (1) DOP2016000212A (ru)
EA (1) EA030410B1 (ru)
EC (1) ECSP16078779A (ru)
IL (1) IL248129A0 (ru)
MA (1) MA39346B1 (ru)
MX (1) MX2016013033A (ru)
PE (1) PE20161378A1 (ru)
PH (1) PH12016501619A1 (ru)
SG (1) SG11201606758SA (ru)
TW (1) TW201625605A (ru)
WO (1) WO2015150564A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2692808C2 (ru) 2014-04-04 2019-06-27 Х. Лундбекк А/С Галогенированные хиназолин-thf-амины в качестве ингибиторов pde1
TW201625605A (zh) 2014-04-04 2016-07-16 賽諾菲公司 用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之作為ｇｐｒ１１９調節劑的經取代之稠合雜環類
US10071140B2 (en) 2016-09-09 2018-09-11 Zealand Pharma A/S Amylin analogues
AR110988A1 (es) 2017-02-21 2019-05-22 Sanofi Sa Compuestos de azetidina como moduladores de gpr119 para el tratamiento de la diabetes, la obesidad, la dislipidemia y trastornos relacionados
WO2019043635A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richter Gedeon Nyrt. COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE
KR102695132B1 (ko) * 2018-05-31 2024-08-14 후아 메디슨 (상하이) 엘티디. 글루코키나제 활성화제 및 비구아니드 혈당 저하 약물을 함유하는 약제학적 병용물, 조성물, 및 병용 제제, 및 이의 제조 방법 및 용도
KR102131359B1 (ko) * 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
US20220370452A1 (en) * 2019-11-05 2022-11-24 Resverlogix Corp. Methods of treatment and/or prevention of major adverse cardiovascular events (mace) with a combination of a bet bromodomain inhibitor and a sodium dependent glucose transport 2 inhibitor
EP4153589A4 (en) 2020-05-19 2024-06-12 Kallyope, Inc. AMPK ACTIVATORS
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110994A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Products Inc. Novel piperazinyl-aryloxy and piperazinyl-heteroaryloxy-n-aryl lactams
WO2007124254A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2011146335A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Piperidinyl-substituted lactams as gpr119 modulators
US20110306599A1 (en) * 2009-11-25 2011-12-15 Japan Tobacco Inc. Indole compounds and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
KR20130099970A (ko) 2010-09-17 2013-09-06 어레이 바이오파마 인크. Gpr119 조절제로서의 피페리디닐-치환된 락탐류
AU2012336157A1 (en) 2011-11-11 2014-05-29 Glaxosmithkline Llc Treatment of blood lipid abnormalities and other conditions
TW201625605A (zh) 2014-04-04 2016-07-16 賽諾菲公司 用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之作為ｇｐｒ１１９調節劑的經取代之稠合雜環類

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110994A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Products Inc. Novel piperazinyl-aryloxy and piperazinyl-heteroaryloxy-n-aryl lactams
WO2007124254A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20110306599A1 (en) * 2009-11-25 2011-12-15 Japan Tobacco Inc. Indole compounds and pharmaceutical use thereof
WO2011146335A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Piperidinyl-substituted lactams as gpr119 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CL2016002497A1 (es) 2017-03-31
IL248129A0 (en) 2016-11-30
EA201692008A1 (ru) 2017-02-28
CN106164073A (zh) 2016-11-23
US20170022198A1 (en) 2017-01-26
MA39346B1 (fr) 2019-03-29
CA2942753A1 (en) 2015-10-08
CR20160460A (es) 2017-02-21
PE20161378A1 (es) 2016-12-26
US9758520B2 (en) 2017-09-12
DOP2016000212A (es) 2016-11-15
KR20160132885A (ko) 2016-11-21
PH12016501619A1 (en) 2017-02-06
AU2015239021A1 (en) 2016-10-13
EP3126336B1 (en) 2018-12-05
AR099936A1 (es) 2016-08-31
EP3126336A1 (en) 2017-02-08
WO2015150564A1 (en) 2015-10-08
JP2017509679A (ja) 2017-04-06
SG11201606758SA (en) 2016-09-29
MA39346A1 (fr) 2017-09-29
MX2016013033A (es) 2017-01-09
ECSP16078779A (es) 2017-02-24
TW201625605A (zh) 2016-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030410B1 (ru) Замещенные конденсированные гетероциклы в качестве модуляторов gpr119 для лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных нарушений
JP7044769B2 (ja) Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノ置換複素環
AU2013272701B2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
JP2022518860A (ja) 免疫調節剤、組成物およびその使用方法
JP6663909B2 (ja) オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン
CN105764514B (zh) 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
WO2019134539A1 (zh) 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
JP6506833B2 (ja) イミダゾピリダジン化合物
JP7146785B2 (ja) ジヒドロオロテートオキシゲナーゼ阻害剤としての１、４、６－トリ置換－２－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体
KR20130062951A (ko) 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물
JP6779899B2 (ja) Ｔｎｆ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
KR20230004612A (ko) 염증성 질병의 치료를 위한 치환된 피리딘
JP6883045B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としてのハロ置換ピペリジン
CN118055933A (zh) 选择性parp1抑制剂及其应用
JP2016508135A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
EP3686197B1 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
CN112105356A (zh) 作为转运蛋白的调节剂的双环烯酮羧酸酯类化合物及其应用
TW202239416A (zh) 含硼之吡唑化合物、包含彼等之組合物及其方法及用途
US20220017483A1 (en) Aminopyridine compound, preparation method therefor and use thereof
CN110724075B (zh) 酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
CN110724076B (zh) 对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
US20230159523A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof
EP4308096A1 (en) Heteroaroyl amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU